resumo farmaco completo

8/13/2019 Resumo Farmaco Completo

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Frmaco 1

F: o estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas biolgicos afetada por agentes qumicos

C I

Remdio: toda medida teraputica utiliada para combater um estado patolgico. Ex.:Aes Psquicas (terapia),

Aes Fsicas (massagem) e medicamentos.

Medicamento: toda substncia qumica que tem ao profiltica, teraputica e auxiliar de diagnstico.

Frmaco: toda substncia quimicamente definida que apresenta ao benfica no organismo

Droga: toda substncia capa de alterar os sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, com ou sem benefcios

para o organismo.

Forma farmacutica: o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido etc.

Frmula farmacutica: o conjunto de substncias, em propores adequadas, que compem o medicamento.

Princpio ativo (PA): Substncia quimicamente ativa responsvel pela ao do medicamento.

Veculo: a substncia lquida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.

Excipiente: a substncia slida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.

Medicamento de marca ou referencia: um medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade,

eficcia teraputica e segurana, comprovados atravs de testes cientficos, registrado pelo rgo de vigilncia

sanitria no pas. Sua principal funo servir de parmetros para registros dos posteriores medicamentos similares

e genricos, quando sua patente expirar.

Medicamento genrico: um medicamento com a mesma substncia ativa, forma farmacutica e dosagem e com

a mesma indicao que o medicamento original, de marca. E principalmente, so intercambiveis em relao ao

medicamento de referncia, ou seja, a troca pelo genrico possvel. mais barato porque os fabricantes de

genricos, ao produirem medicamentos aps ter terminado o perodo de proteo de patente dos originais, no

precisam investir em pesquisas e refaer os estudos clnicos que do cobertura aos efeitos colaterais, que so oscustos inerentes investigao e descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos j foram realiados

para a aprovao do medicamento pela indstria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vender

medicamentos genricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preo mais baixo.

Medicamento similar: aquele medicamento que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a

mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou

diagnstica, do medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria,

podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prao de validade,

embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seu

registro s liberado e publicado pela Anvisa mediante apresentao dos testes de equivalncia farmacutica e debiodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministrio da Sade. No entanto, no realiado o teste

de bioequivalncia*. Este teste de bioequivalncia garante a intercambialidade dos genricos e devido a isto os

medicamentos similares no so intercambiveis.


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Frmaco 2

*Teste de bioequivalncia consiste na demonstrao de que o medicamento genrico e seu respectivo medicamento

de referncia (aquele com o qual foi efetuada pesquisa clnica para comprovao da eficcia e segurana antes do

registro) apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. A bioequivalncia, na grande maioria dos casos,

assegura que o medicamento genrico ou similar apresente a mesma eficcia clnica e a mesma segurana em

relao ao produto de marca.

Biodisponibilidade uma medida da extenso de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulao

sistmica e est disponvel no local de ao. Indica a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo emuma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina.

(Biodisponibilidade a concentrao do medicamento disponvel no sangue).

Biodisponibilidade Adequada: Referese frao de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso circulao

sistmica, ou seja, corresponde a quantidade de frmaco disponvel no organismo capa para exercer efeito

teraputico.

Reao adversa: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, no intencional, e que ocorra nas

doses normalmente utiliadas em seres humanos para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas, ou para a

modificao de uma funo fisiolgica.

Efeito colateral Efeito associado ao medicamento, que pode ser o objetivo principal do remdio. Ex.: AAS um

analgsico, antitrmico (antipirtico), AINE, utiliado para dor. Um dos efeitos associados a diminuio da

agregao plaquetria.

O alcance do efeito teraputico depende das vias de administrao, das caractersticas fisiolgicas do

paciente e do prprio PA do medicamento. Para observar o efeito teraputico, ideal que as [plasmticas]

ultrapassem a faixa de [] a partir da qual o efeito teraputico ser observado. Acima dessa faixa toxicidade. Abaixo

dessa faixa efeito subteraputico.

Obs.: Reao adversa e efeito colateral ocorrem na janela teraputica.

[plasmtica]

Tempo

Toxicidade

Janela

teraputica

[Subteraputica]

Biodisponibilidade

adequada

Eliminao

Para um medicamento

ser seguro a janela

teraputica deve ser

larga!


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Frmaco 3

o modo pelo qual o medicamento introduido no organismo

A DIFERENA NA ABSORO DO FRMACO ENTRE AS FORMAS FARMACUTICAS FUNO DA FORMULAO E DAVIA DE ADMINISTRAO.

Fatores que orientam a escolha da via de administrao

1)Propriedades fsicas e qumicas da droga (slida/lquida/gasosa;solubilidade;estabilidade;pH;irritao)

2)Local de ao desejado(tpica ou sistmica)

3)Velocidade e extenso de absoro da droga por diferentes vias, rapide com que se deseja obter a resposta(rotina ou emergncia).

4)Efeito dos sucos digestivos e do metabolismo de primeira passagem sobre a droga.

5)Exatido dados e necessria(as vias IV e inalatrias podem proporcionar um controle preciso).6)Estado do paciente (inconsciente, com vmito).

Comprimido sublingual

Metabolismo de primeira passagem

nos pulmes (grau mnimo).

Spra intranasal

Injeo

intramuscula

Injeo

intravenosa

Emplastro transdrmico

Metabolismo de primeira

passagem no fgado.Comprimido V.O.

Veia porta

Metabolismo de primeira

passagem na parede intestinal

50% sujeitos a metabolismo de

primeira passagem.

Supositrio


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Frmaco 4

demorada primeiro vai para o estomago depois intestino onde o P.A absorvido(C.S).

Deglutio > esfago >estomago > no intestino, libera o PA > CS

Figado* > corao > circulao sistmica

*Enimas principal rgo relacionado com a biotransformao de medicamentos

O P.A sai da regio intestinal e cai na circulao

enteroheptica, o fgado o pricipal rgo

relacionado com a biotransformao (modificao

quimica) dos medicamentos. Na maioria das vees, a

biotransformao inativa o PA. Do fgado o

medicamento vai para o corao e depois cai na

circulao sistmica.

Obs.: Absoro local onde o medicamento foi depositado ate atingir a C.S.

. > ser BB, estar em coma, vomitar.

Nesse caso, o medicamento depositado direto na C.S (sem absoro s distribuio).

so mto rpidas, por seram regies mto vasculariadas


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Frmaco 5

E () consiste na passagem do frmaco da lu intestinal p/ o

fgado, por meio da veia porta, antes de atingir a circulao sistmica, reduindo sua biodisponibilidade (aum

a hidrossolubilidade, ficando na faixa subterapeutica).

Soluo para isso: aumentar a quantidade de PA ou mudar a via de administrao

L M D C

MOLCULAS DE UMA DROGA

INFLUNCIA QUMICA EM UM OU MAIS CONSTITUINTES DAS CLULAS

As molculas de uma droga desempenham influencia qumica nos constituintes das cels. Uma droga no funciona ano ser que esteja ligada, essa ligao ocorre com estruturas proteicas.

Protenas alvo

Enimas, molculas transportadoras, canais inicos, receptores.

C

Agonistas: so substncias que se ligam aos receptores e os ativa (so substancias capaes de se ligar a umreceptor e disparar uma resposta*). O composto deve ter afinidade com o receptor. Quando for possvel

disparar uma resposta, diemos que essa substancia tem eficcia intrnseca.

*Eficcia intrnseca=capacidade de uma droga em disparar uma resposta

Antagonistas: so substncias que apresentam efeito contrrio ao do agonista, a eficcia (capacidade de disparar

uma resposta) dos agonistas igual a ero.

:

Antagonismo qumico : duas substancias interagem em soluo e uma impede o efeito da outra, ou seja esse tipo

de antagonista inativa o agonista se combinando com ele em soluo.

Envolve uma interao qumica direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente

inativo. Um bom exemplo est no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduem sua

toxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercrio e o composto inativo excretado na urina.

Antagonismo por bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e no dispara uma resposta (pd ser

Reversvel ou Irreversvel). *No apresenta eficcia intrnseca

Antagonismo competitivo reversvel um frmaco se liga de modo seletivo a um receptor sem ativa

lo, mas impedindo a sua ativao (por um agonista). H uma similaridade entre a estrutura qumica


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Frmaco 6

do antagonista com o agonista, os dois frmacos competem entre si , uma ve que o receptor so

consegue ligar um frmaco por ve. Para reverter esse quadro necessrio aumentar a

concentrao do agonista, restaurando a ocupao dos receptores por esse agonista. Por essa rao

dise que o antagonismo supervel .

As caractersticas importantes do antagonismo competitivo so:

a) Desvio da curva da concentrao X efeito do agonista para a direita, sem alterao da inclinao ou do valormximo.

b) Relao linear entre a rao de dose do agonista e a concentrao do antagonista.

c) Evidencias de competio a partir de estudos de ligao (binding).

A melhor forma de avaliar esta relao por meio do exame de curvas doseresposta (ver Fig. 2.4).Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e as outras com concentraes crescentes de antagonista paralelas e cujo efeito mximo se iguala, temos um antagonismo reversvel. Ou seja, o antagonista desvia a curvapara a direita, mas o efeito mximo continua a ser possvel. Contudo, necessria uma concentrao maior deagonista para alcanlo. A atropina um exemplo de antagonista reversvel da acetilcolina.

F 2.4 A .

Antagonismo competitivo

irreversvel Se a ligao covalente (firme), a

combinao do antagonista com o receptor no desfeitacom facilidade e o antagonista denominado

competitivo de no equilbrio ou irreversvel. Nas

curvas doseresposta, mesmo aumentando a

concentrao do agonista, doses crescentes deste

antagonista diminuem a resposta mxima. Chegase,

ento, a uma concentrao de antagonista na qual no

existe quantidade de agonista capa de desencadear

qualquer resposta. Inibidores da colinesterase so

exemplos desse tipo de antagonismo.

