apostila farmaco braulio

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FARMACOLOGIA GERAL APOSTILA I 1) Conceitos gerais 2) Farmacodinmica 3) Farmacocintica

Professor Brulio Marcone de Castro 1) CONCEITOS GERAISFarmacologia geral: refere-se ao estudo dos aspectos bioqumicos e fisiolgicos dos efeitos dos frmacos, incluindo absoro, distribuio, metabolismo, eliminao, toxicidade e mecanismos especficos de ao dos frmacos. dividida em duas partes: a farmacocintica e farmacodinmica (Goodman e Gilman, 2006). Farmacocintica: refere-se ao processamento dos frmacos no organismo, incluindo sua absoro, distribuio, biotransformao e excreo (Goodman e Gilman, 2006). Farmacodinmica: estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos frmacos e seus mecanismos de ao (Goodman e Gilman, 2006). Farmacologia clnica: preocupa-se com os padres de eficcia e segurana da administrao de medicamentos (Goodman e Gilman, 2006). Farmacoterapia: A aplicao dos medicamentos na preveno ou tratamento de doenas (Portaria 3916/98). Frmaco: Uma substncia qumica definida, com propriedades ativas, produzindo efeito terputico, e que o princpio ativo do medicamento (Portaria 3916/98) Droga: Qualquer substncia capaz de produzir alteraes em uma determinada funo biolgica atravs de suas aes qumicas (Katzung, 2005) Farmoqumicos: Todas as substncias ativas ou inativas que so empregadas na fabricao de produtos farmacuticos (Portaria 3916/98). Medicamento: Produto farmacutico com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico (Portaria 3916/98).

Esquema representando a sequncia de fases por que passa um frmaco at que exera seu efeito farmacolgico

2.Objetivos:

FARMACODINMICA

Estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos frmacos e seus mecanismos de ao. Delinear as interaes qumicas entre o frmaco e a clula-alvo, caracterizando toda a sequncia e abrangncia de aes de cada frmaco. O conhecimento da farmacodinmcia permite: Utilizao teraputica racional. Projeto de novos e melhores agentes.

2.1) Mecanismo de aoNo que concerne ao mecanismo de ao, os frmacos podem ser classificados em dois grandes grupos: a) Frmacos estruturalmente inespecficos: cuja atividade resultante da interao com pequenas molculas ou ons. dependente das propriedades fsico-qumicas, como solubilidade, grau de acidez, capacidade de adsoro e poder oxi-redutor. Ex: Manitol (diurtico osmtico), Leite de magnsia Phillips (laxante), Bicarbonato (anti-cido). Frmacos estruturalmente especficos: cuja atividade resulta da interao com stios bem definidos, apresentando alto grau de seletividade. As drogas desse grupo tambm apresentam uma realao definida entre sua estrutura e a atividade exercida. So representados pela maioria dos frmacos atuais, se tornando a partir de agora nosso prinicipal alvo de estudo.

b)

Os efeitos das maiorias dos frmacos resultam de sua interao com os componentes macromoleculares do organismo. Tais interaes alteram a funo do componente pertinente, iniciando assim as alteraes bioqumicas e fisiolgicas caractersticas da resposta ao frmaco. O termo receptor, refere-se portanto ao componente macromolecular funcional do organismo com o qual o frmaco interagiria (Goodman e Gilman, 2006). Tal definio nos leva a dois corolrios: Frmacos no criam efeitos, porm modulam funes fisiolgicas intrnsecas. Determinado frmaco potencialmente capaz de alterar a velocidade de uma determinada funo corporal.

As protenas formam a classe mais importante de receptores de frmacos. Os exemplos so os receptores de hormnios, fatores de crescimento e neurotransmissores, alm de enzimas e protenas estruturais. Entretanto, cidos nuclicos tambm so alvos , especialmente no tratamento de doenas como cncer. A seguir, apresenta-se uma reviso das principais classes de receptores, destacando-se suas principais caractersticas.

2.2 Protenas reguladorasO termo receptor tem sido usado de modo operacional para designar qualquer macromolcula celular qual um frmaco se liga para iniciar seus efeitos. Entre os receptores de frmacos mais importantes esto as protenas reguladoras de funes celulares. As aes reguladoras de um receptor podem ser exercidas diretamente em seu alvo, as protenas efetoras, ou conduzidas atravs de molculas/ons intermedirios de sinalizao denominadas transdutoras ou segundos mensageiros. Receptor, protenas efetoras e transdutores so denominados em conjunto de sistema receptor-efetor ou via de transduo de sinais.

