Mecanismo de ação dos Fármacos

D O S E R E S P O S T A

Mecanismo de ação dos Fármacos

D O S E R E S P O S T A

Farmacodinâmica

Fármacos interagem com sistemas biológicos.Aumentam ou diminuem funções fisiológicas

Têm efeito direto/indireto sobre o sistema.Modulam efeito de outras fármacos.

Fármacos interagem com sistemas biológicos.Aumentam ou diminuem funções fisiológicas

Têm efeito direto/indireto sobre o sistema.Modulam efeito de outras fármacos.

Farmacodinâmica

Conceito

Fisiologia/bioquímica dos Fármacos - Mecanismo de ação

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Conseqüência dos estudos Conseqüência dos estudos

1. Uso terapêutico racional

2. Desenho de novas moléculas

Regulação bioquímica e fisiológicaRegulação bioquímica e fisiológica

Objetivos da Farmacodinâmica Objetivos da Farmacodinâmica

droga

órgão

célula

Aspectos químicos e físicos de fármacosAspectos químicos e físicos de fármacos

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Droga

Rudimentos da existência dos receptores

Receptor

1685 – Robert Boyle

Órgãos têm textura diferentes portanto devem ligar substâncias diferentes

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Droga

Receptor

John N. Langley (1874-1878)

“There is a substance or substances in the nerveendings or gland cells with which both atropine andpilocarpine are capable of forming compounds”.

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Proteínas que normalmente atuam

como receptores de ligantes reguladores endógenos...

Proteínas que normalmente atuam

como receptores de ligantes reguladores endógenos...

Receptores paraHormônios

Fatores de crescimentoNeurotransmissores

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

.....alteram a taxa em que se Processam as atividades do organismo

.....alteram a taxa em que se Processam as atividades do organismo

.....drogas não criam funções .....drogas não criam funções

...modulam funções fisiológicas intrínsecas ...modulam funções fisiológicas intrínsecas

Drogas......Drogas......

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Paul Ehrlich ( 1878)

Coloração em peças histológicas são decorrentes de interação química de dois compostos.

A. J. Clark (1926)Gaddum (1926, 1937)

A intensidade do efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados.

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Certos fármacos não geram resposta

máxima por mais que se eleve a concentração

Teoria de Clark não se aplica sempre

Certos fármacos não geram resposta

máxima por mais que se eleve a concentração

Teoria de Clark não se aplica sempre

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Ariens (1954) Afinidade e atividade intrinseca

Stephenson ( 1956)Eficácia

D~RD+R Efeito 1ª fase 2ª fase

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Atividade intrinseca ou eficácia

Medida da capacidade do complexo D~R em produzir o efeito.

D~RD+R Efeito 1ª fase 2ª fase

DD ++ RR DRDR DR*DR*Atividade intrínseca ou

eficácia Atividade intrínseca ou

eficácia

AfinidadeAfinidade

EFEITOEFEITO

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

DR estável deveria bloquearo efeito farmacológico!!!

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Teoria da Velocidade de Paton (1966, 1968)

Um fármaco é eficiente apenas nomomento do encontro com seu receptor

(Croxatto & Huidobro, 1956)

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Ri Ra

A.Ri A.Ra

Belleau (1964)Perturbação Macromolecular

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Efeito

Droga

Componentes macromoleculares

Alteração Funcional

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

agonista pleno

Droga

Componentes macromoleculares Alteração

Funcional

antagonista

agonista parcial

agonista inverso

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Ri Ra

A.Ri A.Ra Agonista pleno Agonista pleno

Ri Ra

A.Ri A.Ra Antagonista Antagonista

Ri Ra

A.Ri A.Ra Agonista inverso Agonista inverso

Farmacodinâmica Farmacodinâmica

Droga

Componentes macromoleculares

Alteração Funcional

IônicaPonte de hidrogênio

HidrofóbicasVan deer Waal

Covalente

Fármaco

Resposta Farmacológica Resposta Farmacológica

???