Ocorre qdo o antagonista se dissocia mto lentamente, ou msm no se dissocia dos receptores. Como consequncia,

no ocorre uma alterao na ocupao dos receptores pelo antagonista qdo o agonista add.

Antagonismo competitivo irreversvel

Antagonismo competitivo reversvel


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Antagonismo no competitivo:

resposta pelo agonista. Esta alterao o

Ocorre quando o antagonista bloqueia, em

forma, o antagonista no compete com o ag

desencadeia. Contudo, a curva doserespost

se atingir metade da resposta mxima (pot

A .Ou funcioforma independente, mas que gera

exemplo clssico representado p

corporais. A acetilcolina desacelera

intestinais e a adrenalina os inibe.

A :ao. Pode ocorrer de varias fo

aumentada (ex.: a reduo do e

metabolismo heptico, como oeliminao aumentada.

bloqueia algum ponto da cadeia de eventos qu

orre em algum passo ps receptor.

lgum ponto, a cadeia de eventos da resposta desenc

onista pelo stio de ligao no receptor, mas bloqueia

a no desviada para a direita com esse tipo de anta

ncia) mantmse a mesma.

F 2.6 A

nal, usado para indicar a interao entre dois frm

m efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou redu

r acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos o

o corao, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilc

acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina di

antagonista redu a concentrao da droga ati

mas, a velocidade de degradao metablica do

eito anticoagulante da varfarina qdo se adm um

enobarbital). Ou a velocidade de absoro do T

Frmaco 7

leva a produo de

adeada pelo agonista. Dessa

o sinal que o agonista

gonista e a concentrao para

C

cos agonistas que atuam de

ir o efeito do outro. O

ostos em vrias funes

olina estimula os movimentos

latao etc.

a (agonista) no seu sitio de

farmaco ativo pode ser

agente que acelera seu

GI pd ser reduida, ou a


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Frmaco 8

_______________________________________________________________________________________________

FAMACOCINEICA: ABOO E DIIBIO

Farmacocintica absoro, distribuio, metabolismo e

excreo envolvem a passagem do frmaco atravs de

membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do

frmaco e as caractersticas fsicoqumicas das molculas emembranas iro influenciar todos esses processos. A

membrana plasmtica representa a barreira comum entre

todos os tipos de difuso e transporte de frmacos.

Absoro a ida de um frmaco desde seu local de administrao at a corrente sangunea. Mto relacionado com a

via de administrao e dependendo do medicamento no precisa sofrer absoro (ex.: como na inalao de um

broncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no necessria para a ao do frmaco, pq ele j est no

seu tecido alvo).

Na maioria dos casos, no entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para alcanar o seu local de ao. Avelocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por exemplo, a

absoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode ocorrer

absoro apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a circulao).

Medicamentos lipossolveis tem boa absoro, o tamanho do frmaco tb interfere (se o medicamento for

pequeno e lipossolvel atravessar mais rapidamente as membranas biolgicas). ons so sempre mto hidroflicos. A

forma molecular, qdo comparada a formula inica, sempre mais lipossolvel.

F :

Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluo

na forma ioniada e noioniada. Geralmente, a forma noioniada lipossolvel e pode atravessar a membrana, o

que no acontece com a forma ioniada.

Ligados ao Frmaco:

Solubilidade (Para que um frmaco possa ser absorvidocom facilidade, necessrio que ele seja lipossolvel.

Porm, com alguma hidrossolubilidade para que possa serdissolvido em solues aquosas).

.O tamanho das

partculas e a forma farmacutica em que a droga

administrada influem na facilidade da dissoluo. Portanto,

na velocidade de absoro.

Velocidade de dissoluo

Caractersticas fsicoqumicas

Ligados ao Local de Absoro:

pH

Circulao no local (O aumento do fluxo sangneopotencialia a velocidade de absoro).

rea de superfcie de absoro

Pele:1,7m2 / Pulmo:70m2/ TGI:120m2

Mecanismos de transporte

Presena de alimentos / Motilidad


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Frmaco 9

ECODANDO:

MODALIDADE DE ABOO

Nos processos passivos, no h interferncia ativa dasmembranas e nem gasto de energia. So exemplos:

D . o processo mais freqente deabsoro. As molculas do soluto se distribuem a partirde qualquer regio em que estejam mais concentradaspara as regies em que estejam menos concentradassegundo um gradiente de concentrao. As molculasdo soluto, para atravessarem as membranas biolgicaspor difuso simples, precisam apresentar as seguintescaractersticas: serem apolares, lipossolveis e possuirpeso molecular pequeno o suficiente para sercompatvel com a membrana lipdica.

D . Ocorre atravs de poros aquosos

formados por protenas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. Osolvente, geralmente a gua, transporta consigo molculas hidrossolveis de pequeno tamanho, molculas polares e certasapolares. As foras responsveis pelo transporte so a presso hidrosttica e a presso osmtica.

Nos processos ativos, h interferncia das membranas e gasto de energia. So exemplos: . O soluto combinase com a protena transportadora presente na membrana celular e movese contra seugradiente de concentrao. Para isso, existe a necessidade de energia, que fornecida pela clula. um processo seletivo epode haver inibio seletiva.

( ). So os processos de absoro nos quais a membrana celular se invagina eevagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas molculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida,formamse vesculas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagcitos alveolares removem partculas que

atingem os alvolos.

M

Para atravessar as barreiras celulares (mucosa, gastrintestinal, tbulo renal, barreira

hematoenceflica, placenta), os frmacos devem atravessar membranas lipdicas.

Os frmacos atravessam as membranas lipdicas principalmente por difuso passiva e

transferncia mediada por transportadores.

A lipossolubilidade de um frmaco o principal fator que determina a taxa de difuso

passiva atravs das membranas. O peso molecular menos importante. Mtos frmacos so cidos ou bases fracas; seu estado de ioniao varia com o pH, de

acordo com a equao de HendersonHasselbach.

Com cidos ou bases fracas, apenas a espcie apolar (a forma protonada de um acido fraco

ou a forma no protonada de uma base fraca) pode difundirse atravs de membranas

lipdicas; isso acarreta a participao pelo pH.

A participao pelo pH significa que os cidos fracos tendem a acumularse em

compartimentos com pH relativamente alto, enquanto que as bases fracas faem o oposto.

O transporte mediado por transportador (ex.: tbulo renal, barreira hematoenceflica,

epitlio gastrointestinal) importante para alguns frmacos que so quimicamente

semelhantes a substancias endgenas.


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Os medicamentos tem nadependendo do pH do mei

Formula molecular ma Formula Ioniada tem

Equao de Handerson Hasselbach

Exercicios

1)Levando em considerao apenas os v

Foi adm V.O um comprimido de AAS cuj

estomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH

Res

= 1 > 101

=

No intestino (pH=6.0)

Resp.: levando em considerao apenas

________________________________

Meio com: [H+] = pH pH

[H+] = pH pka

meio substancia

urea acida ou bsica, e podem ser encontrados n

o.

is absorvido

dificuldade de atravessar a bicamada lipdica

alores de pH do meio analise a seguinte situa

pka 3.0, determine qual o local onde esse PA

6.0)?

p.: no estomago

2 = 3 + > 2 3 =

> = 1/10.

3 = > = 3

o pH do meio, o AAS ser absorvido de modo m

_______________________________________

caracterstica do meio

= caract. do composto

ion

molecular

Frmaco 10

forma ioniada ou molecular,

:

ser melhor absorvido, no

> 1 =

> = 103

ou

ais intenso pelo estomago.

______________________

1000

1


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Frmaco 11

Substncia acida pH forma ioniada/ pH f. molecular

Substncia bsica pH f. molecular/ pH f. ioniada

___________________________________________________________________________

DIIBIO

A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona reversivelmente a

corrente circulatria, passando para o interstcio e/ou interior das clulas. Depende

do fluxo sangneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas qumicas

(polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligao do frmaco a

protenas plasmticas e teciduais.

Transporte do frmaco do local onde ele foi absorvido para as diversas regies do

organismo. Passagem do farmaco do sangue para os demais tecidos. Os farmacos so

transportados ligados a protenas plasmticas, eles passam pelas barreiras biolgicas

por transporte passivo.

Albumina > drogas acidas

Beta globulina e glicoproteinas acida > drogas bsicas

A ligao entre o frmaco e a protena determina sua distribuio

Principal funo:transporte

Pode ocorrer competio e eventual deslocamento

Passvel de saturao

F

Permeabilidade capilar

Taxa de perfuso tecidual

Ligao a protenas plasmticas

Distribuio no tecido adiposo

Desnutrio

Diferena de pH


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Frmaco 12

EEAIO

Muitas drogas se acumulam em alguns tecidos em

concentraes maiores que no fluido extracelular e em

outros tecidos, l elas esto ligadas a protenas,

fosfolipdeos, ons...

Quando esta ligao reversvel, o local pode ser

considerado como um reservatrio > REDISTRIBUIO

Uma ao teraputica curta pode se torna longa devido ao

processo de redistribuio.

Obs.: Em indivduos obesos, a quantidade de farmaco q pd ir

para o tecido adiposo mto grande. Isso fa com que dim a

qtdade de farmaco q chega ao tecido alvo. O tec adiposo, pd

ser considerado um sequestrador de medicamento.

: remoo do PA o medicamento no vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm e

pd causar efeitos colaterais (no prejudiciais) e reaes adversas (causa prejuos).

B

Frmacos pequenos ou que apresentam caractersticas polares, so facilmente eliminados pelos rins. Entretanto, os

frmacos em sua forma ativa tendem a ser lipoflicos, a permanecerem no ioniados e, com freqncia, ligados a

protenas. Substncias com essas caractersticas so dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo

alternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga o metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos,

como o tiopental, teriam uma meiavida muito longa, no fosse sua converso metablica em compostos

hidrossolveis. Assim, muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformaes qumicas.

