BIODISPONIBILIDADE

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITO

• Biodisponibilidade compreende os seguintes

aspectos da maneira dinâmica pela qual a droga e/ou

seus metabólitos:

a) atingem a circulação sistêmica;

b) chegam ao local ou locais de ação;

c) liberam-se em locais pré-absortivos do corpo.

• Os locais de ação (biofases) podem ser alcançados

pelas drogas que são transportadas pela circulação

geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de

administração.

CLASSIFICAÇÃO 1. Biodisponibilidade absoluta:

– Se define pela velocidade e extensão com que a molécula química da droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré absortivos para, em seguida, alcançar a circulação sistêmica.

– É subdividida em:

A. Sistêmica: se refere à entrada da droga na circulação sistêmica;

B. Biofásica: indica a chegada da droga no seu local de ação;

C. Pré-absortiva:, a droga é aplicada para provocar efeitos localizados.

CLASSIFICAÇÃO

• As biodisponibilidades sistêmica e biofásica são

idênticas quando a passagem da droga da

circulação sistêmica (compartimento central ou

plasmático) para os locais de ação (compartimento

da biofase) é suficientemente rápida para

estabelecer um equilíbrio entre os dois

compartimentos.

CLASSIFICAÇÃO

2. Bioequivalência comparativa:

– Observa-se que dois produtos farmacêuticos,

apesar de encerrarem a mesma quantidade de

droga, podem ser bioinequivalentes, isto é,

apresentar diferentes biodisponibilidades.

– Essas inequivalências entre diferentes

formulações farmacêuticas podem gerar

ineficácia terapêutica ou séria toxicidade.

– O fato é importante especialmente para as

drogas que possuem índice terapêutico baixo.

CLASSIFICAÇÃO 3. Biodisponibilidade in vitro:

– Visa à previsão da biodisponibilidade in vivo,

utilizando-se padrões de dissolução já

estabelecidos pela USP (United States

Pharmacopoeia) e FDA (Federal and Drug

Administration);

– Os testes in vitro poderão reduzir os

experimentos realizados em pacientes humanos.

IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade é o primeiro dos muitos fatores

que determinam a relação entre a dose da droga e a intensidade da sua ação.

• As drogas não absorvidas, por algum motivo, deixam o paciente sem medicação útil.

• As diferenças da absorção de um mesmo ingrediente ativo, proveniente de formas farmacêuticas de diferentes origens ou de diferentes lotes de fabricação, levam os pacientes a ficar super ou sub-medicados. O resultado se reflete em insuficiência terapêutica ou no aparecimento de efeitos adversos graves.

IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade não se relaciona apenas com as

moléculas farmacologicamente ativas, mas também, e muito especialmente, com as formas farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes etc.) usadas terapeuticamente e que encerram as drogas ativas.

• Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para as drogas que se usam na prevenção ou tratamento de quadros patológicos graves, particularmente aquelas que:

– Têm curva de dose-resposta quase vertical;

– Índice terapêutico desfavorável;

– Fraca solubilidade em água.

FATORES DE VARIAÇÃO • Quando a via de administração não é a intravenosa a

biodisponibilidade deixa de ser total e é influenciada

por fatores que dependem da droga:

• Propriedades físico-químicas;

• Processos da sua industrialização;

• Sua forma farmacêutica; e

• Das características do paciente (que não de pendem

da droga);

• Maneira de liberação da droga ativa da sua forma ou

formulação farmacêutica (comprimido, cápsula,

suspensão etc.).

FATORES DE VARIAÇÃO • A chegada de uma droga à circulação geral, a

partir da forma farmacêutica em que é administrada, envolve duas etapas:

a) Liberação da droga da sua formulação farmacêutica e sua solubilização;

• Quando as drogas são administradas em forma sólida, o processo de sua liberação é que constitui o fator limitante da velocidade de absorção.

b) Transferência da droga dissolvida através de membranas biológicas e através de órgãos, como o fígado, para circulação geral.

FATORES DE VARIAÇÃO • A dose, a forma farmacêutica e a via de

administração influem na biodisponibilidade das

drogas.

• Fatores individuais, tais como:

1.Peso corpóreo;

2.Idade;

3.Sexo;

4.Quadros

patológicos;

5.Características

genéticas;

6.Ansiedade;

7.Estresse;

8.Ingestão de água;

9.pH da urina, etc.

• Outros fatores que também influem são ingestão

concomitante de alimento e interação com outras drogas.

• Influência da via de administração na

biodisponibilidade. Concentrações

plasmáticas de ampicilina em função do

tempo, em lactentes de O a 7 dias,

depois de doses intramusculares (O) e de

suspensão oral (8) de 10 mg por kg.

EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM

METABÓLICA

• Este efeito se refere à possibilidade de a droga, antes

de cair na circulação sistêmica, sofrer, pelo menos

parcialmente, ações metabólicas pelo epitélio

intestinal e pelo fígado.

• As drogas administradas por via oral atravessam

essa primeira passagem, pela parede intestinal e

pelo sistema porta, após a absorção.

• Para a maioria das drogas, o metabolismo do

primeiro passo ou primeira passagem, não é

significativo.

EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM

METABÓLICA • Quando se observa este metabolismo, grande parte

da droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado, com redução da biodisponibilidade e diminuição da resposta terapêutica.

• Pode se evitar o metabolismo do primeiro passo administrando-se a droga por via parenteral, sublingual ou retal.

• As seguintes drogas sofrem metabolismo da primeira passagem: propranolol, dopamina, metildopa, levodopa, imipramina, nortriptilina, morfina, meperidina, propoxifeno, naloxona, AAS, atropina, lidocaína e estrógenos naturais.

MEIA-VIDA DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS

• A meia-vida é um conceito cronológico.

• Indica o tempo em que uma grandeza considerada se

reduz à metade do seu valor.

• Em farmacocinética, a meia-vida se refere ao tempo

que leva determinada concentração da droga para

reduzir-se à sua metade e é representada por T1/2.

• “Vida média” exprime a duração média da

concentração e não sua meia-vida.

• “Vida plasmática” da droga é outra expressão

encontrada, igual a “vida média”.

CONCEITOS

• As seguintes locuções são usadas como sinônimos

de meia-vida da droga:

– Meia-vida plasmática da droga;

– Meia-vida biológica da droga.

• A meia-vida plasmática das drogas é um dos índices

básicos da farmacocinética, originando dados

importantes para a interpretação dos efeitos

terapêuticos ou tóxicos das drogas, da duração do

efeito farmacológico e do regime posológico

adequado.

CONCEITOS • O conhecimento da meia-vida da droga é útil para se

conseguir a concentração plasmática máxima

constante média, após doses repetidas em intervalos

que representem a sua meia-vida.

• Quando se administra um medicamento em doses

repetidas, a intervalos regulares, após um período de

tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas, obtém-se a

chamada concentração plasmática máxima

constante média, concentração esta orientadora do

regime posológico.

CONCEITOS • A meia-vida biológica de uma droga pode variar de

um indivíduo para outro.

• Após o tempo de 4 a 6 meias-vidas, a droga praticamente atinge sua concentração plasmática máxima constante média (Css);

• Quanto mais curta a meia-vida, mais rapidamente se alcança a Css;

• Quanto mais curta a meia-vida, mais flutuará a concentração plasmática entre as doses. Este fato leva ao emprego de preparações de liberação prolongada ou retardada a fim de se evitarem as grandes variações da concentração plasmática da droga;

CONCEITOS

• Quando a meia-vida é prolongada acima do valor

normal, como acontece com os digitálicos e a

gentamicina na presença de insuficiência renal, o

tempo é maior para se alcançar a Css. Isto pode

levar a concentrações sanguíneas muito mais

elevadas que as normais, podendo atingir níveis

tóxicos. A dose, nesses casos, deve ser diminuída ou

os intervalos entre as doses prolongados;

CONCENTRAÇÃO

PLASMÁTICA DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS

• A concentração constante das drogas é chamada de

média porque varia continuamente em decorrência

da meia-vida, da distribuição e da eliminação da

droga.

• A constância da concentração plasmática máxima

média é contingencial e reflete um estado estável de

equilíbrio dinâmico (steady state) entre a dose da

droga que é administrada e a taxa da droga que é

distribuída (do sangue para os tecidos) e eliminada

(metabolismo e excreção da droga).

AJUSTE POSOLÓGICO • Tendo-se conhecimento da concentração

plasmática indicada pela terapêutica, o ajuste posológico é estabelecido de dois modos:

1. Com uma dose inicial, de ataque, seguida de doses de manutenção;

2. Com uma série de doses repetidas até que, após quatro a seis meias-vidas da droga, atinja-se a concentração plasmática máxima constante média da droga em questão.

• Se a dose for administrada em intervalos mais curtos que o da meia-vida, poderá ocorrer acúmulo de droga no organismo.

• Variação da dose com intervalo constante entre as

doses.

• Variação do intervalo entre as doses, mantendo-se a

dose constante.

•A redução à metade da dose e do intervalo entre doses

resulta na diminuição das flutuações, mas a

concentração plasmática constante média permanece

inalterada.

•A administração de uma dose de ataque adequada elimina a

demora em alcançar a concentração constante.

AJUSTE POSOLÓGICO

• Além do intervalo entre as doses administradas e a

velocidade de eliminação da droga, outros fatores

também interferem no controle da concentração

plasmática constante média como, por exemplo, a

magnitude da dose da droga, a biodisponibilidade e

o volume aparente de distribuição.

