apostila farmaco

Grupo iPED - Curso de Farmacologia

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iPED Instituto Politcnico de Ensino Distncia. Todos os Direitos Reservados. iPED marca registrada pela Empresa Brasileira de Comunicao LTDA.



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Sumrio

Introduo ............................................................................................................ Pg. 7

Princpios gerais ................................................................................................... Pg. 8

Farmacodinmica e farmacocintica .................................................................... Pg. 17

Transmisso colinrgica....................................................................................... Pg. 37

Transmisso noradrenrgica ................................................................................ Pg. 45

Respostas inflamatria e imune ........................................................................... Pg. 53

Anestsicos gerais ............................................................................................... Pg. 76

Frmacos ansiolticos e hipnticos ...................................................................... Pg. 82

Frmacos antidepressivos ................................................................................... Pg. 89

Frmacos antiepilpticos...................................................................................... Pg. 95

Antiarrtmicos, antianginosos e frmacos que aumentam a contratilidade

cardaca ............................................................................................................... Pg. 101

Anticoagulantes e pr-coagulantes ...................................................................... Pg. 109

Broncodilatadores e Glicocorticides ................................................................... Pg. 117

Frmacos utilizados nos distrbios gastrintestinais ............................................. Pg. 120



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Institucional O iPED, Instituto Politcnico de Ensino a Distncia, um centro de educao on-line que oferece informao, conhecimento e treinamento para profissionais, educadores e qualquer um que queira evoluir profissionalmente e culturalmente. Nosso objetivo torn-lo uma base forte de conhecimento e expandir cada vez mais o seu nvel intelectual e cultural. Oferecemos uma quantidade enorme de informao, alm de diversos cursos on-line, onde voc se mantm atualizado em qualquer lugar e a qualquer hora. Educao Distncia Aulas online ou a prtica de aprendizagem distncia, atravs de ambientes virtuais e redes de computadores interligadas para fins educacionais e culturais, nada mais do que o meio mais prtico e inteligente de proliferao de conhecimento. Atravs de ambientes virtuais e sistemas inteligentes, possvel adquirir conhecimento de forma total ou gradativa. Esse nosso conceito de educao, em tempo real, total ou gradativo, quando quiser e onde quiser e acima de tudo, da forma que quiser!

Nossa Misso

O Grupo iPED foi lanado com o intuito de aprimorar e disseminar o conceito de ensino a distncia. Com a implantao do ensino a distncia, pesquisas recentes registram que as pessoas alavancam os resultados dos mdulos de treinamento em at 70%, eliminando as distncias geogrficas e proporcionando a melhoria da gesto do conhecimento e dos recursos humanos por competncias.

Pensando nisso o iPED presta esse servio a todos, para que a excluso digital seja cada vez menor e com o passar do tempo ela desaparea completamente.

Esse nosso objetivo, essa nossa misso, e esteja certo que vamos conseguir!

Fabio Neves de Sousa Diretor Geral - Grupo iPED



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INTRODUO



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O presente curso fornece ao aluno os princpios gerais da

farmacologia, disciplina esta baseada em outras na rea de sade, dentre as

quais podem ser citadas a fisiologia, a patologia, a imunologia, a

hematologia e a citologia. Alm destes princpios gerais, o curso tambm

apresenta os principais frmacos utilizados para tratamento, cura,

diagnstico ou profilaxia de patologias dos diversos sistemas orgnicos,

mostrando o seu mecanismo de ao e suas indicaes teraputicas. Antes,

alguns dos principais mediadores qumicos tambm so abordados, o que

servir de base para a compreenso do mecanismo de ao dos frmacos.

Em cada captulo, o curso tambm faz uma breve explorao das interaes

medicamentosas mais freqentes. Ao final do curso, o aluno ter em mos

as informaes necessrias para melhor compreenso dos frmacos

utilizados na atualidade para as diferentes patologias.

SEO 01 Introduo ao estudo da farmacologia



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Cap. 01 Princpios gerais 1.1 Farmacologia: histrico e atualidade

Farmacologia o estudo dos efeitos das substncias qumicas sobre

as funes dos sistemas biolgicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a

farmacologia estuda a forma como as substncias qumicas (geralmente os

frmacos) interagem com as estruturas biolgicas do organismo para

prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doena. forma como ocorre a

interao entre frmaco e organismo d-se o nome de mecanismo de ao

do frmaco.

A farmacologia surgiu com o desenvolvimento da civilizao, quando

os remdios, poca, eram feitos base de ervas (Rang et al.). Toda

substncia utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego, no havia

qualquer verificao cientfica de eficcia. Com o passar dos sculos e

evoluo da civilizao surgiram os boticrios, profissionais responsveis

pela manipulao e comrcio dos medicamentos, um prottipo da hoje

profisso de farmacutico. Com o avano do conhecimento, embora no

cientfico ainda, foram redigidas farmacopias, as quais at hoje podem ser

utilizadas para estudo nas verses atualizadas.

At meados do sculo XIX, todo o conhecimento farmacolgico era

obtido, essencialmente, atravs de experimentaes empricas, ou seja, sem

qualquer evidncia cientfica, baseado apenas em observaes cotidianas

dos efeitos dos medicamentos empregados. O emprego de cada

substncia, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e

religiosas, as quais detinham, poca, o pouco conhecimento sobre o

assunto. Nesta poca, chamada de Idade Mdia, as doenas eram vistas

como castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poes, misturas de

ervas, urina, substncias de forte odor. Acreditava-se na poca que, sendo

submetido a essas poes, o paciente seria curado e libertado do castigo.

Com as mudanas filosficas e comportamentais surgidas a partir de

meados do sculo XIX que os profissionais da sade comearam a atentar

para a necessidade de melhorar a interveno clnica perante os enfermos.

Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas religiosos da poca e se



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aproximando dos princpios de experimentao que caracterizam a cincia.

Dessa forma, foi a partir dessa poca que a farmacologia surgiu como

cincia propriamente dita.

Hoje, a farmacologia no pode ser estudada como matria isolada.

Ela tem suas bases em disciplinas como qumica, fisiologia, patologia,

bioqumica. Ainda, hoje a farmacologia abrange vrias especialidades como

a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratria,

farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.

Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na

atualidade, serve como base para vrias outras disciplinas tais como

farmacogentica, farmacogenmica, farmacoepidemiologia,

farmacoeconomia. Todas essas disciplinas interrelacionadas levam aos

estudantes da rea da sade conhecimentos amplos.

1.2 Interao entre molculas de frmacos e clulas

Para que um frmaco produza o efeito biolgico esperado no

organismo, necessrio que as molculas desse frmaco se liguem a

estruturas celulares. Sem essa interao a ao esperada do medicamento

no ocorrer.

A ligao das molculas do frmaco a estruturas celulares se d por

interaes qumicas. Normalmente, as estruturas celulares so protenas

celulares, as quais so genericamente chamadas de alvos, e cujas

estruturas qumicas acoplam-se de forma justa molcula do frmaco (Rang

et al.). Entretanto, h excees onde alguns agentes farmacolgicos

interagem no com protenas, mas com molculas de DNA ou lipdios.

Os alvos proticos aos quais os frmacos se ligam podem ser:

enzimas, molculas transportadoras, canais de ons ou receptores.

Geralmente, canais de ons e receptores encontram-se acoplados

membrana celular, enquanto molculas transportadoras e enzimas podem

estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.

Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotnico de

acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sdio, que so



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modulados pela aldosterona e esto presentes nos tbulos renais, so

exemplos de canais inicos. J a cicloxigenase exemplo importante de

enzima envolvida em processos inflamatrios e que pode ser inibida pela

aspirina. Como exemplo de protena transportadora, cita-se a bomba de

prtons presente na mucosa gstrica, que pode ser inibida pela ao do

omeprazol.

Do mesmo modo como uma porta s ir se abrir se a chave correta

for acoplada sua fechadura, a ao biolgica do frmaco s ocorrer se

este ligar-se ao seu alvo especfico. por isso que dito que o alvo e a

molcula de frmaco so estruturas especficas e altamente seletivas.

Assim como os frmacos, as substncias endgenas tambm

exercem suas funes ao se ligar a alvos especficos. Como exemplo, pode-

se citar a histamina, mediador endgeno presente em reaes alrgicas.

Para produzir seus efeitos biolgicos, a histamina deve se acoplar ao

receptor de histamina, chamado receptor H. Como existem 4 subtipos de

receptor H, h vrias aes biolgicas para histamina, dependendo do

receptor ao qual ela se acopla. Assim, ocorre contrao da musculatura lisa

quando a histamina se liga ao receptor H1 e estmulo da secreo gstrica

quando esta se acopla ao receptor H2 (Rang et al.).

1.3 Substncias agonistas e antagonistas

O ato de o frmaco ou substncia endgena ligar-se ao alvo

especfico (aqui chamado de receptor, de forma genrica) significa que este

receptor foi ocupado pela molcula deste frmaco ou substncia endgena.