A biotransformao quimica de uma substancia fa com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o corpo.

Aum a biotransf: dim o tempo de efeito

Dim a biotransf.: aum o tempo de efeito

*Profarmaco ou prodroga: precisa sofrer biotransformao heptica para ser um metabolito ativo. A modificao

aum a hidrossolubilidade (excretado mais rapido), aum a polaridade das substancias.

Para ser absorvido, qto mais lipossolvel (frmula molecular) melhor

Para ser eliminado qto mais hidrossolvel melhor


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Frmaco 13

As biotransformaes dos frmacos constituem processos complexos de interao entre frmaco e organismo

que ocorrem em algum ponto entre a absoro e a eliminao renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de

metaboliar frmacos, o fgado o principal rgo envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentam

atividade metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangneo.

O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas como reaes de fase I e fase II.Essas reaes ocorrem principalmente por meio de enimas localiadas no retculo endoplasmtico (R.E.) agranular

heptico. Como os frmacos hidrossolveis demoram a chegar no R.E. a no ser que disponham de sistemas de

transporte especficos o metabolismo heptico mais importante para frmacos lipossolveis. At porque, como

dito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados pelos rins.

As enimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas enimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.s

se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneiao, formamse vesculas

chamadas microssomos. O grupo de enimas microssmicas mais importante no metabolismo de frmacos fa parte

do sistema citocromo P450. Uma famlia de enimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos da

cadeia respiratria) e, por isso, se ligam ao oxignio. So, dessa forma, enimas envolvidas em reaes de oxidao.

O sistema oxidativo microssomal tambm metabolia cidos graxos exgenos e esterides.Em alguns casos, o frmaco s se torna farmacologicamente ativo aps ter sofrido metaboliao. Por exemplo, o

enalapril hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.

I. ( +

40 ).

Consistem em oxidao, reduo ou hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito mais polar. Os

produtos destas reaes so, freqentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vees, os

metablitos da fase I so mais txicos ou carcinognicos que o frmaco original. So reaes, por assim dier,preparatrias para as snteses de fase II.

As reaes de fase I mais freqentes so reaes de oxidao catalisadas pelo sistema citocromo P450.

Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o sistema citocromo P450. H enimas nas mitocndrias ou

solveis no citosol que so responsveis pela metaboliao de um pequeno nmero de compostos. O etanol, por

exemplo, metaboliado por uma enima citoplasmtica solvel, a lcool desidrogenase. Outras excees so a

tirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a monoamina oxidase MAO (ver Cap. 9), importante no

metabolismo das aminas simpaticomimticas.

As redues de fase I tambm ocorrem tanto no sistema microssomal quanto no microssomal do metabolismo,

sendo de ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao. Um frmaco metaboliado por reduomicrossomal o cloranfenicol, e por no microssomal, hidrato de cloral.

O metabolismo por hidrlise tambm ocorre em ambos os sistemas microssomal e no microssomal. Como exemplo,

temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos como a acetilcolina (ver Cap. 11).

obs.: eliminao prsistema significa que o farmaco sofre metabolismo de primeira fase.

II. (conjugao glicuronidao add um acido glicuronico ao medicamento)

Envolvem a conjugao (glicuronidao add um c glicurnico a mol do medicamento), resultando, geralmente,

em compostos inativos. Com freqncia, as reaes de fase I introduem um grupo relativamente reativo, como uma

hidroxila, na molcula (funcionaliao), que servir como ponto de ataque para o sistema de conjugao fixar um

substrato endgeno como, por exemplo, glicurondio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substncias

endgenas, temos metila, cido actico, cido sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a

lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminao renal do frmaco que, caso contrrio, poderia ficar

indefinidamente no organismo.


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Frmaco 14

Se o metablito oriundo da fase I for suficientemente polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto, muitos

metablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos tbulos renais. Uma reao de conjugao subseqente

com um substrato endgeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolveis e

terapeuticamente inativos. A glicuronidao a reao mais comum e mais importante de conjugao. Os recm

nascidos so deficientes deste sistema de conjugao, o que os torna particularmente vulnerveis a frmacos como

o cloranfenicol. Frmacos que j possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao

metabolismo de fase II. Os conjugados de frmacos, altamente polares, podem, ento, ser eliminados pelos rins.

A isoniaida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre uma reao de fase II (acetilao) antes de passar por uma

reao de fase I, sendo, ento, hidroliada a cido nicotnico.

Obs.:

Se o medicamento mto hidrossolvel ele excretado sem biotransformao

existem compostos que msm sofrendo reao de fase I e II vo para a vescula biliar na regio do intestino e so

eliminado pelas fees.

Se as bactrias intestinais removerem o acido glicuronico a droga pd ser reabsorvida.

tolerncia ao farmaco aum a biotransformao

INEAO FAMACOLGICA

Alguns frmacos agem nas enimas que os metaboliam, aumentando a atividade ou o nmero de molculas deenimas presentes. Isto denominado induo metablica de enimas e uma droga que apresenta este efeito oetanol.H frmacos, por exemplo, capaes de induir aumento nos nveis de citocromo P450, o que provoca aumento da

velocidade de metaboliao do frmaco indutor, bem como de outros frmacos biotransformados pelo sistemaP450. Por outro lado, muitos frmacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencialiar as aes de outrosfrmacos que so metaboliados pelas enimas do citocromo (p. ex., quinidina).

FAOE QE AFEAM O MEABOLIMO1. Genticos;

2. Idade (efeitos txicos mais comuns em muito jovens e idosos);

3. Diferenas individuais (h variaes de at 30 vees no metabolismo de uma droga);

4. Fatores ambientais (p. ex., fumo);

5. Propriedades qumicas dos frmacos;

6. Via de administrao;

7. Dosagem;

8. Sexo;

9. Doena (p. ex., hepatite crnica, cirrose, cncer heptico);

10. Interaes entre frmacos durante o metabolismo (barbitricos podem ocasionar a necessidade de dosesmaiores de cumarnicos para manter o tempo de protrombina elevado).

FAOE QE INFLENCIAM A BIOANFOMAO

indutores enimticos

doenas hepticas

idade

grave desnutrio


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Frmaco 15

MEIAIDA

o tempo necessrio para a concentrao de determinado frmaco no corpo ser reduida pela metade. Meiavida (t ) um

parmetro derivado da depurao e do volume de distribuio e varia em funo deles

O tempo de meia vida para um dado medicamento independe da concentrao desse medicamento, a meia vida esta relacionada

com a cintica de excreo e de acordo com as propriedades fsico qumicas das drogas.

Dose de ataque adm de uma dose mto alta qdo o paciente esta debilitado

E()

INODO

Os frmacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em metablitos. Os rgos excretrios (com exceo dos

pulmes) eliminam substncias polares com mais facilidade.

A via excretria mais importante a renal, por meio da urina. Outras vias excretrias incluem a bile, o intestino, os

pulmes, o leite etc.

ELIMINAO ENAL DE FMACO ( )

F . Os frmacos penetram nos rins pelas artrias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilarglomerular. Os frmacos livres (no ligados a protenas) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman comoparte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de frmacos com pesomolecular inferior a 20.000 (molculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros frmacos, como a heparina, so retidos.Como a albumina no atravessa livremente a barreira, quando um frmaco se liga consideravelmente albuminaplasmtica, sua concentrao no filtrado menor que a concentrao plasmtica. Um frmaco como a Varfarina ligase

em 98% albumina e s 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por filtrao ser muito reduida.

.At 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo, de modo que, pelomenos 80% do frmaco podem passar para os capilares peritubulares do tbulo proximal. Neste local, os frmacos sotransferidos para a lu tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente no seletivos.Um deles transporta cidos e, o outro, bases orgnicas. Esses sistemas podem reduir a concentrao plasmtica dofrmaco a quase ero, transportandoo contra um gradiente qumico. Como, pelo menos, 80% do frmaco que chega aorim apresentado ao transportador, a secreo tubular representa o mecanismo mais efica para eliminao defrmacos pelos rins.A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminao.

D . medida que o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua reabsorvida, sendo que o volume

que emerge como urina apenas 1% daquele filtrado. Se o tbulo fosse livremente permevel a molculas de frmacos,

99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto,

elevada permeabilidade tubular, so excretados lentamente. Ou seja, frmacos lipossolveis so mais reabsorvidos por

atravessarem mais facilmente as membranas das clulas tubulares.

Se, por outro lado, o frmaco for polar, o mesmo permanecer no tbulo e sua concentrao aumentar at ficar cerca

de 100 vees mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibiticos aminoglicosdeos). Muitos frmacos, por

serem cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ioniao com o pH, o que afeta sua excreo renal. O efeito

de aprisionamento de ons, significa que um frmaco bsico mais rapidamente excretado na urina cida, visto que o

pH baixo no interior do tbulo favorece sua ioniao e, portanto, inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacos

cidos so mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcaliniao da urina, por exemplo, usada paraacelerar a excreo da aspirina em casos de superdosa


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Frmaco 16

__________________________________________________________________________________________________

E(caderno)

A excreo a remoo do composto de dentro do nosso organismo

E a excreo das drogas est relacionada com as propriedades fsico qumicas.

A excreo renal a mais importante, e corresponde as substancias hidrossolveis. Qdo uma substancia vai ser excretada pelo

filtrado glomerular, esta no pd estar ligada a protenas plasmticas.

O frmaco deve permanecer no tbulo para ser excretado. No pd ser reabsorvido. Preferese que ele fique na forma

ioniada para no atravessar barreiras biolgicas (ex.: se o medicamento for acido, qto maior o pH o farmaco estar

na forma ioniada melhor ser sua excreo)

E : Gases ou volteis

E : sem absoro ou lipossolveis

_______________________________________________________________________________________________

F:mecanismo de ao dos frmacos (livro)INODOA farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus mecanismos deao. Como mencionado, so, grosso modo, as aes da droga sobre o organismo, trataremos dos receptores, das interaes dasdrogas com os receptores e da interpretao dessa interao por meio das curvas doseresposta.

