ansiolíticos e hipnóticos farmaco 1

Ansiolíticos / HipnóticosAnsiolíticos / Hipnóticos

Profª Liliam FernandesFarmácia e Bioquímica27 de outubro de 2011UNIFESP - DIADEMA

Ansiolíticos / Hipnóticos

Ansiedade: distúrbio mental caracterizado por tensão, apreensão, desconforto, originados de perigo interno ou externo iminente, podendo ser resposta a estresse ou a estímulo ambiental; muitas vezes sem causa aparente. (Associação Americana de Psiquiatria)

Quadro Clínico da Ansiedade:

Reação de ajustamento com humor ansioso: sintoma exibido frente a algum evento vital estressante; quadro geralmente brevee não requer tratamento.

Transtorno de ansiedade generalizado:semelhante à reação de ajustamento com humor ansioso, porém, é crônico, profundoe requer tratamento.

Transtorno do pânico:ataque súbito e incontrolável de medo, sensação de terror com manifestações autonômicas intensas de dispnéia, palpitações, vertigem, sudorese, asfixia, etc.

Fobias:fobia social, agorafobia, etc; caracterizam-se por medo irracional por situações,atividades, objetos, etc. O medo é desproporcional às ameaças reais.

Transtorno obsessivo-compulsivo:caracteriza-se pelo pensamento ou imagens considerados sem sentido ou repugnatese rituais ansiosos (compulsões), em que determinadas ações são realizadas de modorepetitivo, sem qualquer finalidade.

Transtorno do estresse pós-traumático:Quadro ansioso crônico, ligado a evento estressante extremo.

Cerca de 70% dos pacientes com disfunção mental

apresenta estados mistos de depressão e ansiedade.

O emprego de ANSIOLÍTICOS NÃO É CURATIVO, mas um paliativo que atenua o quadro

do desequilíbrio do paciente.

A ansiedade – qualquer que seja o fator desencadeante – apresenta como agente etiológico

o desequilíbrio entre mediadores do SNC.

HIPNÓTICOS: fármacos que determinam graus variados de depressão na transmissão central.

1. Sedação: Grau mais superficial de depressão central, que corresponde a pouca

sonolência e discreto relaxamento muscular, com diminuição de ansiedade.

2. Hipnose:Grau mais profundo, causado por depressão central semelhante ao sono fisiológico,

mas distinto por haver encurtamento da fase REM (rapid eyeball movement) ouSono Paradoxal – fase dos sonhos, benéfica para a estabilização psíquica.

3. Anestesia Geral:Perda de consciência, diminuição de reflexos, perda de sensibilidade à dor,

Ausência de reações a estímulos externos com manutenção das funções vitais.

4. Coma:Semelhante ao estado de anestesia geral, mas com risco de manutenção das

funções vitais.

5. Depressão profunda:comprometimento das funções vitas, paralisia respiratória, parada cardíaca e

morte.

O grau de depressão causado por Hipnóticos depende de vários fatores, entre eles:

Vias de administração

Dose administrada Sensibilidade do paciente

Fármacos com propriedades ansiolíticas e hipnóticas:

I – BENZODIAZEPÍNICOS

II - BARBITÚRICOS

Fármacos com propriedades ansiolíticas:

III – AGONISTA DE RECEPTORES 5-HT1A

IV – -BLOQUEADORES

Fármacos com propriedades hipnóticas:

V – HIDRATO DE CLORAL

VI – DERIVADOS DA PIPERIDINODIONA

I – BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)

Fármacos empregados no tratamento de ansiedade e insônia.

Sternabach 1961 – síntese de clordiazepóxido: efeito calmante e miorelaxante em animais de laboratório.

Atualmente, mais de 2000 derivados benzodiazepínicos foram sintetizados.

Devido à sua alta eficácia e relativa margem de segurança, os BDZ são considerados os principais agentes ansiolíticos

no tratamento farmacológico da ansiedade.


Mecanismo de ação:

BZD potencializam a ação inibitória neuronal mediada pelo ácido gama-aminobutírico

(GABA).

GABA:

Principal neurotransmissor inibitório

central, formado a partir do glutamato,

armazenado em vesículas e

liberado pela despolarização

da membrana do neurônio pré-sináptico.

Receptor GABAA visualizado por microscropia eletrônica mostra 5

subunidades que circulam um poro central.

Receptores GABAA

Nayeem et al. (1994) J Neurochem.

Receptores GABAA

A ativação dos receptores GABAA

permite a entrada de íons Cl- no neurônio pós-sináptico,

causando HIPERPOLARIZAÇÃO,

que dificulta a despolarização, e por isso tem efeitos inibitórios.