ESTUDO GRÁFICO DA

CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Trata-se da curva da concentração da droga pelo

tempo, curva esta que descreve a cronologia da

variação da concentração e que permitiu diversas

deduções de interesse farmacocinético.

• A parte inicial da queda rápida da concentração é

chamada de fase alfa ou distributiva, porque

representa o processo relativamente rápido da

distribuição da droga do compartimento central

(sangue) para os compartimentos periféricos

(tecidos).

ESTUDO GRÁFICO DA

CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA

• A segunda parte é a fase beta ou de eliminação,

durante a qual a droga desaparece, principalmente

pela saída irreversível do compartimento central

(sangue).

• Esta meia-vida de eliminação é a meia-vida da droga

no plasma sanguíneo após ter-se chegado ao

equilíbrio de distribuição e representa a meia-vida

mais importante na farmacocinética.

ESTUDO GRÁFICO DA

CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Toma-se necessário lembrar que a área situada sob a

curva concentração / tempo (AUC) não só reflete a

biodisponibilidade, mas também a constante de

velocidade de eliminação e o volume aparente de

distribuição da droga.

• O símbolo AUC provém das iniciais de três palavras

inglesas: Área, Under, Curve.

VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO

PLASMÁTICA • Pode ser provocada por muitas causas, observando-

se, às vezes, variações até de 30 vezes em

indivíduos diferentes com a mesma dose de uma

droga.

• As variações individuais são originadas nas

biotransformações; na absorção; na distribuição; na

excreção; na biodisponibilidade; na patologia renal,

hepática, tireoidiana, cardíaca; e na interação com

outras drogas.

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O efeito farmacológico e, conseqüentemente, o

efeito terapêutico estão mais relacionados à

concentração plasmática da droga do que à dose

administrada.

• Do ponto de vista clínico, a droga proporciona seu

maior benefício quando atinge a concentração

plasmática constante terapêutica.

• Este fato é apontado porque podem ser atingidas

concentrações plasmáticas constantes médias em

nível tóxico (superdosagem) ou em nível ineficaz

(subdosagem).

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O profissional de saúde não deve usar apenas a

concentração plasmática para suas decisões

terapêuticas.

• O estado clínico geral do paciente, suas

características fisiológicas e bioquímicas devem

sempre ser consideradas para complementar a

informação da concentração plasmática.

Administração oral de dose única de uma droga.

• Variação da concentração plasmática em decorrência da dose

(Q) aplicada sob a forma de infusão intravenosa.

• Relação entre concentração plasmática da droga e

efeitos terapêuticos e tóxicos.

DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS

• Depois de administrada e absorvida, a droga é

distribuída, isto é, transportada pelo sangue e outros

fluidos a todos os tecidos do corpo.

• Apesar de ser um todo funcional, o organismo

divide-se em diferentes compartimentos bem

delimitados pelas membranas biológicas.

• Os princípios e propriedades de que depende a

absorção são também aplicáveis à distribuição.

• A absorção, a distribuição, as biotransformações e a

excreção das drogas são etapas inseparáveis,

freqüentemente simultâneas da farmacocinética.

CONCEITOS

• Inicia-se a análise da distribuição a partir do

momento em que a droga chega ao sangue, e então

são estudadas a concentração plasmática da droga, a

permeabilidade do endotélio capilar, a ligação da

droga às proteínas plasmáticas e a

biodisponibilidade e volumes de distribuição da

droga.

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS

PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • No sangue, quase todas as drogas se subdividem em

duas partes: uma livre, dissolvida no plasma, e outra que se liga às proteínas plasmáticas, especialmente à fração albumínica.

• A droga e a proteína formam um complexo reversível, passível portanto de dissociação.

• Do ponto de vista farmacológico, somente a parte livre é que exerce suas ações e produz seus efeitos, pois é esta parte que pode ser distribuída, atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular.

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS

PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS

• A parte ligada às proteínas plasmáticas constitui

fração de reserva da droga e só se torna

farmacologicamente disponível no momento em que

se convertem porção livre.

• Forma-se, no sangue, um equilíbrio entre a parte

ligada e a parte livre da droga.

• À medida que a parte livre é utilizada pelo

organismo, a parte ligada vai-se desligando para

substituir aquela parte livre que é distribuída,

acumulada, metabolizada e excretada.

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS

PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • Certas substâncias de baixa solubilidade no plasma,

como os corticosteróides e as vitaminas A e E, são levadas aos seus locais de ação sob a forma ligada às proteínas do sangue.

• Além da albumina, as globulinas e a hemoglobina também podem ligar-se a determinadas drogas.

• Chamamos essas proteínas droga-ligantes pela expressão receptores passivos ou silenciosos aceptores, porque dessa interação droga-proteína plasmática não resulta efeito farmacológico, como se observa na interação da droga com seus receptores verdadeiros ou específicos.