ECEPOEUm conceito fundamental em farmacologia que, para se iniciar um efeito em qualquer clula, a maioria dos frmacos combinasecom alguma estrutura molecular na superfcie ou no interior da clula. Esta estrutura molecular denominada . Acombinao do frmaco com o receptor resulta em modificaes moleculares no receptor que desencadeiam uma srie de eventosque levam a uma resposta. Isso tambm vlido para substncias endgenas como hormnios e neurotransmissores. Assumese

que todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substncias endgenas. porisso que a descoberta de um receptor para determinado frmaco leva busca da substncia endgena que utilia estes receptores.Em 1973, descobriuse que drogas opiides como a morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa descoberta levou buscada substncia endgena, cuja funo fisiolgica dependesse da interao com tais receptores. Em 1975, identificaramse peptdeos


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Frmaco 17

endgenos com atividade semelhante da morfina. Hoje, sabese de uma famlia de peptdeos que so denominados encefalinas ouendorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ao dessas substncias.

FIIOLOGIA DA PLACA EMINALReceptores so macromolculas (protenas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com osfrmacos de maneira relativamente especfica. Isto , frmacos interagem apenas com alguns receptores e viceversa. A placaterminal de uma fibra muscular esqueltica, por exemplo, contm uma grande quantidade de receptores com afinidade para oneurotransmissor acetilcolina.

Cada um desses receptores, que so chamados nicotnicos, parte de um canal na membrana pssinptica que controla omovimento intracelular de ons Na+. Em repouso, esta membrana pssinptica relativamente impermevel ao Na +. Contudo,quando o nervo estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combinase com os receptores nicotnicos e modificaosde tal forma que os canais se abrem e o Na+flui para o interior da clula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na regio daplaca terminal, mais receptores sero ativados e mais canais se abriro. Quando o nmero de canais abertos atinge um nvel crticoe o Na

+entra com rapide suficiente para perturbar o equilbrio inico da membrana, ocorre uma despolariao localiada. Essa

despolariao localiada dispara a ativao de grande nmero de canais de Na+dependentes de voltagem e gera a despolariaoconduida, conhecida como potencial de ao. O potencial de ao provoca a liberao para o citosol de Ca +2a partir de seuslocais de ligao intracelular (particularmente, retculos endoplasmticos e mitocndrias). Este Ca+2interage com protenascontrteis, gerando um encurtamento da clula muscular.

F 2.1 NO receptor nicotnico, por exemplo, composto de 5 subunidades (duas , uma , uma e uma ) que circundam uma depressocentral, que corresponde ao canal transmembranoso de Na

+. Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades ), o canal

central aberto, permitindo a passagem de Na+.

Outros receptores que no so canais inicos desencadeiam uma cascata de eventos graas ao de segundos mensageiros. Osfatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros so as (h vrios tipos). Essas protenas hidroliam otrifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As protenas G transmitem a ativao de vrios receptores a umaetapa seguinte em uma srie de reaes. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enima adenilciclase. Vrios hormnios,frmacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vrios tipos de receptores atravs das protenas G diversas (inibitria ouestimulatria). A adenilciclase catalisa a transformao de ATP em AMPc.O AMPc ativa enimas chamadas quinases que iro fosforilar diversas protenas, resultando na resposta celular como abertura decanais Ca+2e ativao de outras enimas. As protenas G podem, tambm, ativar outras enimas ou agir diretamente em canaisinicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina so acoplados protena G.

AIEI DA FAMACODINMICA

A. Mede a fora de ligao entre droga e receptor e determinada pelos tipos e nmero de ligaes qumicas. Reflete a

tendncia de um frmaco se ligar ao receptor.

E.Ou efeito mximo, a resposta mxima produida pelo frmaco. Depende de quantos complexos frmacoreceptor so

formados e da eficincia com que o receptor ativado produ a ao celular. Ou seja, enquanto a afinidade a tendncia de um

frmaco se ligar ao receptor, a eficcia a tendncia de, uma ve ligado, esse frmaco modificar a funo do receptor

desencadeando uma resposta. Independentemente da concentrao do frmaco, atingese um ponto alm do qual no ocorre mais

nenhum incremento na resposta. Temse, a, resposta ou efeito mximo.

P.Ou sensibilidade, a medida de quanto frmaco necessrio para desencadear uma determinada resposta. Quanto

menor a dose necessria para gerar tal resposta, mais potente o frmaco. calculada pela dose de frmaco que desencadeia 50%

da resposta mxima (EC50[ 50%] ou DE50). Em geral, os frmacos de alta potncia apresentam alta afinidade

pelos receptores, ocupando uma proporo significativa destes, mesmo em baixas concentraes.


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Frmaco 18

AGONIMO

Com base na resposta farmacolgica mxima (eficcia) que ocorre quando

todos os receptores esto ocupados, os agonistas podem ser divididos em

trs classes:

A .Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clssicos

que, quando em concentraes suficientes, provocam a resposta mximadesencadeada pelo receptor.

A .Mesmo com uma ocupao total dos receptores,produem uma resposta menor do que os agonistas integrais. Alm disso, porcompetirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.

A .A princpio paradoxalmente, h exemplos em que podese verificar um nvel de ativao de receptores mesmona ausncia de ligantes (p. ex., receptores canabinides e de dopamina). Uma explicao para tal, que mutaes podem ocorrer espontaneamente ou em processos patolgicos e resultar nessa ativao. Temos, nesses casos, uma . Os

agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficcia negativa para diferencilos dos agonistas (eficcia positiva) edos antagonistas (eficcia nula).

F 2.3 A I

______________________________________________________________________________________________

F ()

Para ter boa atividade na clula, precisamos que o medicamento esteja ligado a estruturas de naturea proteica. Ex.:

receptores, enimas...

Os receptores podem ser divididos em 2 grupos:

1) Receptores intracelulares: o frmaco deve entrar na clula (precisa ser lipossolvel), os receptores so

nucleares e citoplasmticos.

2) Receptores membrana plasmtica receptores acoplados a canais inicos (inotrpicos), receptores acoplados a

protenas G (metabotropicos) e receptores com atividade enimtica.


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Frmaco 19

Ex.: 1) receptores intracelulares

2) Receptor de membrana plasmatica

Receptores Inotrpicos

Note que qdo h influxo de substancias negativas h hiperpolariao (efeito inibitrio); qdo de substancias positivas h

despolariao (efeito excitatrio).


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Frmaco 20

( G)

Os receptores metabotrpicos so normalmente encontrados em complexos de protenas que ligam funcionalmente o

exterior com o interior da clula e, uma ve ativados, afetam o metabolismo celular atravs de enimas. Quando um

receptor metabotrpico reconhece e liga um neurotransmissor provoca a ativao coletiva de enimas associadas

membrana, incluindo molculas de sinaliao como as protenas G. A ligao de um transmissor a um local de

reconhecimento do tipo metabotrpico pode ser comparada ao iniciada por uma chave de ignio do automvel.

No abre a porta a ies, na membrana, tal como faem os receptores ionotrpicos, mas indu a rpida formao desegundos mensageiros, e desencadeia uma sequncia de acontecimentos bioqumicos (consultar a Figura).

Em musc liso teremos

efeito excitatrio contrao

A contrao observada em

cardiomiocitos e em neurnios.


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Frmaco 21

Receptor com atividade enimticaUma regio quer

fosforilar a outra

transfoforilao


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Frmaco 22

As drogas produem, em sua maioria, efeitos atravs de sua LIGAO a :

Enimas;

Molculas transportadoras;

Canais inicos;

Receptores de membrana ou nucleares


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Frmaco 23

(algumas informaes)

A maquinaria metablica do neurnio inicia o trabalho e rapidamente desligada. Os efeitos da neuromodulao

incluem modificaes em canais inicos, receptores, transportadores e at na expresso de genes. Estas modificaes

ocorrem mais lentamente e so mais duradouras do que as modificaes desencadeadas pelos transmissores

excitatrios e inibitrios e, alm disso, as modificaes produidas tm impacto em locais distantes da sinapse. Apesar

de no iniciarem potenciais de ao, os receptores metabotrpicos tm efeitos profundos no trfego do impulso

atravs de redes neuronais. Identificando os mensageiros Entre os diversos mensageiros que atuam em receptoresassociados a protenas G encontramse a acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Os neurnios que libertam estes

neurotransmissores exercem diversos efeitos nas clulas alvo, e tm, alm disso, uma organiao anatmica

admirvel, j que, sendo em pequeno nmero, os seus axnios distribuemse largamente por todo o crebro. Existem

somente cerca de 1600 neurnios noradrenrgicos no crebro humano, mas enviam axnios para todas as partes do

crebro e da medula espinhal. Estes transmissores com propriedades neuromoduladoras no enviam informao

sensorial fina, mas ajustam o funcionamento de conjuntos neuronais otimiando a sua atividade e funo.

A noradrenalina libertada em resposta a modificaes no meio e em resposta a estresse, e ajuda o indivduo a

organiar respostas complexas a estes desafios. A resposta do organismo ao estresse envolve, por vees, conjuntos

diversos de redes neuronais. A dopamina est associada a diversas condies interpretadas de modo gratificante para oorganismo. Em contraste, a acetilcolina desempenha um papel duplo, atuando em receptores ionotrpicos e

metabotrpicos. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor a ser descoberto. Usa mecanismos inicos na sinaliao

da juno de neurnios motores com fibras de msculo estriado. No entanto, tambm pode funcionar como

neuromodulador: isto acontece, por exemplo, quando nos concentramos em algo afinando a atividade de neurnios

no crebro de modo a concentrar toda a energia na informao relevante.