2.3 Famlias estruturais de protenas reguladoras

Receptores acoplados protena GUma grande famlia de receptores utiliza protenas heterotrimricas (compostas de trs diferentes sub-unidades) reguladoras de ligao ao GTP, protenas G, como transdutores para conduzir sinais para suas protenas efetoras. So efetores de receptores acoplados protena G, as enzimas como a adenilciclase e a fosfolipase C, e os canais inicos seletivos para Ca++ e K+. So a principal famlia de receptores de membrana Apresentam sete hlices transmembrana 90% esto no crebro Alvo de 70% dos frmacos prescritos

Essquema geral de um receptor acoplado protena G, destaca-se o stio de ligao do agonista, a presena de 7 hlices transmembrana e o stio de ligao protena G (de localizao citoplasmtica).

As protenas G so compostas de trs sub-unidades, denominadas de , e . Com a ligao de um agonista, o receptor promove a ligao de uma molcula de GTP (Guanosina trifosfato) subuinidade , que ento torna-se ativa e dissociase das subunidades e (que permanecem unidas). Tanto a sub-unidade quanto as sub-unidades e (em conjunto) so capazes de ativar diferentes protenas efetoras quando ativas. As subunidades permanecem ativas at que o GTP seja hidrolisado em GDP, em uma reao catalisada pela prpria subunidade . A sequncia de tais passos representada na figura abaixo.

Agonista

Canais inicos Adenil ciclase Fosfolipase A2 FosfodiesterasesEsquema representando a ativao da protena G e subsequente ativao de mecanismos efetores induzida por ligao de um agonista ao receptor.

Cada receptor pode ativar diferentes protenas G, cuja ao pode regular a atividade de diferentes efetores. Portanto, forma-se uma rede complexa de interaes que permitem uma regulao coordenada de diferentes funes celulares.

Sistemas de segundos mensageirosOs sinais fisiolgicos tambm so integrados no interior da clula como resultado de interaes entre vias de segundos mensageiros. Os segundos mensageiros (transdutores) mais bem estudados so AMP cclico, Ca++, fosfatos de inositol, diacilglicerol e xido ntrico. A comunicao por segundos mensageiros permite: Amplificao de sinais Integrao de sinais

Monofosfato de adenosina cclico (AMP cclico)

O AMP cclico produzido a partir da ao da enzima adenilato ciclase sobre o ATP (trifosfato de adenosina). A enzima adenilato ciclase , por sua vez, controlada pela protena G ativada. As molculas de AMPc formadas ativam protenas cinases, que so capazes de fosforilar outras enzimas intracelulares e desencadear diferentes efeitos. necessrio ressaltar que a ativao pelo agonista de diferentes tipos de protena G desencadeia diferentes efeitos sobre a atividade da adenilato ciclase, que vo da ativao inibio . O AMPc eliminado pela associao de hidrlise enzimtica, catalisada por fosfodiesterases, e extruso por protenas de membrana. Aes mediadas pelo AMPc: Mobilizao de energia armazenada Conservao de gua pelos rins Promoo da homeostase do clcio Aumento da contratilidade cardaca

O AMPc como segundo mensageiro na ao do Glucagon

AMPc

Fosfoinositdeos e Clcio

A ativao da fosfolipase C (PLc), enzima presente na membrana, leva hidrlise do fosfolipdio de membrana, o fosfatidil inositol-4,5-difosfato (PIP2), com produo dos segundos mensageiros 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza o clcio das organelas intracleulares (retculo endoplasmtico e mitocndria) e o DAG auxilia o clcio na ativao da protena quinase C. O clcio citoslico um regulador muito eficaz, que atua atravs de efetores como a calmodulina e a protena quinase C (processo visualizado no esquema abaixo). O clcio participa de processos tais como: Exocitose de neurotransmissores Contrao muscular Diferenciao celular Fecundao

Monofosfato de guanosina cclico (GMPc)

Apresenta um mecanismo semelhante ao AMPc, porm apresenta seu papel limitado a alguns tipos de clulas. Age estimulando a protena quinase G, mediando as aes vasodilatadoras do xido ntrico. No esquema abaixo, mostra-se o efeito vasodilatador do Sildenafil (Viagra), atravs do aumento dos nveis de GMPc.