Entretanto, para haver uma resposta biolgica, o frmaco ou substncia

endgena deve no somente ocupar o receptor, mas tambm ativ-lo. Isto

quer dizer que algumas substncias ocupam o espao do receptor e o

ativam, produzindo uma resposta biolgica. Nesse caso, a substncia

chamada de agonista. Entretanto, quando a substncia ou frmaco liga-se

ao receptor, mas no o ativa, chamada de antagonista do receptor. O

antagonista, ento, no produz a resposta biolgica e impede a ocupao do



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receptor pelo agonista (Rang et al.). Ressalta-se, portanto, que o frmaco ou

substncia de carter antagonista inibe ou abole o efeito do agonista.

Veja a Fig 1.1, que ilustra o que foi dito acima:

AGONISTA + RECEPTOR OCUPAO ATIVAO

RESPOSTA

---------------------------------------

ANTAGONISTA + RECEPTOR OCUPAO NO H ATIVAO

NO H RESPOTA

A ocupao de um receptor est relacionada com a afinidade entre

frmaco e receptor. A afinidade, por sua vez, est diretamente relacionada

com a potncia do frmaco. Ou seja, frmacos altamente potentes so

aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, j que tm alta

afinidade por eles. Como agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor,

ambos possuem afinidade e potncia. J a ativao do receptor est

relacionada com eficcia. So eficazes, portanto, as substncias agonistas,

j que conseguem ativar o receptor, e ineficazes (do ponto de vista de

ativao) os antagonistas.

A ocupao de receptores por uma molcula de frmaco ou

substncia endgena pode ser uma forma til de avaliar a sua potncia. Mas

de maior utilidade a avaliao direta da resposta biolgica provocada pelo

agonista. Entende-se como resposta biolgica os efeitos finais provocados

pelo agonista, tais como aumento/diminuio da presso arterial, taxa de

glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuio de batimentos cardacos,

aumento/diminuio da frequncia respiratria, entre inmeros outros

Fig. 1.1 Ocupao e ativao do receptor. Para que haja resposta biolgica, necessrio ocorrer duas etapas distintas: a ocupao e a ativao do receptor. Substncia agonista promove as duas aes, enquanto o antagonista ocupa, mas no ativa o receptor.



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exemplos. Essa medio da potncia do frmaco ou substncia endgena

leva em considerao a concentrao utilizada da substncia e a % da

resposta biolgica. O resultado, geralmente, plotado em grficos

denominados de curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 1.2.

Entre as informaes que podem ser obtidas de uma curva de dose-

resposta esto a resposta mxima (Emx) e a concentrao ou dose

necessria para obter 50% da resposta mxima (CE50 ou DE50). A Emx

corresponde ao efeito mximo que determinada substncia ou frmaco pode

produzir no organismo. Como exemplo, observando a figura 1.3, pode-se

concluir que a resposta mxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando so

administradas 3g do frmaco, presso de 100 mmHg (nas condies do

experimento realizado por Viaro et al.). Analisando os resultados do mesmo

experimento (Fig 1.2, adaptado dos mesmos autores acima), a Emx do

cloreto de potssio (KCl), presso de 100 mmHg, de 2g. Portanto, a CE50

(ou DE50) corresponde a 1g, j que CE50 corresponde dose necessria

para produzir 50% (metade) do efeito obtido com a dose mxima.

Fig. 1.2 Curva dose x resposta a concentraes freqentes de fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potssio. No grfico, so plotadas as diferentes concentraes de cada droga no eixo X, enquanto que a % da resposta biolgica plotada no eixo Y. O grfico fornece a potncia do frmaco frente dose utilizada. (Adaptado de: Viaro F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007 Disfuno endotelial causada pela presso aguda de distenso em veias safenas humanas utilizadas para revascularizao do miocrdio. Rev Bras Cir Cardiovasc).



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Para finalizar a discusso sobre substncias endgenas e frmacos

considerados agonistas ou antagonistas, sero citados aqui alguns

exemplos:

- os agentes quelantes (ex. dimercaprol) so considerados

antagonistas, pois se ligam aos metais pesados no organismo e promovem

sua excreo, quando estes ltimos encontran-se em doses excessivas;

- o verapamil e a nifedipina so exemplos de antagonistas j que

bloqueiam o transporte de ons clcio atravs da membrana celular, o que

impede a contrao do msculo liso produzida por substncias agonistas;

- a histamina considerada agonista orgnico pois seu efeito

biolgico estimular a secreo do cido gstrico pelas clulas parietais da

mucosa gstrica, ao atuar sobre os receptores dessas clulas. J o

omeprazol bloqueia o efeito da histamina ao inibir a bomba de prtons

dessas mesmas clulas. Comparando os efeitos dessas duas substncias,

pode-se dizer que histamina e omeprazol atuam como antagonistas entre si.

1.4 Dessensibilizao, tolerncia e resistncia

Aps a administrao contnua de um medicamento, seus efeitos

comeam a diminuir gradativamente dentro de poucos minutos. Esse o

conceito do termo dessensibilizao. Exemplo dessa ocorrncia a

anfetamina, que atua liberando aminas das terminaes nervosas, e que

apresenta grande dessensibilizao pela depleo das reservas dessas

aminas (Rang et al.).

J tolerncia o fenmeno onde a resposta a uma substncia diminui

de forma gradual ao longo da administrao por semanas ou meses (Rang

et al.). O fenobarbital exemplo de substncia que causa tolerncia, j que

a administrao repetida de mesma dose leva a concentraes plasmticas



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cada vez mais baixas. Em conseqncia, h a necessidade de dosagem

cada vez maior do medicamento ao paciente para que seja promovida a

mesma taxa de resposta biolgica.

Por sua vez, a resistncia a um frmaco diz respeito perda de sua

eficcia no combate s bactrias e vrus. A resistncia desses

microrganismos aos agentes chamados antimicrobianos consequncia,

muitas vezes, do uso incorreto e indiscriminado desses frmacos. A

automedicao, que ultimamente vem sendo combatida por entidades de

vigilncia sanitria estaduais e federal, e o uso incorreto dos antimicrobianos

facilitam o desenvolvimento de mecanismos de escape desses

microrganismos aos agentes antimicrobianos. Com isso, surge cada vez

mais a necessidade de a indstria farmacutica produzir antimicrobianos

cada vez mais potentes e eficazes, ao passo que surgem microrganismos

cada vez mais resistentes s drogas j existentes. Note-se, por exemplo, o

recente episdio da superbactria Klebsiella pneumoniae carbapenemase, a

KPC, que vitimou algumas pessoas no Brasil devido resistncia

desenvolvida por essa bactria a antibiticos como penicilinas e

carbapenens.

1.5 - Mecanismos de sinalizao celular: nveis intracelulares de ons

Como dito anteriormente, para que a substncia endgena ou o

frmaco produza o efeito biolgico esperado, necessrio que ocorra a

interao entre essa substncia (ou frmaco) com o alvo celular.

necessrio relembrar que efeitos biolgicos podem ser exemplificados como:

aumento/diminuio de batimentos cardacos, liberao de hormnios,

produo de suco gstrico, taxa de glicemia, entre muitos outros. Para

produo desse efeito, portanto, necessrio que ocorra uma sinalizao ao

nvel celular. Dentre os mecanismos utilizados pela clula para produzir

estes sinais est a regulao nas concentraes intracelulares de ons. O

clcio (Ca+2) um dos ons fundamentais que deve estar em concentraes

adequadas no interior da clula.



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O papel do clcio como regulador das funes celulares de extrema

importncia e muitos frmacos influenciam as concentraes desse on para

promover seu efeito biolgico. Em um indivduo sadio, a concentrao

intracelular Ca+2 de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular cerca de 2,4

mmol/L. A diferena no gradiente de concentrao favorece a entrada de

Ca+2 na clula, a qual inibida por transporte ativo. Em muitas situaes

patolgicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da clula, o que

leva a desequilbrios funcionais. nesse ponto que muitos frmacos atuam,

regulando as concentraes intra e extracelular de Ca+2.

Fisiologicamente, o aumento na concentrao intracelular de Ca+2

essencial para promover dois eventos importantes: a contrao muscular e a

liberao de mediadores qumicos (Rang et al.). Ressalta-se aqui que esses

dois ltimos eventos so importantes para a manuteno da vida e,

obviamente, nada tem a ver com os quadros patolgicos em que h

aumento excessivo nas concentraes intracelulares de Ca+2. Vrios

frmacos na atualidade tm como efeito biolgico a contrao das

musculaturas lisa, cardaca e esqueltica, sendo seu mecanismo de ao

baseado na promoo do aumento do Ca+2 intracelular. Exemplos desses

frmacos so o verapamil e o diltiazem, que promovem vasoconstrio.

Com relao liberao de mediadores qumicos, inmeros frmacos

aumentam a liberao desses elementos ao aumentar a concentrao do

Ca+2. Exemplos interessantes so as anfetaminas, que acentuam a

liberao de aminas das terminaes nervosas.