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Frmaco 24

A

Alvo para ao das drogas

uma droga uma substancia qumica que afeta a funo fisiolgica de modo especifico.

As drogas em sua maioria, so eficaes, pq se ligam a protenas alvo particulares, que consistem em enimas,

transportadores, canais inicos e receptores.

A especificidade recproca: classes individuais de drogas ligamse apenas a determinados alvos, e alvos individuais

reconhecem apenas determinadas classes de drogas.

Nenhuma droga totalmente especifica nas suas aes. Em mtos casos, o aumento da dose afeta outros alvos

diferentes do principal e provoca efeitos colaterais.

D

Os receptores podem ser encontrados de

duas formas ativados ou inativados.

O agonista aumenta a afinidade e eficcia

para promover resposta celular.

A eficcia descreve a tendncia do

complexo frmacoreceptor a adotar o

estado ativo (AR*), em ve do estado de

repouso (AR).

Um frmaco com eficcia ero no

apresenta nenhuma tendncia a

desencadear a ativao dos receptores e

no leva a uma resposta tecidual. Um

frmaco com eficcia mxima (igual a 1) um agonista pleno, enquanto os agonistas parciais esto situados no intervalo

0 e 1.

A so aqueles que se ligam ao receptor e so capaes de disparar o Maximo de resposta

daquela clula (fa com que a preparao tenha o Maximo de resposta).

A capa de dar resposta submxima, msm qdo ocupar cem por cento dos receptores, possui nveis

intermedirios de eficcia.

A

A primeira etapa na ao de uma droga sobre receptores especficos consiste na formao de um complexo droga

receptor reversvel, sendo as reaes governadas pela lei de ao das massas (que determina q a velocidade de uma

reao qumica proporcional a concentrao de seus reagentes, formando seus produtos).

Ex.: suponhamos um pedao de tecido muscular cardaco, ele contem um numero de receptores N, para um agonista

como a adrenalina. Qdo o tecido exposto a adrenalina numa concentrao X e atinge o equilbrio, um certo numero de

receptores (N) ficara ocupado pela adrenalina, e o numero de receptores vagos ser reduido.


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Frmaco 25

Normalmente, o numero de molecs de adrenalina aplicadas ao tecido excede o numero de receptores (N), de modo q a

reao de ligao (NX) no redu a concentrao de adrenalina. A resposta produida pela adrenalina ser relacionada

com o numero de receptores ocupados.

A (droga) + R (receptor) = AR (complexo)

AFINIDADE E EFICCIA

Afinidade Capacidade de se associar, Avaliada pela EC50

Eficcia Capacidade de disparar uma resposta, Avaliada pelo Efeito mximo.

ELAO EICA ENE A OCPAO E A CONCENAO DE LIGANE

A constante de equilbrio KA, uma caracterstica da droga e do

receptor; possui numericamente concentraes iguais da droga

para ocupar 50% dos stios em equilbrio.

Quanto maior a afinidade da droga pelos receptores, menor o

valor de KA.

A equao descreve a relao entre ocupao e concentrao da

droga e produ uma curva caracterstica conhecida como

hiprbole retangular (A), no trabalho farmacolgico comum

utiliarmos uma escala logartmica de concentrao, que

converte a hiprbole numa curva sigmoide (B).

CA DE CONCENAO DO AGONIA DE EFEIO

A ligao das drogas a seus receptores nos tecidos pd ser medida diretamente. Entretanto, tratase de uma resposta

biolgica normal (como elevao da PA, relaxamento ou contrao de um msculo e etc).

Essa ligao (drogareceptor) medida e plotada como ou .

Essa curva no pode ser utiliada para medir afinidade de drogas agonitas pelos seus receptores, visto que a resposta

produida no proporcional ocupao dos receptores.

Todos os efeitos finais observados por drogas so um conjunto de alteraes fisiolgicas, a outra dificuldade em seanalisar a afinidade de uma droga pelo seu receptor que a [droga] nos receptores desconhecida, uma ve que os

agonistas podem ser sujeitos a degradao enimtica e etc.


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Frmaco 26

Curva de concentrao dose efeito observadas

experimentalmente.

Tais curvas permitenos estimar a resposta mxima que o

frmaco capa de produir (E. mx) e a concentrao ou

dose necessaria para produir 50% da resposta mxima

(CE50), parmetros uteis para comparar as potencias de

diferentes frmacos que causam efeitos qualitativamentesimilares.

Embora as linhas traadas de acordo com a equao de

ligao se adaptem bem as pontos, essas curvas no

fornecem estimativas corretas da afinidade das drogas

pelos receptores. Isto ocorre pq a relao entre ocupao

do receptor e resposta geralmente no linear.

ANAGONIMO COMPEIIO

Uma substancia se liga ao receptor sem ativalo e impede a ligao de um agonista. Em determinada concentrao do

agonista a ocupao do receptor pd ser reduida na presena de antagonistas. Entretanto, a elevao da concentrao

do agonista pd ressultar na sua ocupao revertendo o quadro. E ento o antagonismo dito como supervel.

Isoprenalina agonista beta

adrenrgico (acoplado a

protena G).

Propanolol antagonista beta

adrenrgico.

Na presena de antagonistas competitivos quanto maior sua concentrao, maior a quantidade necessria do agonista

para se ligar ao receptor.

As caractersticas de um antagonismo competitivo so: desvio da curva de concentrao para a direita sem alterao de

inclinao e do E.mx, relao linear entre dose e concentrao do antagonista.

AGONIA PACIAI E O CONCEIO DE EFICCIA

Agonistas ativam o receptor ao ocupalo, antagonistas no provocam ativao.

Alguns compostos podem produir resposta mxima, enquanto outros agonistas parciais s podem produir umaresposta submxima.

A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupao e resposta.


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Frmaco 27

A figura abaixo mostra de modo esquemtico a relao entre a ocupao e a concentrao relativas a dois frmacos que

tem a msm afinidade pelos receptores e que produem uma ocupao de 50% na concentrao de 1,0umol/L. O

frmaco (a) um agonista pleno, que produ uma resposta mxima ao redor de 0,2umol/L, e cuja relao entre

resposta e ocupao mostrada pela curva bem ngreme apresentada em 1. Graficos semelhantes relativos a um

agonista parcial (b) so mostrados em 1 e 2 como curvas pouco acentuadas; a diferena essencial esta no fato de que a

resposta, para qlq porcentagem de ocupao, muito menor para o agonista parcial, que incapa de produir uma

resposta mxima, msm qdo a ocupao dos receptores de 100%.

MODELO DE DOI EADO

O modelo considera que o receptor pd existir em dois estados em repouso (R) e ativado (R*), cada um dos quais pd se

ligar a uma droga, sendo constantes de equilbrio k e k* respectivamente.

A ocorrncia do desvio do equilbrio entre esses dois estados a favor de R* inicia a resposta. Normalmente na ausncia

de ligante o equilbrio favorece o estado de repouso.

Para que uma droga produa desvio a favor do R* (agonista), a condio necessria que a droga tenha uma afinidade

maior para R* do que para R (k > k*). Qto maior a relao K/K*, maior ser a eficacia da droga. Se K=K*, a ligao no ira

afetar o equilbrio conformacional, e a droga ser um antagonista competitivo puro.

A figura mostra um receptor em dois estados conformacionais, repouso (R) e ativado (R*), presentes em equilbrio.Normalmente, qdo no h nenhum ligante , o equilibrio

esta bastante deslocada para o estado R (para a

esquerda), havendo poucos receptores no estado R*.

Qto aos receptores constitutivamente ativos, uma

proporo aprecivel adota a conformao R* na

ausncia de qlq ligante. Os agonistas tem uma afinidade

mais alta por R* do que R, e assim deslocam o equilibrio

para a direita, na direo R*. Qto maior a afinidade

relativa por R* em relao R, maior a eficacia do

agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R

do que por R* e desse modo desloca o equilibrio para a

esquerda. Um antagonista neutro tem afinidade igual por R e R*, por isso ele por siso no consegue afetar o equilibrio

conformacional, mas capa de reduir, por meio de competio, a ligao de outros ligantes.

21

Resposta


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Frmaco 28

Para ficar mais claro o conceito de agonista total, parcial e antagonista temos essa representao.

AIAO CONIIA DE ECEPOE E AGONIA INEO

Embora estejamos acostumados a pensar que os receptores so ativados apenas qdo um agonista se liga a eles, h

exemplos nos quais pd ocorrer um nvel aprecivel de ativao msm na ausncia de ligantes. Esses exemplos incluem os

receptores para benodiaepnicos, canabinides, serotonina e alguns outros mediadores. Alem disso, ocorrem

mutaes nos receptores tanto espontneas, em algumas condies patolgicas, quanto induidas

experimentalmente que resultam em substancial ativao na ausncia de qlq ligante (ativao constitutiva). A

atividade em repouso pd ser baixa demais para ter qlq efeito sob condies normais, mas pd se tornar evidente qdo h

receptores expressos em demasia, um fenmeno claramente demonstrado para betaadrenoceptores e que pode

chagar a ter implicaes fisiopatolgicas importantes. Assim, se, digamos, 1% dos receptores esto ativos na ausncia

de qlq agonista, em uma clula normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estaro ativos. Um aumento de 10

vees no nvel de expresso resultar em 1.000 receptores ativos, produindo um efeito significativo. Nessas condies,pd ser possvel para um ligante reduir o nvel de ativao constitutiva; tais frmacos recebem a denominao de

agonistas inversos, para distinguilos dos agonistas competitivos simples, q por si ss no afetam o nvel de ativao.


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Frmaco 29

Os agonistas inversos podem ser considerados frmacos com eficcia negativa, oq os diferencia dos agonistas (eficcia

positiva) e dos antagonistas competitivos (eficcia ero).