Canais de K+ abertos

O sildenafil inibe a degradao de GMPc

Relaxamento muscular

Concluindo: A ativao de receptores acoplados protena G podem desencadear diferentes vias de sinalizao. H diferentes tipos de protena G, bem como diferentes vias de sinalizao. As vias de sinalizao no agem isoladamente, mas de maneira integrada.

Receptores ligados a canais (ionotrpicos)Os receptores de diversos neurotransmissores formam na membrana plasmtica canais seletivos para ons regulados por agonistas, denominados canais inicos controlados por ligante. So encontrados em tecidos excitveis, como sistema nervoso central, juno neuromuscular e gnglios autnomos. Os canais inicos controlados por ligante atuam na regulao do fluxo de ons atravs dos canais da membrana plasmtica, produzindo despolarizao ou hiperpolarizao. Todos so protenas e compostos por diversas subunidades.

H diversos exemplos de canais inicos controlados por ligante, dentre os quias se destacam: Receptor nicotnico (ligante acetilcolina) Receptor GABA A (ligante cido gama aminobutirico) Receptor 5-HT3 (ligante serotonina) Receptor AMPA (ligante glutamato)

Representao esquemtica de receptor GABAa com seus stios de ligao

O canal GABAa composto por cinco subunidades, sendo ativado pela ligao de GABA, que desencadeia o aumento do influxo de ons clorteo atravs do canal. Como cloreto possui carga negativa, tratase de um efeito hiperpolarizante. O canal GABAa possui um stio, distinto do stio para GABA, no qual se ligam frmacos benzodiazepnicos, que modulam positivamente a condutncia ao cloreto.

interessante ressaltar que canais inicos tambm podem ser controlados atravs de protenas G ativadas. Assim, por exemplo, a protena Gs abre os canais de Ca++ no miocrdio e no msculo esqueltico; enquanto a protena Gi induz abertura de canais de K+ presentes no corao e no msculo liso.

AcetilcolinaReceptor muscarnico M2 Canal de K+ acoplado causa hiperpolarizao e lentifica batimentos cardacos

A ligao da acetilcolina ao receptor muscarnico M2 no miocrdio leva ativao da protena Gi, que por sua vez induz a abertura de canais de potssio presentes na membrana cardaca. O efluxo de potssio do interior celular causa hiperpolarizao, tendo como consequncias fisiolgicas a reduo da frequncia e fora de contrao da musculatura cardaca.

Receptores ligados Tirosina quinaseO maior grupo de receptores com atividade enzimtica intrnseca so as proteinocinases da superfcie celular, que exercem seus efeitos reguladores pela fosforilao de protenas efetoras na face interna da membrana plasmtica. O stio de ligao do agonista e o stio cataltico situam-se, respectivamente, nas faces externa e interna da membrana plasmtica. Na maioria dos casos a enzima do tipo tirosina quinase, sendo o melhor exemplo o receptor de insulina (esquematizado abaixo).

A insulina liga ao receptor

H uma mudana de conformao no receptor

H ativao do domnio quinase intracelular

Inicia-se a fosforilao de protenas efetoras intracelulares Respostas celulares

Receptores que regulam a expresso gnicaDiferentemente das trs classes anteriores de receptores, esses receptores consistem em protenas solveis intracelulares (citoplasmticas ou nucleares) que respondem a mensageiros qumicos lipossolveis que penetram na clula. A protena receptora tem a capacidade de de ligar-se a genes especficos, porm mantida inibida at a ligao do agonista sua estremidade carboxiterminal. Com a ligao do agonista, a protena receptora fixa a regies especficas iniciando o processo de transcrio gnica. Todos os hormnios esterides (glicocorticides, mineralocorticides, andrognios, estrognios, progesterona), a tiroxina, a vitamina A e a vitamina D funcionam dessa maneira. Tal mecanismo de sinalizao o mais lento em termos de produo de sua ao (ver esquema abaixo).

Ligao de hormnio esteride ao receptor

Traduo

Translocao de receptor esteride para o ncleo

Ligao do complexo ao stio de regulao no DNA

Transcrio

2.4 Regulao dos receptoresOs receptores so sujeitos a muitos processos reguladores e homeostticos, que incluem: Sntese e degradao do receptor Fosforilao Internalizao Associao a outras protenas reguladoras

A estimulao contnua das clulas leva a um estado de dessensibilizao, de modo que o efeito que segue exposio contnua de uma mesma concentrao de um frmaco reduzida. Esse fenmeno muito importante nas situaes teraputicas, um exemplo a resposta mais fraca ao uso repetido de agonistas adrenrgicos, como os broncodilatadores no tratamento da asma. Clinicamente, o fenmeno conhecido como tolerncia. Pode ocorrer supersensibilidade dos receptores com a administrao crnica de um antagonista. Por exemplo, a sbita suspenso do propanalol num paciente que esteve tomando cronicamente este frmaco pode precipitar disritmias. Trata-se do efeito rebote.