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS

PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A relação entre as partes livre e ligada varia

amplamente e esta relação influi na ação terapêutica.

• O grau da ligação protéica das drogas depende de:

– Afinidade entre droga e proteínas plasmáticas;

– Concentração sanguínea da droga;

– Concentração das proteínas sanguíneas.

• As drogas podem também ligar-se a proteínas teciduais fora dos seus locais de ação, constituindo sítios de depósitos que são capazes, igualmente, de estabelecer equilíbrio com a parte livre plasmática da droga.

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS

PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS

• As tetraciclinas, por exemplo, acumulam-se no

tecido ósseo, o DDT no tecido adiposo, a cloroquina

no tecido hepático.

• Uma droga ligada à albumina pode ser deslocada

por outra que possua maior afinidade pela albumina.

• Então, por competição farmacológica, a

concentração plasmática da parte livre da droga

deslocada se eleva e pode inclusive produzir níveis

tóxicos.

PERMEABILIDADE CAPILAR

• Em conjunto, os capilares possuem superfície

considerável.

• Nos músculos, por exemplo, em cada milímetro

quadrado, existem cerca de dois mil capilares.

• Uma pessoa de 70 kg possui em volta de 6.000 m2

de superfície capilar.

• Na absorção, as drogas chegam ao sangue

atravessando o endotélio capilar de fora para dentro.

Na distribuição, esse movimento é de dentro para

fora do capilar.

PERMEABILIDADE CAPILAR

• As drogas atravessam as paredes capilares por duas

vias: transcelular e intercelular.

• Na via transcelular, a droga atravessa a célula

endotelial por pinocitose, por difusão simples ou

transporte ativo.

• Na via intercelular, a travessia das moléculas das

drogas é feita através de sistemas de poros ou canais

existentes no endotélio, entre as células.

VOLUME REAL E APARENTE

DE DISTRIBUIÇÃO • Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro

para fora e sair da corrente sanguínea, a droga se distribuirá no líquido extracelular dos tecidos.

• A velocidade e extensão dessa distribuição dependerão da maior ou menor riqueza vascular e da hemodinâmica, isto é, da velocidade do fluxo sanguíneo do órgão considerado.

• Depois de certo tempo, igualam-se as concentrações sanguínea e extracelular da droga, diluindo-se em aproximadamente 12 litros, que representam a soma dos volumes de líquido intersticial e do plasma sanguíneo.

VOLUME REAL E APARENTE

DE DISTRIBUIÇÃO

• Se a droga tiver capacidade de atravessar as

membranas celulares, então ela se diluirá também no

líquido celular, cujo volume é igual a

aproximadamente 28 litros.

• Se somarmos os volumes do plasma sanguíneo (3

litros), do líquido intersticial extravascular (12

litros) e o do líquido intracelular de todas as células

(28 litros) teremos um total de aproximadamente 40

litros em homem adulto de 70 kg, o que representa o

total de água do organismo.

VOLUME REAL E APARENTE

DE DISTRIBUIÇÃO

• A droga que pelas suas propriedades (tamanho

molecular, lipossolubilidade, grau de ionização)

possa atravessar os epitélios de absorção, o

endotélio capilar e as membranas celulares

distribuir-se-á nos 40 litros de água de todo

organismo, que constituem o volume real de

distribuição.

VOLUME REAL E APARENTE

DE DISTRIBUIÇÃO

• Volume aparente de distribuição (Vd) é o volume

no qual a droga teria que se dissolver, a fim de

atingir a mesma concentração em que ela se

encontra no plasma sanguíneo.

• Nesta definição, a concentração plasmática da droga

é aquela observada após absorção e distribuição e

antes da eliminação.

• O volume aparente de distribuição descreve a

relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro

e a quantidade existente no plasma.

VOLUME REAL E APARENTE

DE DISTRIBUIÇÃO

• Elevados volumes aparentes de distribuição indicam

que as drogas possuem grandes concentrações

teciduais, em comparação com a concentração

plasmática e vice-versa.

• O volume aparente de distribuição se exprime em

litros pelo peso total do corpo, ou por quilo do peso

corpóreo.

VOLUME REAL E APARENTE

DE DISTRIBUIÇÃO

• O volume aparente de distribuição de uma droga

pode variar de indivíduo para indivíduo e de acordo

com muitos fatores:

– Dependentes da droga:

• Lipossolubilidade;

• Polaridade, ionização;

• Grau de ligação com proteínas plasmáticas ou

com proteínas teciduais.

VOLUME REAL E APARENTE

DE DISTRIBUIÇÃO – Dependentes do paciente:

• Idade;

• Peso e tamanho corporais;

• Hemodinâmica;

• Concentração das proteínas plasmáticas;

• Estados patológicos;

• Genética.