A ()

O antagonismo entre drogas ocorre por meio de vrios mecanismos:

Antagonismo qumico (interao em soluo)

Antagonismo farmacocintico (uma droga q afeta a absoro, metabolismo ou excreo da outra).

Antagonismo competitivo (ambas as drogas ligamse aos msm receptores), o antagonismo pd ser

.

Antagonismo no competitivo (antagonista interrompe a ligao receptorefetor)

Antagonismo fisiolgico (dois agentes produem efeitos fisiolgicos opostos).

DEENBILIAO O AQIFILAIA

Com frequncia, o efeito de um frmaco diminui gradualmente qdo ele administrado de maneira continua ou

repetida. Dessenbiliao e taquifilaxia so sinnimos utiliados para descrever esse fenmeno, que muitas vees se

desenvolve em poucos minutos. J o termo tolerncia convencionalmente, empregado para descrever uma

diminuio mais gradual da responsividade a um frmaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porem a

distino entre esses termos no muito precisa. Mtos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de

fenmeno. Eles englobam:

alterao nos receptores, perda de receptores, depleo de mediadores, aumento da degradao metablica do

frmaco, adaptao fisiolgica e et


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Frmaco 30

Clula

Expressa diversos receptores

Exposio simultnea a vrios estmulos

Super estimulao Mecanismos de defesa

Danos celulares DESSENSIBILIO

Perda de resposta

Exposio persistente a um agonista Exposio previa

Ao agonista j utiliado Ou a outro agonista

DESSENSIBILIZAO

HOMOLOGA

DESSENSIBILIZAO

HETERLOGA

NO h aumento na

degradao metablica

Tolerncia

Perda de resposta

Exposio sucessiva a um msm agonista

Aumento na degradao

metablica


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Frmaco 31

2

Alguns conceitos sobre Ca2+

C

A contrao muscular ocorre em resposta a um aumento do [ca2+ ]i

No , a despolariao causa rpida liberao de ca2+ do reticulo sarcoplasmtico (RS); no

, o ca2+ entra atravs de canais controlados por voltagem, e essa entrada inicial desencadeia a

liberao adicional do RS; no , o sinal de ca2+ se deve parcialmente a entrada de ca2+ e parcialmente

a liberao do RS mediada pelo IP3.

No msculo liso, a contrao pd ocorrer sem potenciais de ao, por exemplo qdo um agonista nos receptores

acoplados a protena G leva a formao de IP3. A ativao do mecanismo contrtil do msculo liso envolve a fosforiao da cadeia leve da miosina, um

mecanismo regulado por uma variedade de sistemas de segundos mensageiros.

CoraoHiperpolariao

Despolariao

Efeito inibitrio

Efeito excitatrio

Influxo de anions () Cl

Efluxo de ctions (+)k+, k+ , k+

Influxo de ctions (+)

Na+,Na+, Na+

Neurnio

Musc. liso


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Frmaco 32

L

A maioria dos mediadores qumicos armaenada em vesculas e liberada por exocitose. Alguns so

sintetiados em funo da demanda e so liberados por difuso ou atravs de carregadores presentesna membrana plasmtica.

A exocitose ocorre em respostas a um aumento no [ca2+]i resultante da interao mediada pelo ca2+

entre protenas da vescula sinptica e da membrana plasmtica, faendo com que as membranas se

fundam.

Aps liberar seu contedo, as vesculas so recicladas e novamente preenchidas com transmissor.

Muitas cels secretoras contem mais de um tipo de vescula, preenchidas com diferentes mediadores e

secretadas independentemente.

Os mediadores armaenados (por ex.: neurotransmissores) podem se liberados diretamente no citosol,

independentemente do ca

2+

e da exocitose, por frmacos que interagem com os mecanismos detransporte da membrana.

Os mediadores que no so armaenados, como os prostanides e o oxido ntrico, so liberados atravs

do aumento de [ca2+]i, que ativa as enimas responsveis pela sua sntese.


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Frmaco 33

Neurotransmissores:

Tanto o SNSimptico quanto o SNParassimptico utiliam, como neurotransmissor principal prganglionar, a

Acetilcolina (atravs de receptores nicotnicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceo da adrenal

(inervao simptica prganglionar longa). As diferenas so encontradas nas terminaes psganglionares: enquanto

o Simptico utilia, principalmente (com exceo das gls. sudorparas), o neurotransmissor Noradrenalina (precursor da

adrenalina ou epinefrina), enquanto o Parassimptico utilia, exclusivamente, a Acetilcolina.


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Frmaco 34

( & D / 11)

As catecolaminas so compostos que contm um catecol (anel bennico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma

cadeia lateral amina. Do ponto de vista farmacolgico, as catecolaminas mais importantes so:

1 Noradrenalina um transmissor liberado pelas terminaes nervosas simpticas

2 Adrenalina um hormnio secretado pela medula da suprarenal

3 Dopamina o precursor metablico da noradrenalina e adrenalina, e tambm um transmissor/ neuromodulador do

sistema nervoso central

4 Isoprenalina um derivado sintco da noradrenalina, ausente no organismo

H dois tipos de receptores noradrenrgicos: e , definidos em termos de potncia:

noradrenalina > adrenalina > Isoprenalina

Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

Todos os receptores noradrenrgicos so receptores acoplados protena G tpicos. Cada uma das classes de receptores

(1, 2, 1, 2, 3) est associada a um sistema especfico de segundosmensageiros. Assim, os receptores 1 esto

acoplados fosfolipase C e produem seus efeitos principalmente pela liberao de Ca++ intracelular; os receptores 2

esto negativamente acoplados adenilatociclase e reduem a formao de AMPc, assim como inibem canais de Ca++;

e todos os trs tipos de receptores agem por estimulao da adenilatociclase.

A distino entre receptores 1 e 2adrenrgicos importante , importante, pois os receptores 1 so encontrados

principalmente no corao, onde so responsveis pelos efeitos cronotrpicos e inotrpicos das catecolaminas. Poroutro lado, os receptores 2 so responsveis pelo relaxamento do msculo liso em vrios rgos. Estes ltimos efeitos

so, com freqncia, teis terapeuticamente, enquanto os primeiros so mais freqentemente prejudiciais; em

conseqncia, foram realiados esforos considerveis para produir agonistas 2seletivos, capaes de relaxar o

msculo liso sem afetar o corao, e antagonistas 1 seletivos, que pudessem exercer um efeito bloqueador til sobre o

corao, sem ao mesmo tempo bloquear os receptores 2 no msculo liso brnquico. importante lembrar que a

seletividade desses frmacos mais relativa do que absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas 1 seletivos

invariavelmente tm tambm alguma ao sobre os receptores 2 de modo que podem causar efeitos adversos, tais

como broncoconstrio.

Os neurnios noradrenrgicos na periferia consistem em neurnios psganglionares simpticos cujos corpos celularesencontramse nos gnglios simpticos. Eles geralmente tm axnios longos que terminam em uma srie de

varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. exceo da medula suprarenal, as terminaes

simpticas so responsveis por todo o contedo de noradrenalina dos tecidos perifricos. rgos tais como corao,

bao, ductos deferentes e alguns vasos sanguneos so particularmente ricos em noradrenalina

. O precursor metablico da noradrenalina a Ltirosina, um aminocido aromtico que est

presente nos fludos corporais e captado pelos neurnios adrenrgicos. A tirosina hidroxilase, uma enima citoslica

que catalisa a converso da tirosina em DOPA, encontrada apenas em clulas que contm catecolaminas. Tratase de

uma enima bastante seletiva; diferentemente das outras enimas envolvidas no metabolismo das catecolaminas. Esta

primeira etapa da hidroxilao o principal ponto de controle para a sntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase inibida pelo produto final da via de biossntese, a noradrenalina.


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A prxima etapa da converso de DOPA em dopamina, catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enima citoslica

que no est confinada exclusivamente em clulas que sintetiam catecolaminas. Ela uma enima relativamente

inespecfica. A atividade da dopa descarboxilase no fator limitante da velocidade da sntese de noradrenalina.

A dopamina hidroxilase (DBH) tambm uma enima relativamente inespecfica, mas est restrita s clulas que

sintetiam catecolaminas. Essa enima est localiada em vesculas sinpticas.

A . A maior parte da adrenalina nas terminaes nervosas ou clulas cromafins est

contida em vesculas; e em condies normais, apenas uma pequena quantidade encontrase na forma livre no

citoplasma.

L .A despolariao da membrana da terminao nervosa abre canais de clcio na

membrana, e a conseqente entrada de Ca++ promove a fuso e o esvaiamento das vesculas sinpticas.

. A liberao de noradrenalina afetada por uma variedade de substncias

que agem em receptores prsinpticos. A noradrenalina, atuando em receptores prsinpticos, pode regular sua

prpria liberao. Acreditase que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a noradrenalina liberada exerce um

efeito inibitrio local sobre as terminaes das quais ela se origina o chamado mecanismo de retroalimentao autoinibitria.

C . A ao da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura do

transmissor nas terminaes nervosas noradrenrgicas. A adrenalina e a noradrenalina circulantes so degradadas

enimaticamente, porm muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a acetilcolinesterase localiada na sinapse

inativa o neurotransmissor em milissegundos. As duas enimas principais que metaboliam as catecolaminas esto

localiadas intracelularmente, por isso a captao pelas clulas necessariamente precede a degradao metablica.

As catecolaminas endgenas e exgenas so metaboliadas principalmente por duas enimas : a monoaminooxidase

(MAO) e a catecolOmetil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das clulas, ligada membrana externa dasmitocndrias. A COMT est ausente nos neurnios noradrenrgicos, mas encontrada na medula da suprarenal e em

muitas outras clulas e tecidos.