Esquema demonstrando o processo de dessensibilizao frente a administrao repetida de uma droga, bem como o processo de recuperao aps um perodo sem administrao da droga.

2.5 Farmacologia dos receptoresObjetivo: compreender e quantificar os efeitos dos frmacos nos sistemas biolgicos.

Teoria clssica dos receptoresA teoria de ocupao dos receptores, na qual admite-se que a resposta origina de um receptor ocupado por um frmaco, se baseia na lei de ao das massas. Assume-se que a interao entre as duas espcies moleculares, droga e receptor, leva ao efeito farmacolgico, sendo a magnitude desse efeito uma funo direta do complexo drogareceptor formado (observe o esquema abaixo).

Principais postulados da teoria: A intensidade da resposta proporcional frao dos receptores ocupados por uma droga, e observa-se uma resposta mxima quando todos os receptores esto ocupados. Uma droga e seu receptor possuem caractersticas estruturais complementares, no modelo chave-fechadura. Entretanto, observa-se atualmente que no necessrio que todos receptores de uma clula estejam ocupados por agonistas para que se tenha uma resposta mxima. Em outras palavras, h um certo nmero de receptores de reserva. Quanto ao exercida atravs dos receptores, necessrio definir dois conceitos: Afinidade: refere-se capacidade da droga de combinar-se com o receptor Eficcia (atividade intrnseca): Refere-se capacidade da droga de ativar o receptor em consequncia de sua ocupao. Portanto, Agonistas: exibem afinidade e atividade intrnseca mxima. Ex: Adrenalina, histamina. Antagonistas: possuem afinidade, porm nenhuma atividade intrnseca.

Agonistas parciais: exibem afinidade, porm eficcia submxima, como, por exemplo, nalorfina. Agonistas inversos: possuem afinidade, porm eficcia de sinal negativo, reduzindo o efeito abaixo dos nveis basais. Ex: Buspirona. A teoria contemprnea, tem como base as premissas anteriores, mas inova ao propor o conceito de equilbrio entre formas ativas e inativas do receptor. Segundo a teoria, denominada Teoria da agregao-ativao, h um equilbrio dinmico entre as formas ativas e inativas do receptor. Assim: Agonistas deslocam o receptor para o estado ativo, produzindo assim a resposta celular. Antagonistas no deslocam o equilbrio. Agonistas parciais deslocam o equilbrio para o estado ativo, em menor intensidade que os agonistas plenos. Agonistas inversos deslocam o equilbrio para o estado inativo.

Resumindo...

Relao de dose-resposta medida que aumenta-se a dose administrada a determinado indivduo ou a um tecido isolado, haver aumento no efeito farmacolgico observado. Em determinada dose, o efeito produzido atingir um nvel mximo. O grfico pode ser representado com valores de concentrao lineares ou em escala logartimica. A representao com escala log traz vantagens como:

Ampla gama de doses da droga pode ser facilmente indicada num grfico. A comparao entre agonistas torna-se mais fcil.

Para voc pensar: qual o significado de uma inclinao acentuada de uma curva dose-resposta? E de uma curva com inclinao plana?

Potncia e eficciaA eficcia refere-se ao efeito mximo de um frmaco, independe da inclinao ou da posio da curva de dose-resposta. A potncia, uma medida comparativa, refere-se s diferentes doses de dois frmacos necessrias para produzir o mesmo efeito. A potncia determinada por quatro fatores: Densidade de receptores Acoplamento receptor-resposta Eficcia Afinidade

A potncia pode ser medida atravs da ED50, ou seja, a dose necessria para se atingir 50% do efeito mximo. Assim, quanto menor o valor de ED50 mais potente ser um frmaco.Atravs dos grficos abaixo analisaremos algumas situaes.

O frmaco A mais eficaz e com potncia similar ao frmaco B.

O frmaco A mais potente que o frmaco B.