1.6 Riscos e benefcios do uso de frmacos

Sabe-se da importncia do emprego de frmacos para a cura,

tratamento, profilaxia e diagnstico de enfermidades. Entretanto, pouco aqui

se falou, at o momento, de efeitos colaterais e riscos do uso desses

agentes. Qualquer medicao usada no est isenta desses efeitos, mas as

pesquisas clnicas realizadas no perodo de desenvolvimento do frmaco

buscam constantemente minimiz-los.



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Ainda no h uma frmula perfeita para fazer um balano entre riscos

e benefcios do uso de frmacos. Entretanto, o ndice teraputico de um

frmaco pode ser obtido pela seguinte frmula:

I = DL50/ DE50, onde:

I= ndice teraputico; DL50= dose letal para 50% da populao; DE50= dose

eficaz para 50% da populao.

O ndice teraputico indica a margem de segurana para o uso do

medicamento, indicando a relao entre a dose eficiente e a dose letal.



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Cap. 02 Farmacodinmica e farmacocintica 2.1 - Conceitos

A farmacocintica a rea da farmacologia que estuda a relao

entre concentrao do frmaco e sua estrutura alvo, bem como seu

mecanismo de ao. a farmacocintica que fornece informaes sobre

como a molcula do frmaco interage e liga-se aos receptores para, na

clula alvo, desempenhar seu papel e promover seu efeito biolgico.

Envolve a translocao de molculas, sua ligao s protenas plasmticas

e sua partio pelos tecidos corporais.

J a farmacodinmica estuda o caminho percorrido pelo frmaco no

organismo, desde sua administrao at sua eliminao. Dessa forma, a

farmacodinmica estuda quatro pontos: a absoro, a distribuio, o

metabolismo e a excreo do frmaco pelo organismo. Nesse captulo,

sero estudados mecanismos gerais relacionados a essas duas reas.

2.2 Farmacocintica

Embora no exista uma diviso exata entre aspectos farmacocinticos

e farmacodinmicos, essa diviso feita por vrios autores pela facilidade

didtica, como ser feito aqui. Entretanto, o aluno deve sempre correlacionar

farmacocintica e farmacodinmica e estud-las em conjunto, j que um

aspecto depende do outro.

Entre os mecanismos relacionados com a farmacocintica esto: a

translocao de molculas, a sua ligao s protenas plasmticas e sua

partio pelos tecidos do corpo.

2.2.1 Translocao de molculas pelo organismo

Para que um frmaco possa produzir o efeito biolgico na clula ou

tecido alvo necessrio que ele esteja em uma concentrao adequada

nesse local. Essa concentrao, por sua vez, influenciada pela

translocao da molcula do frmaco pelo organismo.



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Translocao significa dizer que o frmaco move-se pelo organismo.

A translocao das molculas de frmaco ocorre atravs da corrente

sangunea ou atravs da passagem pelo interior de clulas. A corrente

sangunea leva as molculas do frmaco a longas distncias em uma alta

velocidade. J a passagem da molcula do frmaco pelo interior da clula

ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou

utilizada por esta clula alvo. A passagem do frmaco pela clula

chamada de difuso e depende de fatores como a lipossolubilidade e o

tamanho molecular.

As molculas do frmaco atravessam as clulas atravs da

membrana celular, conforme mostra a figura 2.1. Existem quatro formas para

que isso ocorra:

a- Difuso atravs de poros aquosos;

b- Pinocitose;

c- Difuso direta atravs dos lipdios;

d- Combinao com protenas transportadoras.

Fig. 2.1 Translocao de molculas pela membrana celular. Difuso atravs de poros aquosos, difuso direta atravs dos lipdios e combinao por molculas transportadoras. (Adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. 2004. Farmacologia).



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a Difuso atravs de poros aquosos

Nesse caso, as molculas do frmaco atravessam a membrana

celular atravs de poros proticos aquosos chamados aquaporinas. As

aquaporinas so glicoprotenas presentes na membrana plasmtica e so

importantes para a passagem de molculas gasosas como oxignio e

dixido de carbono. Atualmente, essas protenas so alvo de diversas

pesquisas no ramo da cosmetologia.

b Pinocitose

A pinocitose o englobamento de partculas, geralmente lquidas,

pela invaginao da membrana celular. Aps ser captada pela clula, a

partcula armazenada em vesculas intracelulares at a sua liberao para

o meio extracelular ou at ser utilizada no interior da prpria clula. Esse

processo importante, por exemplo, para a passagem da insulina pela

barreira hematoenceflica.

c Difuso direta atravs dos lipdios

Os lipdios, constituintes da membrana celular, so molculas

apolares (ou seja, seus eltrons esto distribudos uniformemente). Por essa

caracterstica, favorecem a solubilidade e a consequente difuso de

frmacos apolares pela membrana celular (Rang et al.).

A solubilidade da molcula do frmaco pelos lipdios da membrana

(chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo coeficiente de partio

leo/gua. Esse coeficiente relaciona a distribuio da molcula entre a fase

de membrana (lipdica leo) e o ambiente aquoso.

Outros dois fatores que influenciam a difuso do frmaco pela

membrana celular so a ionizao da substncia e o pH do meio. Com

relao ionizao, muitos frmacos apresentam-se como cidos ou bases

fracas e, como tal, apresentam baixa lipossolubilidade. No caso de uma

base fraca a reao de ionizao :

BOH B+ + OH-

Consequentemente, sua constante de dissociao, chamada Kb,

dada pela seguinte frmula:



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Para um cido fraco, a reao de ionizao e sua constante de

dissociao (Ka) so mostradas pela figura 2.2 :

A figura 2.2 tambm ilustra a equao de Henderson-Hasselbalch,

que correlaciona o pH do meio com a constante de dissociao do cido ou

base fraca. Como dito anteriormente, a forma ionizada, B+ (para bases) ou A-

(para cidos), apresenta baixa lipossolubilidade, sendo incapaz de

atravessar a membrana plasmtica, enquanto a forma sem carga

lipossolvel o suficiente para passar rapidamente pela mesma.

A figura 2.3 fornece os valores de pKa para alguns frmacos utilizados

na atualidade. Como se v, frmacos como atropina e anfetamina so

considerados bases fracas, o que significa dizer que apresentam baixa

solubilidade nos lipdios da membrana plasmtica e, portanto, so incapazes

de passar por ela atravs da difuso. O mesmo pode ser dito de cidos

fracos, como penicilinas e aspirina, que por sua baixa lipossolubilidade,

Fig. 2.2 Reao de ionizao de cido fraco e sua constante de dissociao (Ka). A equao de Henderson-Hasselbalch mostrada na mesma figura.



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tm passagem muito reduzida pelo mecanismo da difuso. Com o mesmo

raciocnio pode-se dizer que frmacos considerados cidos fortes, como

cido ascrbico e fenitona, e frmacos considerados bases fortes, como

clordiazepxido e diazepam, apresentam alta lipossolubilidade e, por isso,

passam rapidamente pela membrana plasmtica difundindo-se pelos lipdios

ali presentes. Assim, conhecendo a lipossolubilidade de um frmaco, pode-

se prever muitas de suas propriedades farmacodinmicas, tais como

velocidade de absoro pelo intestino, penetrao pela barreira

hematoenceflica e eliminao renal.

Alm disso, qualquer alterao no pH do rgo ou compartimento

onde a molcula do frmaco est presente pode provocar mudanas na

farmacocintica deste frmaco (Rang et al.). Exemplos: a urina acidificada

acelera a excreo de bases fracas e retarda a de cidos fracos; por

conseguinte, a urina alcalinizada reduz a excreo de bases fracas e acelera

a de cidos fracos.

Fig. 2.3 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Frmacos considerados cidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade, enquanto aqueles considerados cidos ou bases fracas apresentam alta lipossolubilidade. (Adaptado de: Neurofarmacologia. www.sistema nervoso.com)



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d Transporte mediado por transportadores

Alm dos trs tipos de translocao explicados acima, as molculas

de frmacos ou outras substncias podem atingir o interior da clula atravs

de protenas transmembrana, ou seja, molculas proticas inseridas na

membrana celular e envoltas por lipdios. A figura 2.1 mostra como

realizado o transporte de molculas de frmaco quando estas se acoplam s

protenas transmembrana. Essas protenas transportadoras so

responsveis pela regulao da entrada e sada de substncias como

acares, aminocidos, neurotransmissores e ons (Rang et al.). Trata-se de

um mecanismo de transporte muito importante e amplamente utilizado,

principalmente quando a baixa lipossolubilidade de algumas substncias as

impedem de serem transportadas pela difuso atravs de lipdios. No caso

das protenas transmembrana, essas protenas captam a substncia a ser

transportada (seja no interior ou exterior da clula), modificam sua

conformao e os libera para o outro lado da clula. Esse mecanismo

denominado difuso facilitada, j que no necessrio energia para oper-

lo. As protenas transportadoras esto localizadas, principalmente, nas

clulas dos tbulos renais, do trato biliar, da barreira hematoenceflica e do

trato gastrintestinal.

