FARMACOLOGIA Def. Ciência que estuda o mecanismo de ação dos fármacos bem como seu destino no organismo, toxicidade e possíveis interações medicamentosas. Objetivo Terapêutico: atingir a concentração adequada do fármaco no sítio de ação.

Farmacocinética

Absorção: é a passagem do fármaco do meio externo para a corrente sanguínea.

Difusão de Fármacos através de Membranas Celulares

Tipos de transportes celulares: Difusão Passiva Passivo simples - diretamente proporcional ao gradiente de concentração e ao coeficiente de partição o/a. Filtração - passagem pelos poros da membrana. Processo Especializado Transporte Ativo - contra um gradiente de concentração e com gasto de energia. Difusão Facilitada - contra um gradiente de concentração e sem gasto de energia. Pinocitose e Fagocitose Fatores que influenciam o transporte: Tamanho da molécula Grau de ionização (não-ionizado/ionizado): varia com o pH

Modelo do mosaico fluído proposto por Singer e Nicholson (1972)

Passagem de fármacos através da membrana

Barreiras Biológicas Tecido epitelial Endotélio Barreira Hematoencefálica Alterações – inflamação – barreiras mais frágeis.

Tecido epitelial Endotélio

Barreira Hematoencefálica: projeções astrocitárias, glicoproteína p.

Vias de Administração Enterais: Oral (preparações convencionais e de liberação prolongada) Sublingual Retal Parenterais: Intravenosa (IV) (contínua ou em bolus) Intramuscular (IM) Subcutânea (SC) Outras: Tópica, Transdérmica, Inalatória, Intratecal, Intracardíaca, Intra-articular, Epidural, Intraperitoneal, Intra-arterial

Vias Enterais: oral, sublingual, retal.

Vantagens: Geralmente segura, formas farmacêuticas, auto-medicação, indolor, lavagem gástrica, baixo custo.

Desvantagens:

Taxa de absorção variável, irritação de mucosas, efeito de primeira passagem (exceto sublingual), sabor ou odor desagradável (oral), coma, vômitos, cooperação do paciente, estômago vazio/cheio, peristaltismo.

Diferenças no processo absortivo

Solução – Comprimido – Cápsula – Comprimido Revestido. Suspensão – Emulsão

Efeito do volume de água

Fatores que influenciam o tempo de esvaziamento gástrico

pH do meio x pKa do fármaco Equação de HENDERSON-HASSELBALCH

Via Oral: Absorção TGI – circulação porta – fígado (biotransformação) – metabolismo de primeira passagem – menor concentração na circulação sistêmica na sua forma ativa (biodisponibilidade).

Vias Parenterais: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, transdérmica. Vantagens: sem efeito de primeira passagem, controle da quantidade administrada, grandes volumes (gota/gota), efeito mais rápido que a oral (emergências), paciente inconsciente. Desvantagens: esterilização, colaterais mais rápidos, administração lenta, necessidade de ajuda especializada, alterações de pH, choque. IM: dor, abcessos, hematoma, volume máximo de 6 mL, pH entre 5 e 9, absorção variável. IMPORTANTE: Fármacos em veículos oleosos e aqueles que precipitam ou hemolisam eritrócitos não devem ser administrados via intravenosa!!!!!! Intramuscular: soluções aquosas/oleosas (rápida) e soluções de depósito (lenta). Subcutânea: lenta, volumes pequenos (< 2 mL), menores riscos que iv, uso de vasoconstritores, calor e massagem, implantes de liberação prolongada. Outras: intra-arterial, intracardíaca, intraperitoneal, intra-articular

Intratecal – espaço subaraquinoidiano e ventrículos cerebrais (fármaco não atravessa BHC, anestesia, exames)

Peridural – espaço delimitado pela duramáter – anestesia.

Intradérmica: mais lenta que sc, mínimos volumes, testes de diagnóstico ou vacinação, Via tópica: efeito local (colírios, cremes, pomadas, loções) e sistêmico Adesivos transdérmico: velocidade de absorção variável Colírios: epitélio conjuntival – Timolol: broncoespasmo

Via Inalatória: Grande área absortiva (mucosa nasal ao epitélio alveolar) Alta velocidade Depósito oral Efeitos locais e sistêmicos 90 % é deglutido – espaçadores Irritação da mucosa Fatores que determinam deposição eficaz: Tamanho da partícula (1 a 5 micrômetros) Freqüência respiratória Prender a respiração (5 a 10 s)

Ação local: alergia, congestão, infecção Ação sistêmica: urgência, tratamento

Perspectivas da administração nasal

Outras Vias: intravaginal (óvulos, cremes e pomadas), intrapeniana (intra-uretal e intra-cavernosa). Fatores que afetam a absorção

• Desintegração e/ou dissolução incompleta da formulação (comprimidos, drágeas, cápsulas);

• Concentração e lipossolubilidade do fármaco; • Efeito de primeira passagem (intestinal e hepático); • Tempo de esvaziamento gástrico; • pH TGI e pKa do fármaco; • Fluxo sanguíneo no local da administração (ex: adrenalina x anestésicos

locais); • Área disponível; • Inativação pelo suco gástrico; • Presença de alimento no TGI; • Interações medicamentosas.