AntagonismoAntagonismo

Antagonismo farmacolgico

Antagonismo fisiolgico

Antagonismo qumico

Competitivo

No competitivo

Ocorre antagonismo farmacolgico quando um antagonista impede a interao de um agonista com seus receptores para produzir um determinado efeito. Esse tipo de antagonismo pode ser competitivo ou no-competitivo. (1) Antagonismo competitivo Os antagonistas competitivos competem com agonistas de modo reversvel pelo mesmo stio receptor. Na presena do antagonista, a curva de dose-resposta desviada para a direita, indicando a necessidade de maior concentrao de agonista para obter-se a mesma resposta quando o antagonista est ausente. Na presena do antagonista, se for administrada uma quantidade suficiente de agonista, o Emax pode ser obtido, indicando que a ao do antagonista foi vencida. Este processo reulta em desvio paralelo da curva de dose log-resposta, conforme ilustrado na fugura abaixo.

(2) Antagonismo no-competitivo O antagonista no-competitivo liga-se irreversivelmente ao stio receptor ou a outro stio que iniba a resposta ao agonista. Independentemente da quantidade de agonista administrada, impossvel vencer a ao do antagonista. Isto resulta num desvio no-paralelo da curva de dose log-resposta, com Emax menor. No gfico abaixo, observa-se que o aumento da concentrao do antagonista no-competitivo reduz a resposta mxima desencadeada pelo agonista.

O antagonismo no competitivo pode ser produzido por um outro tipo de frmaco, denomimado antagonista alostrico. Esse tipo de frmaco produz seu efeito ligando a um local no receptor diferente do local do agonista primrio, alterando assim a afinidade do receptor pelo agonista. Em contraste, alguns agentes alostricos podem potencializar o efeito do agonista, como os benzodiazepnicos fazem com o efeito do GABA (ver grficos abaixo).

Na primeira situao, o agente alostrico reduz a ao do agonista, visto que com um aumento de sua concentrao, tem-se uma reduo do efeito mximo do agonista. Na segunda situao, a ligao do modulador alostrico desloca a curva de dose-resposta para a esquerda, portanto aumentando o efeito do agonista.

Antagonismo fisiolgicoAqui, os frmacos atuam independentemente em dois receptores diferentes. exemplificado pelo antagonismo entre acetilcolina e adrenalina em relao ao cronotropismo cardaco. No grfico abaixo, observa se que a adrenalina aumenta a frequncia cardaca (via receptor adrenrgico 1), um efeito antagonizado pela acetilcolina (via receptor muscarnico M2).

Antagonismo qumicoTambm conhecido como antagonismo por neutralizao, ocorre quando dois frmacos combinam-se formando um composto inativo.Por exemplo, os frmacos que contm o grupo sulfidrila (-SH), quando combinados com mercrio ou arsncido deixam de exibir aes agonistas. O KMnO4 oxida alcalides, sendo utilizado para lavagem gstrica no envennamento. Taninos + alcalides: forma-se o tanato de alcalide insolvel.

2.6 ndice teraputicoO ndice teraputico uma relao utilizada para avaliar segurana e utilidade de determinado frmaco para uma indicao. Trata-se de uma medida que descreve a relao entre as doses de um frmaco necessrias para produzir efeitos no desejados e desejados. (1) A frmula : IT = LD50/ED50 Onde LD50 a dose mnima letal ou txica para 50% da populao, e ED50 a dose mnima eficaz para 50% da populao.

2.7 Natureza qumica das interaes entre frmaco e receptor Foras eletrostticas o In-dipolo o Dipolo-dipolo Ligaes de hidrognio Foras de Van der Waals Interaes hidrofbicas Ligaes covalentes (no antagonismo no competitivo e na inibio irreversvel de enzimas) Fatores estereoqumicos so importantes (lembrar-se da tragdia da talidomida)

3. Farmacocintica

3.1 Princpios geraisTransporte de frmacos. O movimento das molculas de frmacos no organismo afeta a sua absoro, distribuio e excreo. Os frmacos podem atravessar as membranas celulares por difuso passiva, difuso mediada por transportadores, transporte ativo ou endocitose.

Representao da membrana plasmtica, caracterizada por apresentar uma bicamada lipdica, com a presena de protenas e por ser relativamente impermevel a molculas polares.