• Então, a mesma dose de medicamento pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuição em diferentes pacientes.

• Essas diferenças também resultam em diferentes respostas terapêuticas a uma mesma dose de medicamentos.

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Drogas apoLares, lipossolúveis, de tamanho

molecular reduzido, atravessam a barreira

hematoencefálica, enquanto as drogas polares,

ionizadas e de grande tamanho tendem a ser

impedidas.

• Além desse passo sangue-cérebro, as drogas que

estejam no sangue também podem atingir o líquido

cefalorraquidiano pela travessia do plexo coróide,

constituindo a chamada barreira hemoliquórica.

• Naturalmente a droga que atinge o líquido

cefalorraquidiano vai,com este, chegar livremente ao

cérebro.

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • O líquido cefalorraquidiano encontra-se no espaço

subaracnóideo e nos ventrículos cerebrais e é

formado nos plexos coróides, que são capilares

revestidos por um epitélio.

• As drogas, portanto, atingem o SNC através de duas

barreiras: a hematoencefálica e a hematoliquórica.

• Como, entretanto, o líquido cefalorraquidiano é

contínuo com o fluido extracelular do cérebro, as

duas barreiras são englobadas geralmente na

expressão única hematoencefálica.

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Em clínica, a barreira hematoencefálica assume

importância especial em dois casos:

– Quando se deseja levar agentes antimicrobianos

até o SNC a fim de combater infecções aí

localizadas;

– Drogas que precisam atingir o encéfalo, a fim de

modificar a atividade do SNC (hipnóticos,

anestésicos, tranqüilizantes etc.).

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

• A penicilina tem dificuldade em atravessar a barreira

porque é ácido orgânico muito ionizado e sua fração

não-ionizada não é lipossolúvel. Mas atravessa

quando nos quadros de meningites.

• Os anestésicos gerais facilmente atingem o SNC por

não serem ionizados e porque são lipossolúveis com

elevado coeficiente de partição gordura/água.

• As substâncias hidrossolúveis podem atravessar por

difusão simples se possuírem pequeno peso

molecular (uréia, álcool).

• Outras substâncias atravessam com o auxílio de

sistemas transportadores, como é o caso da glicose.

BARREIRA PLACENTÁRIA • A barreira placentária representa um conjunto de

tecidos que se localizam entre a circulação materna

e a fetal.

• Essa barreira pode facilitar ou restringir a passagem

de drogas da circulação materna para a fetal.

• As drogas que atravessam essa barreira biológica

são as lipofílicas e não-polares e de peso molecular

inferior a 1.000, do mesmo modo como acontece na

barreira hematoencefálica.

• Os anestésicos, álcool, antibióticos, morfina e

heroína, por possuírem as propriedades citadas,

podem atravessar a barreira e alcançar o feto.

BARREIRA PLACENTÁRIA

• A placenta não é apenas uma barreira inerte, mas

também um tecido metabolizador que pode

transformar drogas, produzindo metabólitos das

mesmas e até inativá-las, protegendo, assim, os

órgãos ainda imaturos do feto.

• Por outro lado, os metabólitos de drogas, produzidos

pela placenta, podem ser mais tóxicos do que a

droga originária e lesar o feto.

• A talidomina é teratogênica porque a placenta ou

feto a metabolizam e produzem metabólitos polares

que são responsáveis pelos efeitos sobre o feto.

• Vias de entrada de compostos estranhos no organismo fetal através da placenta.

BARREIRA PLACENTÁRIA

• As drogas que penetram no organismo materno

através da pele podem ser parcialmente

metabolizadas na própria pele ou nos pulmões.

• As drogas que são absorvidas pelo trato

gastrointestinal são parcialmente metabolizadas na

mucosa intestinal, no fígado ou pulmões. Nesses

dois casos, a mistura do sangue venoso dilui a

concentração da droga antes de ela chegar às artérias

uterinas.

BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas absorvidas pela mãe por via inalatória são

logo transferidas para o sangue arterial e daí à

circulação uterina.

• Conclui-se então que as drogas absorvidas pela via

pulmonar materna são potencialmente mais

perigosas para o feto do que as drogas absorvidas

pelas outras vias.

ACUMULAÇÃO DE DROGAS • Certas drogas não se distribuem de maneira

uniforme, acumulando-se preferencialmente em determinados tecidos.

• Esses depósitos ou seqüestros estabelecem um equilíbrio com o plasma sangüíneo e vão-se liberando lentamente.

• Já vimos que as proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas, mas os verdadeiros depósitos são representados pelos outros tecidos.

• Os metais pesados, por exemplo, como mercúrio e bismuto, fixam-se no baço, rim e fígado.