2.2.2 Ligao do frmaco s protenas plamticas

Como dito anteriormente, para que um frmaco produza o efeito

biolgico esperado, necessrio que este se encontre em uma

concentrao adequada no rgo ou tecido alvo. A concentrao do

frmaco, por conseguinte, depende de sua translocao pelo organismo.

Mas no depende s da translocao: depende tambm da sua ligao s

protenas plasmticas e de sua partio nos diversos tecidos corporais.

Muitos frmacos, quando na corrente sangunea, apresentam-se

majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada protenas plasmticas. O

1% restante apresenta-se na forma livre em soluo aquosa. essa

pequena poro livre a responsvel pela produo do efeito biolgico,

constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).



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A albumina a protena plasmtica mais importante. Ela

responsvel por ligar muitas substncias cidas, incluindo frmacos como o

warfarin, anti-inflamatrios no-esteroidais e sulfonamidas, e algumas

substncias bsicas, tais como antidepressivos tricclicos e clorpromazina.

Em situaes normais, a concentrao plasmtica de albumina de

4g/100mL.

2.2.3 Partio nos tecidos corporais

Dependendo da polaridade do meio (tecido ou rgo) em que o

frmaco atua, quantidade maior ou menor das molculass do frmaco pode

ali se acumular. A quantidade acumulada depende, ento, do coeficiente de

partio leo:gua desse frmaco, como j explicado no item 2.2, item c.

Um dos tecidos mais importantes para a questo de depsitos de

frmacos o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser

formado por lipdios, frmacos com coeficiente de partio leo:gua baixo

sofrem pouco acmulo nesse tecido, enquanto frmacos com algo

coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina exemplo de

frmaco que, embora lipossolvel, tem coeficiente de partio leo:gua 0,4,

o que acarreta pouco acmulo no tecido adiposo. J o tiopental, cujo

coeficiente igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido,

sendo, por essa razo, contra-indicado para induo de anestesia.

A questo do depsito de molculas de frmacos no tecido adiposo

torna-se ainda mais relevante em casos de tratamento crnico com

determinadas substncias lipossolveis. o caso do uso prolongado de

benzodiazepnicos ou da exposio constante a inseticidas, quando as

molculas acumulam-se de forma lenta e progressiva no tecido adiposo.

Alm do tecido adiposo, molculas de frmacos podem se acumular

em outros tecidos e rgos como melanina, ossos, dentes, fgado e

pulmes. Exemplos importantes so as tetraciclinas, as quais tm alta

afinidade pelo clcio e, por isso, acumulam-se com facilidade em ossos e

dentes, o que justifica a proibio de seu uso em crianas.



24

2.3 Farmacodinmica

Como j dito, os mecanismos farmacocinticos de ligao das

molculas de frmaco s estruturas alvo influenciam os mecanismos

farmacodinmicos. A farmacodinmica estuda o processamento do frmaco

pelo organismo e inclui os quatro mecanismos abaixo:

- Absoro a partir do local de administrao;

- Distribuio no corpo;

- Metabolismo;

- Excreo.

2.3.1 Absoro das molculas de frmacos

A absoro pode ser definida como a passagem de uma substncia

de seu local de administrao para o plasma. A via de administrao o

caminho pelo qual o medicamento levado ao organismo para exercer seu

efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administrao,

exceto a intravenosa (j que nesse caso, a substncia administrada

diretamente na corrente sangunea). Dessa forma, para que um frmaco

possa exercer seu efeito biolgico na estrutura alvo, ele deve alcanar

essa estrutura atravs da corrente sangunea. Ocorrem excees onde a

absoro no importante para a ao do frmaco, como o caso de

inalao de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de

administrao (inalao) leva o frmaco diretamente para o local de ao

(brnquios e bronquolos), no sendo necessria a passagem pelo plasma.

As principais vias de administrao de frmacos so:

a- Oral;

b- Sublingual;

c- Retal;

d- Aplicao a outras superfcies epiteliais (pele, crnea, mucosa nasal e

vagina);



25

e- Inalao;

f- Injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e intratecal).

Abaixo, sero discutidas brevemente as principais vias de

administrao.

a- Via oral

Muitos frmacos so administrados pela via oral e deglutidos. Nesse

caso, ocorre pouca absoro at que o frmaco alcance o intestino delgado.

A absoro de molculas de frmaco ocorre de forma semelhante a

de outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e

ionizao das molculas e pelo pH do meio. Detalhes sobre a absoro de

molculas j foram discutidos no item 2.2. Vale lembrar aqui que frmacos

considerados cidos ou base fracas apresentam baixo valor de pKa por

sofrerem pouca ionizao e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade.

Dessa forma, essas substncias so transportadas principalmente por

molculas proticas transmembrana. J os frmacos classificados como

cidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta

lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos lipdios da

membrana celular.

Os frmacos administrados por via oral so absorvidos em 1 a 3

horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absoro incluem: a

motilidade gastrintestinal, o tamanho da partcula e sua formulao e os

fatores fsico-qumicos dos frmacos.

Motilidade gastrintestinal e absoro de frmacos so diretamente

proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuda resulta em

absoro diminuda, enquanto que motilidade gastrintestinal acelerada

aumenta a absoro de molculas de frmaco. Entretanto, o movimento

excessivamente rpido desses rgos, como quadros diarricos, pode

prejudicar a absoro, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade

gastrintestinal pode ser diminuda por distrbios patolgicos (como

enxaqueca e neuropatia diabtica), por tratamentos farmacolgicos (como

bloqueadores de receptores muscarnicos) e pelo uso de frmacos logo aps



26

a refeio. Entretanto, a administrao de frmacos logo aps as refeies

muitas vezes receitada pelo mdico para evitar absoro muito rpida do

frmaco e, consequentemente, levar a uma concentrao plasmtica

elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absoro de

frmacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substncias

como a metoclopramida (Rang et al.).

As formas farmacuticas tambm influenciam a absoro das

molculas, sendo escolhidas de acordo com as caractersticas de absoro

desejadas. Por exemplo, cpsulas e comprimidos com revestimento

resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absoro,

podendo passar intactos pelo estmago e parte do intestino. Preparaes

farmacuticas modernas podem proporcionar absoro de forma

prolongada, permitindo que o frmaco seja liberado lentamente da forma

farmacutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste

dispositivo encontrado em comprimidos de ao longa de nifedipina,

permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma

vez ao dia.

As propriedades fsico-qumicas das molculas de frmaco tambm

influenciam sua absoro. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao

Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em clcio impedem a sua absoro.

Geralmente, frmacos administrados por via oral so assim utilizados

para promover efeitos sistmicos. Entretanto, h excees, como o uso de

vancomicina por via oral para erradicar infeco intestinal por Clostridium

difficile.

Para alcanar a circulao sistmica e serem transportadas at o

rgo alvo, as molculas de frmaco no devem apenas ser absorvidas.

Essas molculas no podem ser inativadas pelas enzimas da parede

intestinal ou do fgado. Somente passando intactas pelas enzimas do

sistema gastrintestinal e alcanando a circulao que as molculas do

frmaco estaro disponveis para serem transportadas at o rgo alvo.

Como sabido, o frmaco, aps ser absorvido pelo intestino, tem sua

primeira passagem pelo fgado, onde parte dele metabolizada e excretada

pela bile. Aps essa passagem, as molculas voltam ao intestino e a poro



27

metabolizada e no excretada poder ser reabsorvida e alcanar a

circulao sistmica.

Assim, a proporo de molculas de frmacos que chegam

circulao sistmica aps administrao oral, considerando a absoro e a

degradao metablica de primeira passagem, chamada de

biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentrao de diversos

frmacos, aps sofrer o metabolismo de primeira passagem, menor do que

a quantidade administrada. Ou seja, a concentrao biodisponvel de

frmaco, muitas vezes, menor que a administrada.

A biodisponibilidade de um frmaco particularmente importante em

testes de bioequivalncia para medicamentos genricos. Para serem

considerados como tal, so realizados diversos experimentos que

comprovam que medicamentos genrico e de referncia apresentam a

mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporo

total de substncia que alcana a circulao sistmica.

b Via sublingual

Na administrao de medicamentos pela via sublingual a absoro

ocorre diretamente na cavidade oral. Essa via til porque a absoro

bem mais rpida que na via oral. Alm da promoo de rpida resposta, pela

rpida absoro, esta via til quando o frmaco instvel em pH gstrico

ou rapidamente metabolizado pelo fgado. Os frmacos absorvidos pela

cavidade oral, nesse caso, passam diretamente para a circulao sistmica,

sem passar no sistema portal. Exemplos de frmacos administrado por via

sublingual so o trinitrato de glicerina e o dinitrato de isossorbida (Rang

et al.).

c Via retal

A administrao de frmacos por via retal pode ser utilizada tanto

para frmacos com efeitos locais quanto sistmicos. Pode ser til em

pacientes que esto vomitando ou que so incapazes de tomar medicao

por via oral. Exemplos so os agentes antiinflamatrios em casos de colite

ulcerativa (Rang et al.).