Difuso passiva. A maioria dos compostos estranhos penetram nas clulas pordifuso na forma no-ionizada atravs da membrana lipdica. Os fatores que afetam a passagem de uma molcula atravs de uma membrana incluem: Tamanho da molcula Carga da molcula Coeficiente de partico lipdio/gua da molcula (lipossolubilidade) Gradiente de concentrao Temperatura A difuso passiva baseia-se na Lei de Fick: dQ/dt = ( - D)(A)(dc/dx) Onde dQ/dt a velocidade de fluxo do frmaco; D, a constante de difuso da molcula, que depende da temperatura; A, a rea de superfcie de absoro, e dc/dx o gradiente de concentrao. Portanto: (1) Quanto maior o gradiente de concentrao, maior a taxa de absoro (2) Quanto maior a superfcie de absoro, maior o fluxo de frmaco (3) A constante de difuso, D, diretamente proporcional temperatura e inversamente relacionada com o tamanho molecular. (4) Quanto maior o coeficiente de partio lipdio/gua, maior o fluxo do frmaco. Na difuso simples, as molculas atravessam as membranas lipdicas na forma no carregada. A distribuio da forma no carregada uma funo do pKa da molcula e do pH do meio, sendo expressa pela equao de Henderson-Hasselbalch: Se o frmaco for um cido fraco: pKa = pH + log concentrao do cido no-ionizado concentrao do cido ionizado Se o frmaco for uma base fraca: pKa = pH + log concentrao da base ionizada concentrao da base no ionizada

Por conseguinte, o pH do meio afeta a absoro e excreo de um fmaco que sofre difuso passiva. A Aspirina e outros cidos fracos so bem absorvidos no estmago devido ao meio cido Os frmacos alcalinos so bem absorvidos no intestino delgado, que possui um pH elevado.

Como o pH da urina cido, os frmacos fracamente cidos podem sofrer reabsoro extensa a partir da urina. Se o pH da urina for aumentado, pode ocorrer aumento na excreo do frmaco cido.

Difuso mediada por transportador (facilitada)Neste tipo de transporte, o movimento atravs da membrana facilitado por uma macromolcula. So observadas as seguintes propriedades: Trata-se de um processo saturvel No requer energia seletivo Requer um gradiente qumico favorvel

Transporte ativoApresenta as seguintes caractersticas: O movimento mediado por uma macromolcula Trata-se de um processo saturvel seletivo Requer energia metablica Transporta molculas contra um gradiente de concentrao No grfico abaixo, compara-se o processo ativo com o processo passivo.

EndocitoseProcesso de menor importncia, no qual a clula utiliza um sistema de vesculas para interiorizao de molculas.

Transporte paracelularAlm dos processos que envolvem transporte atravs da membrana plasmtica, h o transporte atravs de poros aquosos existentes entre as clulas, denominado paracelular. Geralmente o tamanho da molcula limitado a 200 daltons.

Exemplos de frmacos e mecanismos de transporteDifuso passiva: Propanolol, Testosterona, Naproxeno. Mediado por carreadores: Cefalexina, Captopril, Levodopa Paracelular: Cimetidina, Loperamida, Atenolol

3.2 Processos farmacocinticosAbsoro Distribuio Biotransformao Eliminao

AbsoroA absoro refere-se ao movimento da droga do seu local de administrao para a circulao. A via de administrao constitui um importante determinante da taxa e eficcia de absoro. A via oral constitui a via mais comum. Vantagens da adminstrao oral: Mais segura Formas posolgicas convenientes Evita-se a ocorrncia de rpidos nveis sanguneos elevados

Desvantagens: Taxa de absoro varivel Irritao da mucosa Necessita de maior consentimento do paciente Ocorrncia de metabolismo de primeira passagem heptico

Metabolismo de primeira passagem: Extenso metabolismo que ocorre antes do frmaco atingir seu local de ao. Pode ser heptico, intestinal ou pulmonar.