BIOTRANSFORMAÇÕES

DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS • As biotransformações das drogas constituem

processos complexos de interação entre droga e

organismo.

• A droga modifica a função orgânica (efeito), e o

organismo transforma a droga (metabolismo).

• Estas modificações que se processam nas

substâncias têm a finalidade de torná-las mais

polares, mais solúveis na água, para serem mais

facilmente eliminadas pelo rim, a mais importante

via de eliminação.

CONCEITOS

• As transformações que se processam nas drogas são

governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos

existentes em vários órgãos e tecidos.

• O fígado é o órgão central do metabolismo das

drogas.

• Outros órgãos e tecidos também participam do

metabolismo, como os rins, pulmões, pele, mucosa

intestinal e plasma sanguíneo.

ENZIMAS CATALISADORAS

DAS DROGAS • Para que uma reação enzimática se realize são

necessários a enzima e o substrato.

• Enzimas são catalisadores de natureza protéica,

elaborados pelos seres vivos, que participam das

complexas reações vitais.

• A holoenzima (enzima completa) é formada de duas

frações: apoenzima (fração protéica) e coenzima

(fração aprotéica).

ENZIMAS CATALISADORAS

DAS DROGAS

• Quando a natureza da coenzima é muito simples,

como no caso dos íons, recebe o nome de ativador

ou cofator.

• O substrato (droga) é a substância sobre a qual a

enzima age.

As principais coenzimas metabolizadoras das drogas são:

ENZIMAS CATALISADORAS

DAS DROGAS • De acordo com sua origem, as enzimas

metabolizadoras das substâncias estranhas ao organismo podem ser divididas em três grupos:

1. Enzimas microssomais metabolizadoras das drogas, localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células, principalmente hepáticas.

– Microssomo hepático é a fração subcelular de homogenado de fígado, rico em fragmentos de retículos endoplasmáticos;

ENZIMAS CATALISADORAS

DAS DROGAS

2. Enzimas não-microssomais, existentes na

mitocôndria, lisossomo, citoplasma e plasma

sanguíneo;

3. Enzimas da flora intestinal, elaboradas pelas

bactérias do intestino.

REAÇÕES METABOLIZADORAS

DAS DROGAS • Sob o ponto de vista bioquímico, as reações que

metabolizam as substâncias estranhas ao organismo

dividem-se em dois grupos:

– Reações não-sintéticas:

• São reações bioquímicas que modificam as

drogas por introdução ou desmascaramento de

radicais em suas estruturas.

• Realizam-se por: oxidação, redução e hidrólise.

• Estas reações são preparatórias das sínteses.

REAÇÕES METABOLIZADORAS

DAS DROGAS

– Reações sintéticas (sínteses ou conjugações):

• São reações químicas que conjugam os grupos

funcionais das drogas, ou dos seus metabólitos

aos grupos de substâncias endógenas.

• Como exemplos de grupos funcionais de

drogas, temos: hidroxila, carboxila e amino.

• Como exemplos de grupos funcionais de

substâncias endógenas, temos: metila, ácido

acético, ácido sulfúrico, ácido glicurônico e

aminoácidos.

FATORES FISIOLÓGICOS • No feto o sistema enzimático metabolizador das

drogas está ausente;

• No prematuro e no recém-nascido está diminuído, só

atingindo os níveis do adulto após seis semanas.

• Os velhos são mais hipersensíveis às drogas. A

causa desta hipersensibilidade tem sido atribuída a

uma deficiência na elaboração de enzimas.

• A dieta carente, o jejum e a subnutrição produzindo

a diminuição de proteínas e outros elementos

nutricionais necessários à síntese das enzimas

orgânicas vão produzir diminuição do metabolismo

das drogas.

FATORES F ARMACOLÓGICOS • pH urinário:

– O pH urinário assume grande importância na excreção das drogas ácidas e básicas.

– As substâncias básicas se eliminam mais facilmente em meio ácido, enquanto os ácidos se excretam melhor em meio alcalino.

• Ativação enzimática (indução):

– A indução das enzimas microssomais pode provocar uma diminuição quantitativa da ação e da toxicidade da droga.

– Esta ativação ocorre nas enzimas oxidativas, podendo também processar-se em outras enzimas hepáticas.

FATORES F ARMACOLÓGICOS

• Inibição enzimática:

– As enzimas oxidativas microssomais podem ser

inibidas por drogas, como o éster

dietilaminoetanol do ácido difenilpropilacético

(SKF 585A) e N-metil-3-piperidil-

difenilcarbonato (MPDC).

– A inibição enzimática se processa também em

enzimas extra­microssomais, como no caso da

prostigmina, que bloqueia a atividade da

acetilcolinesterase, produzindo um aumento da

ação da acetilcolina.