D Vias de aplicao a superfcies epiteliais



28

- Aplicao cutnea: utilizada quando se deseja obter efeito local na pele,

como por exemplo, aplicao tpica de esterides. Entretanto, pode ocorrer

alguma absoro, com conseqente efeito sistmico, principalmente quando

o frmaco for lipossolvel. Nesse ltimo caso, exemplificam-se os frmacos

para reposio hormonal como o estrognio.

- Crnea: alguns frmacos podem ser administrados sob a forma de gotas

oftlmicas e, assim, so absorvidos pelo epitlio das conjuntivas. Os efeitos

obtidos so locais e raramente so obtidos efeitos sistmicos. Exemplo de

frmaco a dorzolamida, utilizada para baixar a presso ocular em

pacientes com glaucoma.

E Via Inalatria

A via inalatria pode ser utilizada tanto para a administrao de

anestsicos volteis quanto para frmacos que agem sobre os pulmes. Na

anestesia inalatria os pulmes servem como via para administrao e como

via de excreo. Como a troca de gases pelo pulmo realizada de forma

muito rpida, a anestesia geral por via inalatria facilmente controlada

atravs da concentrao alveolar do anestsico aplicado. Exemplos de

anestsicos volteis so o isoflurano e o sevoflurano.

Frmacos glicocorticides (como o dipropionato de beclometasona)

e broncodilatadores (como o salbutamol) que exercem efeito diretamente

sobre os pulmes tambm podem ser administrados por inalao sob a

forma de aerossis. Alcanam, assim, altas concentraes pulmonares e

baixas concentraes sistmicas. Algum efeito colateral sistmico,

entretanto, pode ocorrer, como no caso de tremores aps administrao de

salbutamol.

F - Administrao por injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e

intratecal)

- Via intravenosa: a via mais rpida para que o frmaco exera seu efeito

farmacolgico, j que este no precisa ser absorvido. A concentrao

mxima que chega ao tecido alvo depende exclusivamente da velocidade

da injeo. Entre os inmeros frmacos que podem ser administrados por

essa via esto vrios antibiticos e os anestsicos intravenosos, como o

propofol.



29

- Vias intramuscular e subcutnea: so vias onde o efeito do frmaco pode

ser obtido de forma mais rpida do que a via oral. Entretanto, a velocidade

de absoro das molculas depende do fluxo sanguneo local e do local da

injeo. Quando o fluxo sanguneo no local da aplicao aumentado, a

absoro mais rpida. Em casos de hipovolemia (choque), a absoro por

essas vias reduzida pela diminuio do fluxo sanguneo.

Vale lembrar aqui que podem ser usados mtodos para retardar a

absoro de determinados frmacos. Isso pode ser realizado para reduzir as

aes sistmicas de substncias que esto sendo utilizadas para produzir

efeito local ou mesmo para prolongar a ao sistmica de alguns frmacos.

Exemplo importante a adio de adrenalina (um vasoconstritor) a um

anestsico local, como a lidocana, para reduzir a absoro do anestsico

na circulao sistmica. Outro importante exemplo a esterificao de

hormnios esterides, como por exemplo, acetato de

medroxiprogesterona, para aumentar sua solubilidade em leo e retardar

sua velocidade de absoro quando injetados em soluo oleosa.

- Via intratecal: esta via muito pouco utilizada, sendo reservada para

poucos fins especficos. Como exemplo, o metotrexato pode ser

administrado por essa via para tratamento de leucemias infantis.

2.3.2 Distribuio de frmacos pelo organismo

As molculas de frmaco podem ser distribudas pelos diferentes

compartimentos aquosos do organismo para alcanar o tecido ou clula

alvo. Os compartimentos so os seguintes: lquido extracelular, lquido

transcelular, lquido intracelular e tecido adiposo.

O lquido extracelular compreende o plasma sanguneo, o lquido

intersticial e a linfa. O lquido intracelular a soma do contedo de lquido de

todas as clulas do corpo. J o lquido transcelular compreende os lquidos

cefalorraquidiano (lquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem

como as secrees digestivas. O tecido adiposo j foi mencionado

sucintamente no item 2.2.3.



30

Nesses compartimentos, as molculas de frmaco encontram-se nas

formas livre e ligada. Como j tambm mencionado, os frmacos

considerados cidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de

equilbrio de forma ionizada e no-ionizada, dependendo do pH do meio e

das caractersticas fsico-qumicas da molcula (Rang et al.).

Para que a molcula do frmaco penetre nos compartimentos

corporais, necessrio que ela atravesse a barreira celular do

compartimento. Uma das barreiras mais importantes a hematoenceflica.

Ela composta por uma camada contnua de clulas endoteliais unidas

fortemente por junes estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteo,

muitas substncias no conseguem alcanar o crebro. Como exemplos,

muitos agentes antineoplsicos e antibiticos no atingem o crebro devido

sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira

hematoenceflica.

Ainda sobre distribuio de molculas de frmacos, necessrio

definir o termo volume de distribuio, ou Vd. Esse termo indica o volume de

plasma que deveria conter o contedo corporal total da substancia em

concentrao igual do plasma. Entretanto, esse termo pouco utilizado no

estudo da farmacologia.

Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuio de molculas

de frmaco pelo organismo, pode-se dizer que as substncias com baixa

lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no lquido

intersticial, no penetrando na barreira hematoenceflica. J as lipossolveis

alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.

2.3.3 Metabolismo das substncias

O metabolismo de substncias envolve a converso enzimtica de

uma entidade qumica em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no

fgado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto,

outros compartimentos podem metabolizar substncias em menor escala.

So exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametnio, os pulmes, que



31

metabolizam vrios prostanides, e o intestino, que meaboliza tiramina e

salbutamol.

O metabolismo de frmacos envolve duas etapas, que geralmente

ocorrem em sequncia, quais sejam fase I e fase II. As reaes de fase I so

do tipo catablica e seus produtos so quimicamente mais reativos do que a

substncia original. Dentre as reaes que podem ocorrer na fase I

encontram-se a oxidao, a reduo e a hidrlise de substncias. J as

reaes de fase II so do tipo anablica, ou sinttica, resultando,

geralmente, em produtos inativos. A reao de conjugao a mais

frequente na fase II.

A metabolizao em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve

a introduo de um grupo reativo na molcula original, como um radical

hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque

para a etapa seguinte, a conjugao da fase II, onde muitas vezes pode ser

adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a

lipossolubilidade, facilitando a excreo renal da substncia (Rang et al.).

Como exemplo, o cido acetilsalisslico, frmaco original, sofre reaes

como oxidao e hidroxilao durante a fase I, dando origem ao cido

saliclico. J na sequncia, o cido saliclico sofre conjugao durante a fase

II, dando origem ao metablito inativo glicurondeo.

Como dito anteriormente, a metabolizao (fases I e II) ocorre

principalmente no fgado, onde a enzima heptica citocromo P450 (CYP)

uma das mais importantes. Essas enzimas hepticas encontram-se no

retculo endoplasmtico liso e so denominadas enzimas microssomais.

Para alcanar essas enzimas metablicas, as molculas do frmaco devem

atravessar a membrana plasmtica. As molculas polares atravessam a

membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a

metabolizao intracelular mais importante para as apolares. Isso se deve

porque, para essas ltimas, a eliminao pelos rins na forma inalterada

ineficiente pela sua reabsoro tubular passiva. J as molculas polares,

embora sofram metabolizao, podem ser eliminadas pela urina na sua

forma inalterada.



32

A metabolizao enzimtica ocorre durante a primeira passagem das

molculas de frmaco pelo fgado. Esse tipo de passagem, tambm

chamado passagem pr-sistmica, trata-se de um processo importante para

muitos frmacos, como j assinalado no item A do tpico 2.3.1. Entre os

frmacos que sofrem eliminao de primeira passagem significativa esto a

aspirina, o trinitrato de glicerina, o dinitrato de isossorbida, a levodopa,

a lidocana, o metoprolol, a morfina, o propanolol, o salbutamol e o

verapamil.

Em alguns casos, o frmaco administrado ao paciente inativo e a

substncia s adquire atividade farmacolgica aps ter sido metabolizada.

Essas substncias, cujo composto original inativo, so chamadas de pr-

frmacos. A tabela 2.1 fornece exemplos importantes de pr-frmacos e

seus respectivos metablitos ativos.

Ainda, alguns frmacos originalmente ativos podem originar

metablitos txicos, o que deve ser levado em considerao ao administrar

tais medicaes por longos perodos ou em altas doses. Dois exemplos

importantes so o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo d

origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que hepatotxico. J

a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e,

posteriormente, a acrolena, sendo que esta ltima txica para a bexiga.