Heptico AAS Morfina Propanolol Imipramina

Intestinal Metoclopropamida Clorpromazina Alfametildopa Sulfamidas

Pulmonar Nortriptilina Imipramina Clorpromazina

As vias parenterais no utilizam o trato gastrointestinal. Exemplos: Intravenosa Intramuscular Subcutnea Intraperitoneal Intra-tecal Transdrmica

Vantagens da administrao parenteral: Resposta mais rpida, necessria em situaes de emergncia A dose pode ser administrada com mais preciso Permite a titulao da dose Desvantagens: Maior risco de efeitos adversos Necessria formulao estril No apropriada para substncias insolveis

A biodisponibilidade refere-se taxa e extenso com que um frmaco administrado atinge a corrente sangunea; este parmetro especialmente importante quando o frmaco administrado por via oral. Os fatores que influenciam a biodisponibilidade incluem: Solubilidade do frmaco no contedo gstrico Padres dietticos Forma farmacutica Controle de qualidade na fabricao e formulao do frmaco

ViaIntravenosa Intramuscular Subcutnea Oral Retal Inalao Transdrmica

Biodisponibilidade100% 75 a 100% 75 a 100% 5 a 100% 30 a 100% 5 a 100% 80 a 100%

BIODISPONIBILIDADE RELATIVA - Quociente da quantidade e velocidade de princpio ativo que chega circulao sistmica a partir da administrao extravascular de um preparado e a quantidade e velocidade de princpio ativo que chega circulao sistmica a partir da administrao extravascular de um produto de referncia que contenha o mesmo princpio ativo (Portaria 3916/98). BIOEQUIVALNCIA- Consiste em determinar se as formas farmacuticas teste e referncia contendo doses iguais do mesmo frmaco so equivalentes ou no, em termos das suas velocidades e extenses de absoro. Parmetros avaliados: Concentrao mxima atingida Tempo para atingir a concentrao mxima rea sob a curva de concentrao

Distribuio dos frmacosUma vez alcanada a corrente sangunea, o frmaco distribui-se para outros tecidos.Alguns frmacos podem ligar-se de modo reversvel a vrias protenas plasmticas, isto , albuminas ou globulinas. (1) O frmaco na forma ligada e o frmaco livre atingem um equilbrio (2) Somente o frmaco livre exerce um efeito biolgico (3) O frmaco ligado no metabolizado nem eliminado Algumas reas do corpo no so facilmente acessveis a frmacos (crebro por exemplo), devido existncia de barreiras anatmicas. A placenta tambm limita a distribuio de alguns fmacos. Alguns frmacos podem ser sequestrados em depsitos de armazenamento, como os frmacos altamente lipossolveis no tecido adiposo. Assim, temos alguns fatores que afetam a distribuio: Coeficeiente de partio do frmaco pKa do frmaco Grau de ligao s protenas plasmticas Afinidade por diferentes tecidos Doenas como insuficincia cardaca, cirrose Relao de massa corporal magra

Volume aparente de distribuio. Pressupondo que o corpo se comporta como um nico comportamento homogneo com volume V no qual a droga penetra imediatamente e se distribui de modo uniforme. V= dose administrada Concentrao plasmtica

Como, na realidade, o frmaco no se distribui homogeneamente, trata-se de um volume aparente de distribuio, que pode ser definido como sendo o volume possvel de acomodar toda a droga no corpo, se a concentrao fosse a mesma que a do plasma. Apresentam baixos valores de V: Drogas altamente polares (estreptomicina e a gentamicina) Drogas extensivamente ligadas a protenas plasmticas (fenilbutazona e varfarina) Apresentam altos valoresde V: Drogas sequestradas em tecidos extravasculares (digoxina, propanolol, morfina) Estados patolgicos como ICC, uremia, cirrose heptica, desnutrio valores de V. alteram

BiotransformaoRefere-se ao processo de alterao qumica do frmaco no organismo. Esse processo necessrio para transformar compostos no-polares em polares, de modo que no sejam reabsorvidos nos tbulos renais, e assim excretados. O fgado constitui o principal local de metabolismo de muitos frmacos, entretanto pulmes, rins e pele tambm possuem capacidade de metabolizao. O metabolismo quase sempre resulta em inativao, mas alguns frmacos so ativados pelo metabolismo (prfrmacos). As reaes de metabolizao ocorrem em duas fases (que nem sempre seguem tal ordem):

Reaes de fase I

Reaes de fase II

Oxidao, reduo ou hidrlise Forma produtos mais reativos quimicamente (geralmente hepatotxicos)

Conjugao (Glicuronidao, Acetilao, Metilao, Sulfatao) Forma compostos inativos e facilmente excretveis sistema de oxidao encontra-se no retculo endoplasmtico liso, O principalsobretudo em clulas hepticas. Os principal componente deste sistema enzimtico o sistema do citocromo P-450. Na figura abaixo so mostradas as reaes no citocromo P-450 que tm como cosequncia a oxidao do frmaco.

no fgado, plasma, pulmo, intestino.