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F . A atividade geral desses frmacos ditada por sua afinidade,

eficcia e seletividade, com respeito aos diferentes tipos de receptores adrenrgicos. De modo geral, os agonistas de

receptores adrenrgicos so teis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas de receptores e

adrenrgicos so usados principalmente em indicaes cardiovasculares, em virtude de seus efeitos cardiodepressivos e

vasodilatadores.

A A:

1 M . Todos os tipos de musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraemse em resposta

estimulao dos receptores 1adrenrgicos. Grandes artrias e veia, assim como as arterolas, so tambm contradas,

resultando em diminuio da complacncia vascular, aumento da presso venosa central e aumento da resistncia

perifrica, tudo contribuindo para um aumento da presso arterial sistlica e diastlica e aumento do trabalho cardaco.

Alguns leitos vasculares (cerebral, coronariano e pulmonar) so relativamente pouco afetados. No animal inteiro, os

reflexos barorreceptores so ativados pelo aumento na presso arterial produido por agonistas adrenrgicos,

causando bradicardia reflexa e inibio da respirao.

A estimulao dos receptores adrenrgicos causa o relaxamento da maioria dos tipos de msculo liso atravs do

aumento da formao de AMPc.

A1 vasoconstri o


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No sistema vascular, a vasodilatao mediada por receptores 2 principalmente endotliodependente e mediada

pela liberao de xido ntrico. Ocorre em muitos leitos vasculares e especialmente acentuada no msculo

esqueltico.

O poderoso efeito inibitrio do sistema simptico sobre o msculo liso gastrintestinal produido por ambos

receptores e adrenrgicos.

A musculatura lisa brnquica fortemente dilatada pela ativao dos receptores 2 adrenrgicos, e agonistas seletivosdos receptores 2 so importantes no tratamento da asma. O msculo liso uterino responde de modo semelhante, e

esses frmacos so usados para retardar o trabalho de parto prematuro.

2 . Receptores adrenrgicos prsinpticos esto presentes nas terminaes nervosas

colinrgicas e noradrenrgicas. O efeito principal (mediado por 2) inibitrio.

3 C. As catecolaminas, atravs de sua ao nos receptores 1 adrenrgicos, exercem um poderoso efeito

estimulante sobre o corao. Tanto a freqncia cardaca (efeito cronotrpico) quanto a fora de contrao (efeito

inotrpico) so aumentadas, resultando no aumento expressivo do dbito cardaco e do consumo de oxignio pelo

corao. Em coraes normais, a dose necessria para causar arritmia expressiva maior do que aquela que produ

efeitos inotrpicos e cronotrpicos, mas em condies isqumicas as arritmias so produidas muito mais facilmente.

4 M. As catecolaminas favorecem a converso dos estoques de energia (glicognio e gordura) em

combustveis facilmente disponveis e causam aumento na concentrao plasmtica dessas substncias.

Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas 2adrenrgicos causam um tremor intenso.

F

Substancias simpaticomimtica (podem ser de ao direta, indireta ou mista) emitam a ao SNAs.

Direta atua como agonista de receptor adrenrgico ps sinptico. Imitam a NE por ex.

Indireta aumenta a concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: cocana inibe a captao 1, antidepressivos

inibem a MAO.

Mistas podem ser agonistas de receptor, como aum da concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: tiramina e

anfetamina.

Os frmacos q atuam sobre os receptores adrenrgicos (metabotropicos acoplados a PTN G) possuem eficcia e

afinidade sobre eles. Interao com o sistema de captura neuronal, interao com a MAO e a COMT.

F ( NE)

Bloqueio da liberao de NE (direto)

Induo da liberao na ausncia P.A. (ao indireta)

Interao com receptores pr sinpticos inibindo ou potencialiando a liberao de NE

Pode aumentar ou diminuir as reservas de NE

A . Os frmacos mais importantes na categoria de aminas simpatomimticas

de ao indireta so tiramina, anfetamina e efedrina, que so estruturalmente relacionadas noradrenalina.

Estes frmacos, especialmente a anfetamina tm importantes efeitos no sistema nervoso central que dependem de sua

capacidade de liberar no apenas a noradrenalina, mas tambm 5HT e dopamina das terminaes nervosas no crebro.


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Uma importante caracterstica das aminas simpatomimticas de ao indireta consiste no desenvolvimento de

acentuada tolerncia. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, por exemplo, produem respostas pressoras

progressivamente menores. Isso provavelmente causado por uma depleo das reservas liberveis de noradrenalina.

Verificase tambm desenvolvimento de tolerncia similar aos efeitos centrais com a administrao repetida

explicando, em parte, a tendncia das anfetaminas e frmacos relacionados a causar dependncia.

A.As aes perifricas das aminas simpatomimticas de ao indireta incluem broncodilatao, presso arterial

aumentada, vasoconstrio perifrica, aumento da freqncia cardaca e da fora de contrao do miocrdio, e inibioda motilidade intestinal. exceo da efedrina, que ainda algumas vees utiliada como descongestionante nasal, em

virtude de sua ao central bem menos, esses frmacos no so mais usados por causa dos seus efeitos

simpatomimticos perifricos.

F

G no tem uso na clinica. Inibe a liberao NE, ela entra pela captao 1, se acumula nas vesculas

liberando NE para o citoplasma e a MAO degradao. A diminuio de NE na fenda sinptica, causa

comprometimento do impulso nervoso.

A entra pela captao 1 (prsinaptica), entra na vescula de NE pelo carreadormonoaminovesicular. Entra anfetamina sai NE da vescula e sofre endocitose, j que parte da MAO esta

ocupada degradando anfetamina. Com isso h o aumento da [NE] na fenda.

E passa pelo mesmo processo da anfetamina (substrato para a MAO). A tiramina

encontrada nos alimentos como qjo, embutidos, cervejas e etc. Nos enterocitos e hepatocitos h uma

quantidade alta de MAO por isso no temos uma crise hipertensiva.

L (MeNa metilnoradrenalina; NA noradrenalina).


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A (A)

Tabela de frmacos agonistas e antagonistas adrenrgicos(livro s pra saber):

Agonistas Adrenrgicos: (quadro da pg. 177)

- Noradrenalina e adrenalina: no seletivos.

- Felilefrina e oximetazolina so agonistas 1-seletivos, mimetizam a ao dos receptores 1

contrao da musculatura lisa, contrao da musculatura radial da ris e estimulao do SNC.

- Clonidina e -metilnoradrenalina so agonistas 2-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2

diminuio da sntese e da liberao de neurotransmissores adrenrgicos.

- Dobutamina um dos agonistas 1-seletivos, mimetizando a ao dos receptores1 aumento da

frequncia e da fora de contrao cardacas.

Obs: todas as drogas dessa classe so arritmognicas.

- Salbutamol, terbutalina e salmeterol so agonistas 2 -seletivos, mimetizando a ao dos

receptores2 vasodilatao e forte broncodilatao. So, pelo ltimo motivo, utilizadosprincipalmente na asma.

- No se conhecem agonistas 3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, j

que os receptores 3esto envolvidos na ativao da liplise.

Antagonistas Adrenrgicos no-seletivos:

- Labetalol e carvedilol so exemplos de frmacos antagonistas tanto de receptores quanto de

receptores-adrenrgicos. So utilizados para o tratamento de hipertenso durante a gravidez e

hipertenso/insuficincia cardaca, respectivamente.

Antagonistas (ou bloqueadores) -Adrenrgicos: (quadro pg. 179)

- Fenoxibenzamina e fentolamina so frmacos antagonistas -adrenrgicos no-seletivos e j foram

usados para produzir vasodilatao no tratamento de doenas vasculares perifricas, mas esse uso

est obsoleto (a tendncia o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados).

- Prazosina, doxazosina e terazosina so antagonistas 1-seletivos, usados no tratamento da

hipertenso por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores 1.

A iombina um antagonista 2-seletivo no utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento

da liberao de NA por inibir a modulao pr-sinptica (pode-se pensar que o motivo de no ser

utilizado que essa modulao pr-sinptica no especfica para a NA e pode influenciar na

liberao de diversos neurotransmissores, causando algum desbalano nervoso).


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C ( A)

A acetilcolina o neurotransmissor liberado por neurnios colinrgicos responsvel pela contrao de msculos (um

dos principais) e pela aprendiagem e memria. No caso da contrao dos msculos, a transmisso nervosa (nesse caso

chamada de transmisso neuromuscular) ocorre em um local chamado de juno neuromuscular, onde o axnio se

divide em diversas terminaes e se liga fibra do msculo esqueltico .

Ela produto da reao entre colina (componente da lecitina) e acetilCoA na presena da enima colinaacetiltransferase. A colina pode ser obtida atravs da ingesto de alimentos como o fgado, gema de ovo, queijo, aveia,

soja e feijo e o acetilCoA, pela reao de descarboxilao oxidativa do piruvato (produto da gliclise).

Esse neurotransmissor apresenta dois tipos principais de receptores (canais de ction controlados por ligantes de

acetilcolina, nicotina e muscarina): o muscarnico (age nas sinapses neuronais) e o nicotnico ( age nas sinapses

neuronais e neuromusculares). Cada um deles apresenta subunidades que auxiliam na captao de acetilcolina.

A liberao e captao de acetilcolina ocorre da seguinte maneira:

1) O impulso nervoso alcana a terminao do neurnio prsinptico, causando a abertura de um canal de clcio;

2) Entram ons de clcio e saem vesculas com acetilcolina do neurnio prsinptico (despolariao);

3) A captao das vesculas pelo neurnio pssinptico feita e as molculas no captadas pelos receptores so

degradadas pela enima acetilcolinesterase em colina e acetato e levadas de volta ao neurnio pr sinptico para

produo de novas molculas de acetilcolina;

4) Na recepo da acetilcolina, h a entrada de ons de sdio e sada de ons de potssio no neurnio pssinptico.