Tab. 2.1 Pr-frmacos (substncias originalmente inativas) e seus

respectivos compostos ativos.

Pr-frmaco Metablito ativo

Azatioprina Mercaptopurina

Cortisona Hidrocortisona

Prednisona Prednisolona

Enalapril Enalaprilato

Zidovudina Trifosfato de zidovudina

Ciclofosfamida Mostarda de fosforamida



33

2.3.4 Excreo das substncias

A excreo refere-se eliminao do corpo de substncias

inalteradas ou de seus metablitos. As principais vias de eliminao de

substncias do organismo so os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmes e

as secrees (como leite materno e suor).

A- Excreo renal

A urina o principal meio de eliminao de molculas inalteradas e de

metablitos polares. Substncias apolares no podem ser eliminadas pelos

rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminao, essas

substncias devem ser previamente metabolizadas pelo fgado, sendo

transformadas em molculas polares, conforme explicado no item 2.3.3.

Os frmacos no so eliminados pelos rins em velocidades iguais.

Por exemplo, a penicilina depurada quase totalmente pelos rins em uma

nica passagem, enquanto o diazepam sofre depurao muito lenta (Rang

et al.). Na excreo renal de substncias ocorrem trs processos

fundamentais: filtrao glomerular, secreo tubular ativa e difuso passiva

atravs do epitlio tubular. A unidade formadora dos rins, o nfron, est

mostrado na figura 2.4.

A filtrao glomerular consiste na difuso de molculas com peso

molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substncias com

peso molecular maior que 20.000 geralmente so retidas, como o caso da

albumina plasmtica. As molculas ligadas albumina tambm no so

filtradas pelos glomrulos e, consequentemente, sua concentrao no

filtrado ser menor que a concentrao plasmtica total. Exemplo importante

o warfarin, que se apresenta 98% ligado albumina, e, portanto,

apresenta concentrao no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).



34

Cerca de 20% do fluxo renal so filtrados pelos glomrulos, sendo

que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o tbulo

proximal (veja figura 2.4). Nesse tbulo, as molculas das substncias so

transferidas para a luz tubular renal atravs de sistemas carreadores no-

seletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substncias cidas (incluindo

a substncia endgena cido rico) e bsicas importantes, como mostra a

tabela 2.2. Como cerca de 80% da substncia que chega ao rim passam

pelo carreador, a secreo tubular constitui o mecanismo mais efetivo para

excreo renal de substncias. Ainda, muitas substncias competem pelo

mesmo carreador. Sendo assim, ocorrem interaes farmacolgicas que

podem acelerar ou retardar a excreo de determinado frmaco. Importante

exemplo o da probenecida, que retarda a secreo tubular da penicilina,

prolongando sua ao.

Fig. 2.4 Glomrulo, tbulos proximal e distal, ala de Henle e tbulo coletor. Estruturas formadoras do nfron, que a unidade formadora do rim.



35

Tabela 2.4 Substncias excretadas pelo rim e secretadas no tbulo

proximal.

Substncias de carter cido Substncias de carter bsico

Furosemida Amilorida

Indometacina Dopamina

Metotrexato Histamina

Penicilina Morfina

Probenecida Petidina

Diurticos tiazdicos Quinina

cido rico 5-hidroxitriptamina (serotonina)

Aps passar pela filtrao glomerular e pelo tbulo proximal, muitas

substncias podem sofrer reabsoro pelo tbulo renal atravs do

mecanismo de difuso. Por exemplo, a gua reabsorvida em alta

quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de

1% da quantidade inicial filtrada pelo glomrulo. A reabsoro depende da

lipossolubilidade da substncia e do pH da urina formada. Assim,

substncias altamente lipossolveis so excretadas lentamente por

possurem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difuso atravs do

tbulo renal. J substncias polares, com baixa permeabilidade tubular, iro

permanecer no tbulo e no sero reabsorvidas pelo organismo, sendo mais

rapidamente excretadas. A influncia do pH urinrio est relacionada com a

ionizao das molculas, como j explicado anteriormente. Dessa forma,

substncias cidas so excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina,

enquanto as substncias alcalinas so excretadas mais rapidamente na

urina cida. Exemplo importante a alcalinizao da urina para acelerar a

excreo da aspirina em casos de superdosagem do frmaco.

Para finalizar, cita-se aqui o termo depurao renal (CLr), definido

como o volume de plasma que contm a quantidade da substncia que

removida pelo rim em determinada unidade de tempo. Para determinados

frmacos que no so inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminao

renal corresponde ao principal fator que determina a durao de sua ao,

sendo excretados na sua forma inalterada na urina. Exemplos importantes



36

so: furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina,

benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina, entre outros.

Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com

problemas renais agudos ou crnicos.

B Excreo biliar

Outras substncias podem ser excretadas pela bile aps sofrer o

metabolismo de primeira passagem (veja item 2.3.1, item A). Observe que,

para estudar a excreo de substncias, o aluno deve se ater aos conceitos

de absoro, distribuio e metabolismo, sendo que todas as etapas so

interdependentes.

Na excreo biliar, as substncias absorvidas pela parede intestinal

que alcanam o fgado so metabolizadas pelas clulas hepticas e,

novamente so liberadas para o intestino pela bile. A partir da podem ser

reabsorvidas, se forem ativadas novamente no intestino, ou eliminadas pelas

fezes, se permanecerem inativas. So exemplos de frmacos eliminados

pelas fezes o vecurnio e a rifampicina.

C Outras formas de excreo

A excreo de substncias atravs dos pulmes particularmente

importante para frmacos anestsicos volteis. J a taxa de excreo

atravs de substncias como leite materno e suor baixa. Entretanto, a

eliminao pelo leite materno importante pelos efeitos possveis sobre o

latente.



37

SEO 02 Mediadores qumicos

Cap. 03 Transmisso colinrgica

3.1 Introduo

Muitos frmacos tm como alvo a rede de sinais qumicos que fazem

a comunicao entre as clulas. Essa rede envolve neurotransmissores e

outros mediadores qumicos, como aqueles que regulam o processo

inflamatrio. Os neurotransmissores fazem a comunicao entre os

neurnios, as chamadas conexes sinpticas. Dentre esses ltimos citam-se

os responsveis pelas transmisses colinrgica e noradrenrgica. Antes de

iniciar o estudo sobre a ao dos neurotransmissores e os frmacos que os

afetam, necessrio abordar sucintamente a constituio do sistema

nervoso.

3.2 Sistema Nervoso

Como j sabido, o sistema nervoso constitudo pelo sistema

nervoso central (SNC) e pelo sistema nervoso perifrico (SNP). O SNC

compreende o crebro e a medula espinhal. O SNP dividido em trs

regies funcionais:

- Sistema nervoso autnomo: a regio responsvel pela promoo de

movimentos involuntrios, transmitindo informaes do SNC para o resto do

organismo, exceto para a musculatura esqueltica.

- Nervos eferentes somticos: so responsveis pela conduo dos

impulsos nervosos do SNC para a musculatura esqueltica. So

responsveis pelos movimentos voluntrios desse local.

- Nervos aferentes somticos e viscerais: conduzem os impulsos nervosos

da musculatura esqueltica e demais rgos internos para o SNC.



38

3.2.1 Sistema Nervoso Autnomo

O sistema nervoso autnomo, por sua vez, subdivido em trs

regies anatmicas, sendo elas:

a- Sistema simptico

b- Sistema parassimptico

c- Sistema nervoso entrico

A figura 3.1 ilustra os locais de atuao e as aes realizadas pelos

sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas tm funcionamento

dependente do SNC, promovendo movimentos involuntrios. Eles regulam a

contrao e o relaxamento da musculatura lisa, a secreo de substncias

como hormnios, suor, saliva e lgrimas, os batimentos cardacos e o

metabolismo heptico.

Dentre as aes promovidas pelo sistema parassimptico esto a

contrao das pupilas, o aumento da liberao de secrees como suor e

saliva, a reduo de batimentos cardacos e a contrao da musculatura lisa.

Geralmente, o sistema simptico promove aes de efeito contrrio s do

parassimptico: dilatao de pupilas, diminuio da liberao de secrees,

aumento de batimentos cardacos e relaxamento de musculatura lisa (Rang

et al.).



39

Para promover os impulsos nervosos e exercer, assim, os efeitos

biolgicos, os sistemas simptico e parassimptico necessitam de

substncias qumicas chamadas neurotransmissores. O sistema

parassimptico exerce seus efeitos atravs da acetilcolina, sendo que sua

transmisso chamada colinrgica. J o sistema simptico possui dois

neurotransmissores importantes: a noradrenalina e a adrenalina, sendo a

transmisso chamada de noradrenrgica.

Para transmitir os impulsos nervosos, existem fibras pr e ps-

ganglionares. Fibras pr-ganglionares partem do SNC e liberam acetilcolina.