Corpora Non Agunt Nisi FixataP. Ehrlich

Corpora Non Agunt Nisi FixataP. Ehrlich

....... que estejam ligados !!!....... que estejam ligados !!!

Alvos MolecularesSuper Família- 4 receptores

Alvos MolecularesSuper Família- 4 receptores

Canais iônicos regulados por ligantes Regulados pela proteína G

Receptores ligados à quinasesReceptores nucleares

Canais iônicos regulados por ligantes Regulados pela proteína G

Receptores ligados à quinasesReceptores nucleares

Repouso Aberto

Receptor ligado a canais iônicos

Degradação de Fosfolipídios de Membrana

Proteína G – Alvos

Charles H. Kellaway

Slow Reacting Substance

Década de 40

SRS

Charles H. Kellaway

Slow Reacting Substance

Década de 40

SRS

GR

AM

AS

DE

TEN

SÃO

Ach [ M ]

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

10-9 10-7 10-5 10-4 10-3 10-210-610-8

Representação Geral da Curva dose Resposta

GR

AM

AS

DE

TEN

SÃO

Log [ M ] Ach

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8

100%

0%

75 %

25 %

GR

AM

AS

DE

TEN

SÃO

Log [ M ] Ach

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8

50 %

CE50 = Concentração que produz um efeito que é 50 %

do efeito máximo

Resposta máxima

Curva Concentração-Efeito logaritmada

Agonista plenoAgonista Parcial Agonista pleno

Agonista Parcial

-G

RA

MA

S D

E TE

NSÃ

O

Log [ M ] AGONISTA

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0

CCE para o efeito relaxante da

traquéia isolada de rato usando

como agonista a ADRENALINA

AGONISTA COM

MENOR EFICÁCIA

(AGONISTA PARCIAL)

CCE para o efeito relaxante da

traquéia isolada de rato usando

como agonista o SALBUTAMOL

AGONISTA COM MAIOR EFICÁCIA

(AGONISTA TOTAL OU PLENO)

TRAQUÉIA ISOLADA DE RATO

GR

AM

AS

DE

TEN

SÃO

Log [ M ] Ach

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0

CONTROLE

CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO

COM ATROPINA

ANTAGONISTA COMPETITIVOPOR EQUILÍBRIO(“REVERSÍVEL”)

ANTAGONISTA COMPETITIVOPOR EQUILÍBRIO(“REVERSÍVEL”)

GR

AM

AS

DE

TEN

SÃO

Log [ M ] NA

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0

CONTROLE

COM FENOXIBENZAMINA

CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO

ANTAGONISTA COMPETITIVO POR NÃO EQUILÍBRIO

(“IRREVERSÍVEL”)

ANTAGONISTA COMPETITIVO POR NÃO EQUILÍBRIO

(“IRREVERSÍVEL”)

AGONISTA COM MAIOR AFINIDADEPELO RECEPTOR

(MAIS “POTENTE”)

CCE para o efeito contráctil do canal deferente de rato

usando como agonista

NORADRENALINA

GR

AM

AS

DE

TEN

SÃO

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0

Log [ M ] AGONISTA

CCE para o efeito contráctil do canal deferente de rato usando

como agonista DOPAMINA

AGONISTA COM MENOR AFINIDADEPELO RECEPTOR

(MENOS “POTENTE”)

CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO

Agonista Inverso Antagonistas que não somente bloqueiam o efeito dos agonistas mas também reduzem a atividade basal do receptor mesmo na ausência do agonista (Milligan et al. 1995)

Ao invés de aumentar a afinidade pelo receptor o agonista inverso a reduz ( Braestrup, 1982)

NÚ

MER

O D

E C

AM

UN

DO

NG

OS

Dose de pentobarbital (mg/Kg)

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

0

4

8

12

16

20

10 30 50 60 70 804020 90 100

Curva para o efeito letal

Curva para o efeito hipnótico

DL50

IT = DL50

DE50