Fatores que afetam o metabolismo de frmacos: Genticos Vias de administrao Dieta Posologia Idade Sexo Doenas Frmacos

Alguns frmacos so capazes de alterar o metabolismo, seja por induo ou inibio enzimtica: Frmacos indutores. So os frmacos que tem a propriedade de, mediante administrao repetida, promover o aumento da taxa de sntese ou lentificar a taxa de degradao do citocromo P450. Exemplos: Fenobarbital, rifampicina e glicocorticides induzem as enzimas CYP3A Izoniazida e lcool induzem a CYP2E1 Hidrocarbonetos policclicos encontrados na fumaa do cigarro induzem as isoenzimas CYP1A . Consequncias da induo Reduo da ao de frmacos metabolizados Aumento da ao de frmacos ativados pelo metabolismo Tolerncia farmacocintica (carbamazepina, rifampicina)

Frmacos inibidores do metabolismo. Alguns frmacos podem inibir o metabolismo de outro, se utilizarem a mesma enzima ou co-fatores. Obviamente, a inibio do metabolismo de drogas ocorre de modo dose-dependente e pode precipitar toxicidade da droga em questo. Exemplos: Cimetidina inibe o metabolismo de cloradiazepxido, diazepam e varfarina Dissulfiram inibe o metabolismo do etanol Dicumarol inibe o metabolismo da fenitona

ExcreoProcesso pelo qual um frmaco ou metablito eliminado do organismo. O rim o rgo mais importante de excreo de frmacos. A excreo atravs da urina envolve trs processos:

(1) Filtrao glomerular. Toda dorga no-ligada a protenas plasmticas apresentada ao glomrulo filtrada. Cosequentemente a taxa de filtrao glomerular depende de dois fatores: Ligao s protenas plasmticas Fluxo sanguneo renal (2) Reabsoro tubular. Dependente da lipossolubilidade e ionizao da droga no pH urinrio. Drogas lipossolveis so reabsorvidas Dorgas polares e altamente ionizadas no so reabsorvidas (3) Secreo tubular ativa. Refere-se transferncia ativa dos cidos e bases orgnicos no tbulo proximal, adicionando frmacos e produtos de biotransformao urina. Frmacos podem competir pelo sistema de transporte. Exemplos: A probenecida reduz a secreo tubular da penicilina, aumentando seu tempo de ao A sulfimpirazona inibe a excreo da tobultamida

CPSULA DE BOWMAN Filtrao de todas as substncias de baixo peso molecular

TBULO PROXIMAL Secreo ativa de algumas drogas eletrolticas fracas, especialmente cidos e bases cidos. Reabsoro de gua TBULO DISTAL Excreo passiva e reabsoro de drogas lipossolveis. Reabsoro de gua

ALA DE HENLE Reabsoro de gua

TUBOS COLETORES reabsoro de gua

Reabsoro de gua urina

Cintica de eliminaoA depurao (CL) de uma droga refere-se ao volume terico de plasma a partir do qual a droga totalmente removida por unidade de tempo. Para a maioria dos frmacos, a eliminao do sangue segue uma cintica de primeira ordem (exponencial). O CL permanece constante, ou seja, uma frao constante do frmaco eliminada por unidade de tempo. O etanol, uma das excees, segue uma cintica de ordem zero em altas doses. Aqui, O CL diminui com o aumento da concentrao, j que uma quantidade da droga eliminada por unidade de tempo. Consequentemente, a concentrao plasmtica aumenta desproporcionalmemte com a dose. Para os frmacos que so eliminados atravs da cintica de primeira ordem, a mudana fracionria (queda pela metade) na quantidade de frmaco por unidade de tempo expressa pela meia-via (T1/2), ou pela constante de eliminao (K), que igual a 0,693/ T1/2.

Princpio do platQuando uma dose constante de um frmaco repitida antes do trmino de quatro T1/2, deve produzir um pico mais elevado de concentrao devido presena de certa quantidade remanescente da ltima dose no organismo, o que continua com a administrao de cada dose, at que a taxa de eliminao progressivamente crescente (que aumenta com o aumento da concentrao) equlibre a quantidade administrada no intervalo entre as doses. Subsequentemente, a concentrao plasmtica atinge um plat e flutua em torno de um nvel mdio no estado de equilbrio dinmico. O estado de equilbrio atingido em quatro a cinco meia-vidas, a no ser que o intervalo entre as doses seja muito maior que o T1/2.