As ps-ganglionares situam-se logo aps as pr, sendo as duas fibras

separadas por uma regio denominada gnglio. As fibras ps-ganglionares

podem liberar acetilcolina ou noradrenalina, dependendo do efeito biolgico

necessrio. As fibras ps-ganglionares inervam os rgos internos, onde

Fig. 3.1 Aes dos sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas complementam-se, promovendo movimentos involuntrios. (Fonte: www.afh.bio.br. Vilela, ALM.)



40

existem receptores especficos para captar o neurotransmissor (para rever

os conceitos sobre receptor, veja cap 01).

3.3 Transmisso colinrgica

Como dito anteriormente, os efeitos parassimpticos so

desempenhados pela acetilcolina (Ach). Vale lembrar que dentre as aes

promovidas pela Ach esto a contrao das pupilas, o aumento da liberao

de secrees como suor e saliva, a reduo de batimentos cardacos e a

contrao da musculatura lisa.

Para que a acetilcolina exera suas aes biolgicas, ela deve ser

captada por receptores presentes nas clulas de todos os rgos alvo.

Existem dois tipos de receptores para Ach: os nicotnicos e os muscarnicos.

Os receptores nicotnicos encontram-se nos msculos esquelticos, nos

gnglios autnomos e em muitas regies do crebro. J os receptores

muscarnicos encontram-se em vrias regies cerebrais, nas glndulas, no

corao, no msculo liso (incluindo vasos sanguneos) e nos pulmes.

A Ach sintetizada e armazenada em tecidos como placenta e crnea

(Wessle et al.). sintetizada nas terminaes nervosas a partir da

substncia colina. Para a reao bioqumica que transforma colina em

acetilcolina necessria a atuao da enzima colina acetiltransferase,

tambm conhecida como acetil-CoA.

A acetilcolina encontrada apenas como mediador endgeno

(substncia sintetizada pelo prprio organismo). Quando liberada pelas

fibras pr ou ps-ganglionares, promovem velozmente as respostas

biolgicas. Na atualidade no h nenhum frmaco que contenha acetilcolina

como princpio ativo. Entretanto h frmacos que podem influenciar a

transmisso colinrgica ao atuarem sobre os receptores de Ach na forma de

agonistas ou antagonistas ou ao afetar a liberao ou destruio da Ach

endgena.



41

3.4 Frmacos que afetam os receptores muscarnicos

3.4.1 Agonistas muscarnicos

Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos e que

promovem os mesmos efeitos da acetilcolina podem ser chamados de

agonistas muscarnicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja

cap 01). Ainda, podem ser chamados de parassimpatomimticos, pois

mimetizam os efeitos parassimpticos da Ach. Dessa forma, seus efeitos

constituem em: diminuio da frequncia cardaca, vasodilatao

generalizada, diminuio da presso arterial, contrao da musculatura lisa

(incluindo a da bexiga e brnquios), aumento da atividade peristltica do

trato gastrintestinal, sudorese, lacrimejamento, salivao, secreo

brnquica, contrao das pupilas para melhor acomodao do olho e

diminuio da presso intra-ocular.

Dentre os frmacos classificados como agonistas muscarnicos

podem ser citados o betanecol e a pilocarpina. O betanecol utilizado

clinicamente para o tratamento da hipotonia vesical, onde a musculatura lisa

da bexiga est frouxa, auxiliando o esvaziamento vesical. Tambm pode ser

usado para estimular a motilidade gastrintestinal.

J a pilocarpina utilizada para a diminuio da presso intra-ocular

em pacientes com glaucoma. administrada sob a forma de gotas

oftlmicas para que a substncia atravesse a membrana conjuntival.

Tambm estimula a secreo das glndulas sudorparas, salivares, lacrimais

e brnquicas, bem como a contrao do msculo liso da ris (Rang et al.).

3.4.2 Antagonistas muscarnicos

Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos, mas

promovem os efeitos contrrios aos da acetilcolina podem ser chamados de

antagonistas muscarnicos (veja cap 01). Podem ser chamados tambm de

parassimpatolticos, pois bloqueiam os efeitos parassimpticos da Ach. Os

principais efeitos biolgicos dos antagonistas muscarnicos, portanto, so:



42

inibio das secrees salivares, lacrimais, brnquicas e sudorparas,

taquicardia, dilatao das pupilas (midrase), elevao da presso intra-

ocular, inibio da motilidade gastrintestinal, relaxamento da musculatura

lisa e movimentos estimulatrios do SNC. Dentre os mais utilizados na

atualidade esto a atropina, a hioscina e o ipatrpio.

Atropina e hioscina so de ocorrncia natural, so altamente

lipossolveis, podendo ser rapidamente absorvidos pelo intestino ou saco

conjuntival. A atropina pode ser usada clinicamente como adjuvante da

anestesia, j que promove diminuio das secrees e broncodilatao.

Tambm pode ser utilizada para tratamento de envenenamento por

anticolinestersicos, tratamento da bradicardia e da hipermotilidade

gastrintestinal (como anti-espasmdico). A atropina tambm causa dilatao

das pupilas (midrase), tornando-a no responsiva luz. Como efeitos

colaterais esto reteno urinria, ressecamento da boca e viso embaada.

A ingesto de alta quantidade de atropina pode causar acentuada irritao,

hiperatividade, febre e sudorese. Para a reverso do quadro, pode ser

administrado o antdoto fisostigmina.

A hioscina pode ser usada clinicamente, assim como a atropina,

como adjuvante da anestesia, tratamento de envenenamento, bradicardia e

hipermotilidade gastrintestinal Ainda, tambm pode seu usado para

tratamento da cinetose, j que possui efeito antiemtico. Os efeitos

colaterais so os mesmos da atropina.

J o ipatrpio utilizado por inalao como broncodilatador no

tratamento da asma e bronquite.

3.5 Frmacos bloqueadores neuromusculares

Alguns frmacos podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia

para bloquear a funo neuromuscular, facilitando a entubao do paciente.

Essas substncias interferem na ao da acetilcolina, bloqueando os seus

receptores (Bowman, 1990).

Os bloqueadores neuromusculares so classificados como agentes

bloqueadores no-despolarizantes. Exemplos desses frmacos so o



43

pancurnio, o vecurnio e o atracrio. Esses frmacos so pouco

absorvidos e, portanto, so rapidamente excretados pelo organismo. Como

bloqueiam os receptores de acetilcolina, so considerados antagonistas

desse neurotransmissor. Produzem paralisia motora incluindo msculos

oculares, msculos da face, dos membros e da faringe (esse ltimo

facilitador da entubao). A maioria desses frmacos so metabolizados

pelo fgado e excretados pela urina. Entretanto, deve-se atentar para a forma

de eliminao, visto que muitos pacientes submetidos a procedimentos

anestsico-cirrgicos podem ter comprometimento renal, o que poderia

potencializar a paralisia causada pelo frmaco.

O pancurnio um composto esteroidal e promove menos

taquicardia, em comparao a outros bloqueadores neuromusculares.

Apresenta velocidade de incio de ao intermediria, entre 2 e 3 minutos,

com longa durao.

O vecurnio um bloqueador neuromuscular bastante utilizado na

atualidade por produzir poucos efeitos colaterais. Apresenta velocidade de

incio e durao de ao intermediria.

J o atracrio, tambm bastante utilizado, apresenta velocidade de

ao e durao de ao intermediria. Como efeito colateral, produz

hipotenso transitria. metabolizado no plasma por degradao qumica,

uma forma incomum de metabolizao de frmacos.

3.6 Frmacos que inibem a liberao de acetilcolina

Para que a acetilcolina seja liberada das fibras sinpticas,

necessrio que ocorra a entrada de Ca+2 no interior do neurnio. Algumas

substncias inibem a liberao de acetilcolina pelos neurnios bloqueando a

entrada de Ca+2 nas clulas neuronais. O on Mg+2 , alguns antibiticos

(como estreptomicina e neomicina) e algumas toxinas agem dessa forma,

produzindo paralisia muscular.

Um exemplo de toxina que provoca paralisia muscular, ao inibir a

liberao de acetilcolina, a toxina botulnica. Esta toxina produzida pela

bactria Clostridium botulinum, presente em alimentos industrializados. O

indivduo sofre intoxicao ao ingerir a toxina presente no alimento. Os

efeitos da intoxicao pela toxina botulnica so: paralisia motora e



44

parassimptica progressiva, com ressecamento da boca, turvao da viso,

dificuldade na deglutio e paralisia respiratria progressiva. A mortalidade

frente essa intoxicao bastante alta, visto que nenhuma substncia

antitoxina eficaz aps a ligao da toxina ao receptor da acetilcolina.