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()

Muscarinicos

Aes muscarinicas > corao, vasos sanguneos, msculo liso, glndulas, olho

Agonistas Ach, Cch (carbacol) e oxotreorina

Antagonistas Atropina, dicloverina

Nicotnicos

A A

Muscular Ach, Cch e suxametonio Tubocurarina, hexametnio

Ganglionar Ach, Cch e nicotina Mecamilamina

SNC Ach, Cch e epihatadina Mecamilamina

Aes nicotnicas > gnglios autnomos: simpticos e parassimpticos so estimulados. Msculo esqueltico intraarterial (espasmos), intravenoso (hidrolise).

( , )

Algumas substncias podem potencialiar ou atrapalhar a ao de neurnios colinrgicos no organismo. Elas so

chamadas, respectivamente, de agonistas e antagonistas colinrgicos.

Como exemplo de agonistas temse a nicotina e a muscarina, que ativam os receptores de acetilcolina dos respectivos

tipos (alm disso, a nicotina fa com que o canal de liberao prsinptico permanea aberto um dos efeitos causados

pelo fumo).

Como antagonistas, temse a atropina que bloqueia a ao de acetilcolina nos receptores muscarnicos; a toxina

botulnica que inibe a liberao de acetilcolina (pode matar em pequenas concentraes); a a

bungarotocina (encontrada em veneno de algumas cobras causando paralisia muscular e parada respiratria) que

impede a abertura dos canais inicos receptores; e a dtubocuraina, que impede a abertura dos canais, mas apenas na

juno neuromuscular ( usada juntamente com anestesia geral para relaxamento muscular profundo ou prolongado).


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F NP

Principais mecanismos de bloqueio farmacolgico

A Inibio da captao de colina (hemicolnio)

B Inibio da liberao de Ach (toxina butolinica)

C Bloqueio dos receptores ps sinpticos ou dos canais inicos

D despolariao ps sinptica persistente

E Inibio do carredor de Ach (Vesamicol)

Viso geral da ao dos frmacos na SNAp


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4.Frmacos que atuam no SNP

Frmacos que aumentam a atividade parassimptica so denominados colinrgicos e aqueles que a diminuem,anticolinrgicos.

4.1 Colinrgicos:

4.2-Agonistas muscarnicos so frmacos capazes de ativar receptores muscarnicos. Podem serdivididos em dois grupos:

Derivados sintticos de acetilcolina:

Carbacol, metacolina e betanecol so frmacos derivados sintticos da acetilcolina, diferenciando-se quantos especificidades por receptores colinrgicos muscarnicos ou nicotnicos e quanto susceptibilidade dedegradao pela enzima acetilcolinesterase.

Dentre os efeitos produzidos por este grupo de frmacos, destacam-se:

Sistema cardiovascular reduo da freqncia e fora de contrao cardaca e vasodilatao; Sistema digestivo aumento do tnus, do peristaltismo e das secrees; Sistema urinrio contrao da musculatura lisa da bexiga, com relaxamento do esfncter e; Glndulas aumento da secreo glndula.

Derivados da acetilcolina podem ser utilizados para aumento do peristaltismo gastrintestinal/vesical, aumentona produo de saliva e na teraputica do glaucoma, devido ao efeito mitico destes compostos.

Os efeitos colaterais mais freqentes resultam da depresso cardiovascular e da broncoconstrio, que podemser tratados com agentes antimuscarnicos ou com drogas adrenrgicas. Alm disto, o uso destes frmacos contra indicado em pacientes que apresentam os seguintes distrbios: obstrues urinrias ou intestinais;

doenas relacionadas com hipersecreo de cido clordrico; asma; hipertireoidismo e; insuficincia cardaca.Deve-se evitar o uso destes medicamentos tambm em mulheres grvidas.

Alcalides colinomimticos naturais:

Alcalides colinomimticos naturais so frmacos obtidos de plantas incluindo a muscarina, arecolina e,notadamente, a pilocarpina, frmaco de uso teraputico.

Os efeitos farmacolgicos destas drogas decorrem da ativao de receptores muscarnicos sendoproeminentes os aumentos das secrees de glndulas sudorparas e salivares. Podem ocorrer, tambm,contraes de msculos lisas do sistema digestrio, urinrio e do esfncter da pupila, entre outros. Quanto aosistema cardiovascular, h reduo da freqncia cardaca e da presso arterial.

A pilocarpina empregada no tratamento do glaucoma. Pode ser utilizada para evitar aderncias entre a rise cristalino (intercalada com midriticos) e para antagonizar a midrase atropinica. Formulaes contendopilocarpina so indicadas para estimular a produo de saliva e lgrimas, tendo uso teraputico em pacientescom xerostomia decorrente, por exemplo, da radioterapia e com Sndrome de Sjgren.

Indivduos intoxicados por este medicamento apresentam exacerbao de efeitos colinrgicos e em seuatendimento devem receber suporte cardiorespiratrio e medicao antimuscarnica.

4.3 Anticolinestersicos:

Agentes inibidores da acetilcolinesterase anticolinestersicos podem ser classificados em inibidoresreversveis (ex. fisostigmina, edrofnio) e irreversveis (ex. paration, ecotiopato) em funo da intensidade deinibio da referida enzima.


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Em funo do mecanismo de ao citado, estes compostos podem produzir efeitos colinrgicos muscarnicos(ex. aumento do peristaltismo do trato gastrintestinal, bradicardia) e nicotnicos (ex. contraes musculares).No caso de intoxicaes por organofosforados, podem ser empregadas drogas antimuscarnicas (ex. atropina)associada a reativadores da enzima acetilcolinesterase (ex. pralidoxima).

Quanto aos usos teraputicos, podem ser empregados como antiparasitrios, como agenteantiglaucomatosos, como estimuladores da motilidade do trato gastrintestinal e urinrio e como medicaopara Miasthenia gravis e para a doena deAlzheimer.

4.4 Estimulantes ganglionares:

So frmacos que atuam em receptores nicotnicos, estimulando gnglios autonmicos. Deste grupo, anicotina o frmaco de importncia mdica, pela possibilidade de causar intoxicaes ou tambmdependncia em indivduos fumantes.

5.0 - Anticolinrgicos:

5.1 Antagonistas muscarnicos:

So frmacos que antagonizam as aes da acetilcolina sobre receptores colinrgicos muscarnicos.

Os antagonistas dos receptores muscarnicos frmacos antimuscarnicos podem ser divididos em doisgrupos, com base na fonte de obteno:

Sustncias de ocorrncia natural (ex. atropina e escopolamina); Derivados sintticos (ex. homatropina, pirenzepina e diciclomida).

Aps administrao destes frmacos podem ser observados os seguintes efeitos: inibio de secrees

salivares, lacrimares, brnquicas, sudorpara; reduo da freqncia cardaca; midrase e cicloplegia;relaxamento do msculo liso brnquico e; efeitos centrais com excitao, desorientao.

So vrios os usos teraputicos destas drogas:

Na medicao pr-anestsica (reduzem secrees brnquicas e salivares, inibem a broncoconstrioreflexa, reduzem a possvel bradicardia da anestesia geral);

Situaes de colapso do sistema cardiovascular; Intoxicaes por anticolinestersicos; Clicas intestinais e renais; Distrbios gastrintestinais relacionados com aumento de secreo de cido clordrico (ex. ulceras

pptica); Emprego como midriticos para exame oftalmolgico e tambm nas inflamaes oculares; Doena de Parkinson; Cinetose.

5.2 Bloqueadores ganglionares:

So frmacos que bloqueiam receptores nicotnicos de gnglios autonmicos. Podem ser utilizados paracontrole da presso arterial em situaes especificas, como nos casos de aneurisma da aorta. A drogaempregada timetafan, por via endovenosa.

5.3 Bloqueadores neuromusculares:

So frmacos que atuam na juno neuromuscular, em nvel de receptores nicotnicos, podem se classificadosem:


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Competitivos: como exemplo a tubocurarina, que se comporta como antagonista competitivo dereceptores nicotnicos da membrana ps sinptica;

Despolarizantes: neste caso, agentes como succinilcolina e o decametnio atuam despolarizando amembrana ps juncional, de maneira semelhante a acetilcolina, porm de forma mais persistente.Desencadeiam, assim uma excitao repetitiva que resulta em fasciculaes e conseqente bloqueioda transmisso neuromuscular.

Agentes bloqueadores neuromusculares podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia cirrgica e emprocedimentos ortopdicos, entre outros.

(ps sinpticos)

Bloqueador no despolariante Bloqueiam os receptores de Ach e/ou canal inico.

Antagonista de receptor nicotnico (revertido por um inibidor da Ach esterase IAchE (anticolinestersicos) ).

Frmacos bloqueadores no despolariantes: Tubocurarina, atracrio, vecurnio, pancurnio

Diferem na durao da ao

Adjuvantes na anestesia cirrgica

Bloqueio inicia por msculos pequenos

Todos so injetados E.V.

Os nodespolariantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa muscular, impedindo a

contrao mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador, visto que a quantidade de ACh nas junes

neuromusculares sempre grande). Alm da ao de antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores

nodespolariantes tambm se ligam em autoreceptores colinrgicos prsinpticos (modulao prsinptica),

inibindo a liberao de ACh na placa muscular durante a estimulao muscular repetitiva. Os efeitos so em srie:

primeiramente, os msculos faciais (oculares extrnsecos, pequenos msculos faciais) so afetados; depois, as

extremidades e a faringe (dificuldade de deglutio); por ltimo, os msculos respiratrios que so tambm os

primeiros a serem recuperados

Bloqueio despolariante agonista de receptor nicotnico (promove desativao do canal de sdio por intensaativao, dim a abertura do Vocs de Ca++ e dim a liberao de Ach, qdo matido a inativao causa espasmos).

So agonistas nos receptores de Ach

Agentes despolariante

resumo farmaco completo

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