Excreção das Drogas

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS • Atualmente o termo eliminação não significa apenas

excreção, mas também inclui processos metabólicos que inativam a droga e, em menor grau, realizam sua redistribuição tecidual.

• Esses três processos (excreção, biotransformação inativadora e redistribuição tissular), removendo a droga do seu local de ação, terminam sua ação no organismo.

• No processo de excreção, as drogas ou seus metabólitos voltam à corrente sanguínea e são excretados através dos rins, pulmões, bile, suor, lágrimas, saliva, leite, secreção nasal etc.

CONCEITOS • A via renal constitui a principal via de excreção das

drogas.

• A excreção renal é realizada por dois processos:

1. Filtração glomerular;

2. Secreção tubular.

• Também na excreção se aplicam os conhecidos

princípios de transporte através das barreiras

biológicas.

CONCEITOS

• No caso da excreção renal, os epitélios dos túbulos

proximal e distal permitirão a reabsorção ou não de

substâncias que se acham no filtrado glomerular de

acordo com as propriedades físicas do meio (pH) e

da molécula da droga (tamanho, lipossolubilidade,

ionização).

• As drogas que forem filtradas pelo glomérulo renal,

se possuírem elevado coeficiente de partição

lipídio/água (lipossolúvel), não se ionizarem e

tiverem pequeno tamanho molecular, serão

reabsorvidas, voltando à circulação geral.

CONCEITOS • Qualquer droga que esteja livre no sangue pode ser

filtrada pelo glomérulo renal.

• A parte da droga que está ligada às proteínas plasmáticas e as drogas livres de elevado peso molecular não são filtradas.

• Fisiologicamente, a reabsorção tubular renal por transporte ativo traz, de volta ao plasma muitas substâncias que sofrem filtração glomerular, como, por exemplo, a glicose e aminoácidos.

• O fenômeno oposto consiste na secreção tubular, isto é,substâncias que atingem a luz tubular não pela filtração glomerular, e sim pela travessia do epitélio tubular a partir do plasma sanguíneo.

CONCEITOS

• O grau de ligação protéica plasmática das drogas

não influi significativamente na sua secreção

tubular, pois a célula tubular renal é capaz de

separar a proteína plasmática a fim de excretar a

droga.

• O sistema transportador tubular desse mecanismo

segue os princípios do transporte ativo.

• Essas drogas, depois de secretadas pelos túbulos,

caem na luz tubular e podem seguir dois caminhos:

(a) serão excretadas com a urina;

(b) poderão ser reabsorvidas.

CLEARANCE RENAL DAS DROGAS • Clearence é a palavra inglesa usada universalmente

para indicar a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.

• O sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de tempo (minuto).

• O clearence da creatinina, por exemplo, é de 120 ml por minuto. Às vezes a palavra clearence é traduzida por depuração.

• O clearence de uma droga pode ter o mesmo conceito atual de eliminação, isto é, metabolismo e excreção.

• A droga pode ser excretada sem modificações ou parcialmente sob a forma de metabólitos.

CLEARANCE DAS DROGAS • As biotransformações hepáticas, a excreção renal, a

eliminação pulmonar e excreção fecal são os processos usuais de eliminação das drogas que determinam o clearence.

• O clearence ou depuração de uma droga é inversamente proporcional à sua meia-vida de eliminação (T1/2β) e diretamente proporcional ao volume aparente de distribuição (Vd).

• Quanto maior o volume aparente de distribuição, mais achatada será a curva da concentração na fase de eliminação (β) e mais lentamente diminuirá a concentração plasmática.

• Para qualquer valor de Vd, quanto maior for o clearence da droga maior será a sua eliminação.

CLEARANCE DAS DROGAS • Para qualquer valor da meia-vida de eliminação

(T1/2β) quanto maior o volume de distribuição (Vd) maior será o clearence da droga.

• O clearence da creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas.

• O clearence renal de uma droga, mesmo em indivíduos com função renal normal, pode variar de paciente para paciente e em diferentes ocasiões de acordo com o pH urinário, ligação com proteína plasmática e fluxo sanguíneo renal.

INSUFICIÊNCIA RENAL E EXCREÇÃO DE DROGAS

CLEARANCE HEPÁTICO

DAS DROGAS • Apesar de a via hepática não ser a via habitual de

excreção, o fígado, especialmente pela sua capacidade metabolizadora, ocupa lugar estratégico na distribuição e destino das drogas.

• O clearence hepático mais elevado possível é igual à taxa de fluxo sanguíneo que passa pelo fígado, isto é, por volta de 1,5 litro/minuto em adulto normal.

• Uma droga com este clearence hepático será completamente removida do sangue em uma passagem através do fígado e, se ela é administrada por via oral, sua biodisponibilidade sistêmica será igual a zero.

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E

DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS • Na presença de patologia hepática, o metabolismo e

a eliminação das drogas podem ser alterados.