Biodisponibilidade e Efeito de Primeira Passagem Def: A fração da dose que entra na circulação sistêmica após a administração. Fatores que reduzem a biodisponibilidade:

• Baixa solubilidade • Absorção incompleta no TGI • Metabolismo hepático

Medicamento referência – Genérico – Similar

Área sob a curva Bioequivalência

Distribuição Def: É a passagem do fármaco do sangue para os tecidos e órgãos. Formas no sangue: livre x ligada Proteínas Plasmáticas:

• albumina = 0,6 mmol/L (4 g/100mL) • - glicoproteína ácida • globulina

Volume de Distribuição A água corporal está distribuída em 4 compartimentos principais:

Plasma – 5 % Interstício – 16 % Intracelular – 35 % Transcelular – 2 % (cérebro-espinhal, intra-ocular, peritoneal,

pleural e sinovial).

Def: É o volume do fluído exigido para conter a quantidade total (Q), do fármaco no corpo, na mesma concentração que se apresenta no plasma (Cp).

Vd = Q / Cp

1. Fármacos confinados ao compartimento plasmático: Vd muito baixo O volume do plasma é 0,05 L/Kg do peso corporal. Ex: Heparina e Warfarina. 2. Fármacos distribuídos no compartimento extracelular: Vd baixo O volume extracelular total é 0,2 L/Kg do peso corporal. Compostos polares: tubocurarina, gentamicina e carbenicilina. Baixa lipossolubilidade – não atravessam as membranas. 3. Fármacos distribuídos através da água corporal: Vd alto Água total do corpo é 0,55 L/Kg do peso corporal. Compostos apolares: fenitoína, etanol e diazepam. Alta lipossolubilidade – atravessam todas as membranas.

Biotransformação Def: é a alteração da estrutura química do medicamento dentro do organismo, através da ação de enzimas.

Enzimas Grupos

Microssomais (REL) Não-microssomais (mitocôndria, lisossomas, plasma, citoplasma) Da flora intestinal

Tipos

Haloenzimas (completa): apoenzima (proteica) + coenzima (aproteica) Apoenzima: flavoproteínas, citocromo, hidrolases, amidases, transferases Coenzima:

a) NADH (reduzido) e NAD (oxidado) = nicotinamida adenina dinucleotidio. b) NADPH (red.) e NADP (oxid.) = nicotinamida adenina dinucleotidio fosfato. c) FADH (red.) e FAD (oxid.) = flavina adenina dinucleotidio.

Locais

Hepatócitos e enterócitos Pulmão, sangue, rim, estômago

Objetivos

Inativação da substância Aumentar a polaridade - hidrossolubilidade - facilitar a eliminação

Conseqüências

Ativação (o metabólito é mais ativo que o medicamento) Pró-fármaco

Desativação (o metabólito é menos ativo que o medicamento) Metabólitos Tóxicos

CYP + número (família) + letra (subfamília) + número (gen individual)

CYP + número(família) + letra(subfamília) + número(gen individual)

Fases:

Analítica (fase I) = não-sintética Conjugação (fase II) = sintética

Fase I = oxidação, redução e hidrólise Enzimas envolvidas: oxidases de função mista, hidrolases, redutases ou esterases. Co-fatores necessários: O2, NADP, NADPH, Mg

Reações de Fase I: Oxidação de fármacos

Formação de metabólito ativo

Indução do Metabolismo: Fenobarbital, hormônios esteroidais, benzopireno, nicotina, ddt, álcool, fenitoína, poluentes ambientais (policlorados) Inibição do Metabolismo: Butóxido de piperonil (oxidases e hidrolases), dissulfiram (aldeído-desidrogenase), ácido etacrínico (aldeído-desidrogenase), metronidazol, (aldeído-desidrogenase), imao, antiachase (ach), iibidores de acetilcolinesterase Influência da idade e do tabaco no metabolismo do diazepam

Eliminação Definição: saída do fármaco do meio interno para o meio externo. Condições para eliminação: Hidrossolubilidade

Forma livre Cinética do paciente

vias principais: renal, biliar, pulmonar, fecal vias secundárias: salivar, mamária, sudorípara, lacrimal

Excreção Renal Filtração gromerular Secreção ativa Reabsorção tubular pH da Urina urina ácida – eliminação de substâncias básicas urina alcalina – eliminação de substâncias ácidas

Fatores que afetam a eliminação renal de fármacos: Idade, pH, ligação às proteínas plasmáticas, interações medicamentosas, patologias