45

Cap. 04 Transmisso noradrenrgica

4.1 Introduo

Como dito anteriormente, a transmisso noradrenrgica, ou sistema

simptico, envolve a liberao de dois neurotransmissores principais: a

noradrenalina (ou norepinefrina) e a adrenalina (ou epinefrina). Esses

dois neurotransmissores so considerados catecolaminas, ou seja,

substncias compostas por um grupo catecol ligado a uma amina. O grupo

catecol, vale lembrar, composto por um anel de benzeno com duas

hidroxilas, OH, adjacentes). Alm da noradrenalina e da adrenalina, outra

catecolamina importante a dopamina, substncia precursora metablica

das duas outras. As figuras 4.1, 4.2 e 4.3 ilustram as estruturas qumicas da

noradrenalina, adrenalina e dopamina, respectivamente.

Fig. 4.1 Estrutura qumica da noradrenalina. A noradrenalina um importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: a molcula da ao. 1999)

Fig. 4.2 Estrutura qumica da adrenalina. A adrenalina tambm um importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: saiba mais sobre adrenalina, hormnios e funo)



46

A noradrenalina um neurotransmissor liberado das terminaes

nervosas simpticas, enquanto a adrenalina pode ser considerada um

hormnio secretado pela medula supra-renal. Para que ambos os

mediadores promovam os efeitos simpticos, necessrio que eles se

liguem a receptores especficos (veja cap 01). Esses receptores so

chamados receptores adrenrgicos e podem ser divididos em dois grupos:

alfa () e beta () adrenrgicos. Dependendo de qual desses receptores as

catecolaminas se ligam, diferentes funes podem ser desempenhadas,

conforme ilustra a tabela

4.1:

Tab. 4.1 Principais funes desempenhadas pela noradrenalina e

adrenalina em virtude dos seus receptores.

rgo/tecido Receptor -

adrenrgico

Receptor -

adrenrgico

Vaso sanguneo Constrio Dilatao

Brnquios Constrio Dilatao

tero Contrao Relaxamento

Bexiga Contrao Relaxamento

Olhos Contrao Relaxamento

Frequncia cardaca ---- Aumenta

Pncreas Diminui liberao de

insulina ----

Mastcitos ---- Diminui liberao de

histamina

Fig. 4.3 Estrutura qumica da dopamina. A dopamina um precursor da noradrenalina e adrenalina. Tambm caracterizada como catecolamina. (Adaptado de: Tomar o comprimido vermelho)



47

4.2 Biossntese e degradao das catecolaminas

A biossntese da noradrenalina e da adrenalina mostrada na figura

4.4. Todas as etapas que envolvem a sntese da noradrenalina ocorrem no

interior dos neurnios. Apenas a etapa da formao da adrenalina que

ocorre na medula da glndula supra-renal. A seguir as cinco etapas

ocorridas:

1- Primeiramente, a substncia fenilanina ingerida e transformada em

tirosina, a qual um aminocido endgeno captado pelos neurnios

adrenrgicos;

2- A enzima tirosina-hidroxilase converte a tirosina em

diidroxifenilalanina, tambm conhecida como dopa;

3- A dopa convertida em dopamina pela enzima dopa-descarboxilase;

4- A seguir, uma outra enzima, a dopamina -hidroxilase (ou DBH)

converte a dopamina em noradrenalina;

5- A noradrenalina liberada pelos neurnios e, na medula supra-renal, a

noradrenalina captada e transformada em adrenalina pela ao da

enzima feniletanolamina N-metiltransferase (ou PNMT).

A concentrao de noradrenalina nos tecidos constante ao longo do

dia. Sua produo ocorre a cada 10 horas. Entretanto, havendo necessidade

de maior atividade simptica, a freqncia da produo pelo organismo

aumentada.



48

Aps exercerem suas funes biolgicas, a noradrenalina e a

adrenalina devem ser metabolizadas pelo organismo (para rever os

conceitos de metabolismo, veja cap 02). As catecolaminas podem ser

metabolizadas por duas enzimas: a monoaminooxidase (MAO) e a catecol-

O-metiltransferase (COMT). A MAO pode ser encontrada nas terminaes

nervosas e clulas de vrios rgos como fgado, neurnios e intestino

(Rang et al.).

Algumas patologias esto relacionadas com a falta de catecolaminas

no organismo. Para seu tratamento, muitas vezes so utilizados frmacos

que contenham um inibidor da enzima MAO, os chamados inibidores da

MAO, ou IMAO. Como exemplo esto os antidepressivos iproniazida e

fenelzina.

4.3 Frmacos que afetam os receptores adrenrgicos

Os frmacos que afetam os receptores adrenrgicos, como diz o

ttulo, interagem com os receptores ou -adrenrgicos, podendo mimetizar

ou inibir a ao da noradrenalina, atuando assim como agonistas ou

antagonistas. Para melhor entendimento dos efeitos desejveis e

indesejveis, bem como do mecanismo de ao de cada frmaco abaixo,

consulte a tabela 4.1.

4.3.1 Agonistas adrenrgicos

Os frmacos que se ligam aos receptores noradrenrgicos e que

promovem os mesmos efeitos da noradrenalina podem ser chamados de

agonistas adrenrgicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja

cap 01). Ainda, podem ser chamados de simpatomimticos, pois mimetizam

os efeitos simpticos da noradrenalina.

Fig. 4.4 Biossntese da noradrenalina e da adrenalina. Etapas da sntese: 1-fenilalanina transforma-se em tirosina; 2- tirosina em dopa; 3- dopa em dopamina; 4- dopamina em noradrenalina; 5- noradrenalina em adrenalina.



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Atualmente, h entre os frmacos disponveis as prprias

catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dobutamina. Outros frmacos,

ainda, so classificados como agonistas adrenrgicos mas no so

mediadores endgenos: salbutamol, terbutalina, fenillefrina, clonidina,

anfetamina e efedrina. Alguns desses agem de forma direta, ligando-se aos

receptores adrenrgicos. Outros agem de forma indireta aumentando a

sntese dos neurotransmissores. Abaixo, seguem algumas caractersticas de

cada frmaco.

A administrao de noradrenalina, ou norepinefrina, em indivduos

com parada cardaca objetiva a volta dos batimentos, podendo provocar

hipertenso, vasoconstrio e taquicardia. Como pouco absorvida pelo

trato gastrintestinal e como necessria uma resposta muito rpida, a

melhor via de administrao a injetvel. No organismo, metabolizada

pela MAO e COMT. considerada um agonista de ao direta e liga-se

tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos -adrenrgicos.

J a adrenalina, ou epinefrina, pode ser utilizada para tratamento de

urgncia de asma, choque anafiltico e parada cardaca. Como mediador

endgeno, o principal hormnio liberado pela glndula supra-renal. Como

a noradrenalina, pode desencadear efeitos indesejveis como hipertenso,

vasoconstrio e taquicardia. Tambm deve ser administrada na forma

injetvel. metabolizada pela MAO e COMT. Tambm um agonista de

ao direta e liga-se tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos -

adrenrgicos.

A dobutamina, como a adrenalina, tambm pode ser usada para

tratamento do choque. Como efeitos indesejveis citam-se as disritmias.

Tambm deve ser administrada na forma injetvel. Tambm um agonista

de ao direta. Entretanto, liga-se apenas aos receptores -adrenrgicos.

O salbutamol pode ser utilizado para tratamento de asma, pois

promove broncodilatao ao se ligar aos receptores -adrenrgicos das

clulas brnquicas. Tambm pode ser utilizado em casos de partos

prematuros, quando provoca relaxamento da musculatura uterina, ligando-se

aos mesmos tipos de receptores nesse local. Assim, um agonista de ao

direta.



50

A terbutalina, assim como o salbutamol, pode ser considerada uma

substncia broncodilatadora, indicada para o tratamento da asma. Para

produzir esse efeito, tambm se liga aos receptores -adrenrgicos

(agonista de ao direta). Como efeitos indesejveis, pode produzir

taquicardia e tremores. Como pouco absorvida pelo trato gastrintestinal, a

melhor via de administrao da terbutalina na forma de aerossis ou na

forma injetvel.

A fenilefrina tambm considerada um agonista adrenrgico de ao

direta porque liga-se aos receptores -adrenrgicos, promovendo a

vasodilatao na regio intra-nasal e conseqente descongesto nasal.

Pode levar ao desenvolvimento de hipertenso arterial com o uso contnuo e

prolongado. Tambm deve ser administrada via intra-nasal.

A clonidina indicada para o tratamento da hipertenso, agindo de

forma direta. considerada agonista, pois se liga aos receptores -

adrenrgicos. Como efeitos indesejveis esto sonolncia, edema e ganho

de peso. bem absorvida por via oral.

A anfetamina considerada um agonista adrenrgico de ao

indireta. Como esse frmaco no se liga aos receptores adrenrgicos, seus

efeitos se devem ao estmulo na produo de noradrenalina. A anfetamina

utilizada como supressor do apetite e como estimulante do sistema nervoso

central. Seu uso pode desencadear hipertenso arterial, taquicardia,

insnia, psicose e dependncia. bem absorvida por via oral e penetra

livremente no crebro.

A efedrina tambm age de forma indireta, aumentando a liberao de

noradrenalina. Tambm utilizada para a descongesto nasal. Seus efeitos

indese

apostila farmaco

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