• O clearence hepático, se alterado, vai modificar o

clearence total das drogas.

• Entre as causas mais comuns dessa alteração citam-

se:

– Indução ou inibição das enzimas hepáticas que

metabolizam as drogas;

– Doença hepática;

– Estase biliar.

CLEARANCE CORPÓREO TOTAL • A velocidade de eliminação de uma droga pelo

corpo dividida pela sua concentração plasmática

média fornece o clearence total.

• O clearence corpóreo total é calculado pela divisão

da dose da droga disponível sistematicamente pela

área situada sob a curva da concentração pelo tempo

(AUC) produzida por aquela dose.

• O clearence total seria a soma dos clearences

individuais da droga pelos diversos órgãos e tecidos

do corpo.

RELAÇÃO DOSE-EFEITO

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS

• Para qualquer substância farmacologicamente ativa,

na faixa de sensibilidade da estrutura afetada pela

droga, a intensidade do efeito é diretamente

proporcional à sua concentração no local de ação.

• Entende-se como local de ação as estruturas a serem

afetadas pela droga, conhecidas também como

biofases.

CONCEITOS • O estudo da dose se chama posologia.

• A dose de um medicamento, em terapêutica clínica,

deve ser suficiente e nunca excessiva.

• A regra principal da posologia é que ela deve ser

suficiente para produzir o efeito terapêutico

desejado e ótimo, com a menor quantidade possível

de medicamento e, se possível, sem se observarem

reações adversas e efeitos colaterais.

• Em clínica usam-se doses médias, isto é, doses

interpretadas de acordo com a curva de Gauss.

CONCEITOS • Mesmo os pacientes aparentemente idênticos em

todos os aspectos não respondem de modo uniforme à mesma dose do medicamento.

• A curva de Gauss fornece dados e princípios que podem ser aplicados a todos os pacientes.

• A dose média é a dose com que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente.

• A dose aplicada visa à concentração do medicamento na biofase (uso sistêmico ou tópico) onde ele vai agir, constituindo um meio estimulante ou depressor das células atingidas.

CONCEITOS • A concentração ótima representa a dose adequada.

• Quando surgem reações adversas, a dose deve ser alterada ou se suspende a medicação.

• Dose oficial é aquela registrada nos compêndios oficiais, isto é, nas farmacopéias.

• A dose oficial pode ser, e em geral é, a dose usual da droga.

• Esta dose usual se refere à quantidade da droga que habitualmente produz no adulto o efeito terapêutico esperado.

• Refere-se em geral à via oral de administração e a um adulto de 70 kg.

• Naturalmente que a dose usual pode variar de acordo com o caso clínico.

CONCEITOS • Para muitas drogas, a dose correta dependerá do

peso, idade, condição do paciente, sua resposta ao tratamento, sua sensibilidade ou tolerância e possível antagonismo ou sinergismo com outras medicações.

• Quando o caso clínico permite, o estabelecimento da dose deve ser cuidadoso e por meio de tentativa, a não ser que exista ampla margem de segurança. Por outro lado, em casos graves, o tratamento deve ser agressivo.

• Em ambas as possibilidades, a posologia inadequada da droga indicada é tão prejudicial quanto o uso de droga não indicada.

CONCEITOS

• A dose inicial mínima é aquela usada em pacientes

que jamais tomaram a droga e representa a menor

quantidade capaz de produzir efeito terapêutico.

• Se o efeito é satisfatório, mantém-se a dose; se se

deseja efeito mais intenso, eleva-se a dose.

• A dose máxima é definida como a maior dose

tolerada sem sintomas tóxicos.

• A dose mínima mortal ou letal se refere à menor

quantidade da droga capaz de produzir a morte.

CONCEITOS • A dose letal ou mortal mediana é a dose que se

determina em animais de laboratório em condições

controladas.

• Significa que é a dose mortal para dada porcentagem

de animais, usualmente 50%,de onde surgiu a

expressão dose letal 50% (DL50) ou dose mortal

50% (DM50).

• A dose terapêutica ou dose efetiva se situa entre as

doses terapêuticas mínima e máxima.

• O índice terapêutico é um algarismo resultante da

divisão da DL50 pela DE50.

CONCEITOS • A dose tóxica é aquela capaz de produzir

perturbação funcional acentuada no organismo tanto no homem quanto no animal experimental.

• Em geral, a dose é estabelecida em relação ao peso, e também deve-se levar em conta se o paciente é recém-nascido, prematuro, jovem, velho, se é muito gordo ou muito magro.

• A diferença de doses entre os sexos é geralmente orientada pelas diferenças de peso.

• Para as drogas muito potentes, o peso de qualquer adulto assume importância primordial na determinação da posologia.

Gráfico de índice terapêutico

RELAÇÃO ENTRE DOSE E EFEITO