A ligação do GABA causa abertura do canal iônico, que conduz à hiperpolarização do neurônio pós-sináptico.

Receptores GABAA

Pentâmeros que possuem, além do sítio de ligação para o neurotransmissor GABA,sítios alostéricos para a ligação de várias substâncias.

Receptor GABAA: macromolécula de 500.000D

Fração receptora GABA 54.800D

Fração receptora BZD 50.900D

Canal de Cl- 137.000D

Mecanismo de ação dos BZD:

BZD ligam-se a sítios específicos no

complexo protéico (canal iônico / receptor GABAA)

potencializando o efeito inibitório do GABA

sobre a transmissão central.

Mecanismo de ação dos BZD: hipóteses

1. A ligação do BZD promove alteração alostérica na molécula, melhorando a afinidade do receptor GABAA pelo neurotransmissor ligante (hipótese mais aceita)

2. Receptores GABAAsão mantidos em estado de baixa afinidade pela ação de bloqueio de um peptídeo endógeno (gabamodulina). BZD podem agir inibindo o efeito deste peptídeo, deslocando-o do seu local no receptor.

3. BDZ podem atuar nos neurônios pré-sinápticos, induzindo maior liberação do neurotransmissor.

Subunidades GABAA

θ Total de combinações: dúzias

Heterogeneidade de combinações em diferentes regiões:

efeitos farmacológicos distintos


Protótipos:

ClordiazepóxidoDiazepamClonazepamBromazepamMidazolam


Farmacocinética:

- absorção: alta lipossolubilidade, rapidamente absorvidos após adm oral

-distribuição: ligam-se em altas taxas às proteínas plasmáticas, distribuem-seem todos os tecidos e líquidos orgânicos; atravessam barreiras hemato-encefálica e placentária.

-biotransformação: hepática; alguns BDZ são transformados e excretados diretamente, enquanto outros geram metabólitos biologicamente ativos, o que pode prolongar o tempo de ação do fármaco.

-excreção: renal


Usos terapêuticos e propriedades farmacológicas:

-Ansiolíticos

-Sedativos

-Hipnóticos

-Relaxante muscular

-Anticonvulsivantes


Efeitos adversos:

-Sedação e incoordenação motora

-Lentidão de raciocínio

-Redução de funções físicas e mentais

-Confusão mental

-Efeitos residuais de “ressaca”

-Insônia, comportamento bizarro, hostilidade (efeito paradoxal em alguns pacientes)

Flumazenil: antagonista de BZD usado em intoxicações, introduzido no Brasil em 1989. Não bloqueia outras substâncias psicoativas.

A interação dos BZD com álcoolpotencializa ainda mais o efeitoinibitório da transmissão GABAérgica.O complexo protéico receptor GABA / canal iônico possui também um sítio de ligação específico para etanol.

II – BARBITÚRICOS

Fármacos empregados durante muitos anos como ansiolíticos, hipnóticos e sedativos.

Em vista de problemas de dependência e tolerância, atualmente os barbitúricos tem uso restrito nas condições de :

Anestésicos geraisHipnóticos

Anticonvulsivantes

A farmacoterapia vem substituindo cada vez mais o emprego de barbitúricos por benzodiazepínicos, quando possível.


Barbitúricos ocupam sítio específico no receptor GABAA e intensificam a ação inibitória da transmissão gabaérgica.


Barbitúricos ligam-se a determinada região do complexo protéico (local de ligação da picrotoxina),

e aumentam o tempo de abertura do canal iônico, Intensificando assim o efeito inibitório do GABA.

Classificação dos barbitúricos:

a) Ação ultra-rápida: administração ivefeitos se iniciam rapidamente (em segundos) e desaparecem entre 20-30 min;usado como anestésico geral TIOPENTAL

b) Ação intermediária: administração iv, im, oralefeitos se iniciam rapidamente (10-15 min) e duram por várias horas;usados como hipnóticos PENTOBARBITAL; SECOBARBITAL

c) Ação prolongada: administração oralduração de até 24 horas; empregados como antiepiléticos e anticonvulsivantes FENOBARBITAL; BUTABARBITAL

Farmacocinética:


- absorção: altamente lipossolúveis, ótima absorção por via oral

- distribuição: ligam-se às proteínas plasmática e atravessam barreiras hemato-encefálica e placentária.

Redistribuição: barbitúricos distribuem-se amplamente nos tecidos, atingindoinicialmente o cérebro, coração e rins (locais de maior circulação). Caindo a concentração no cérebro o paciente tende a acordar, porém, o barbitúrico depositado nos músculos, tecido adiposo e demais órgão vai sendo lançado na corrente sanguínea, promovendo a “ressaca barbitúrica”.

- biotransformação: hepática

- excreção: renal, com alta taxa de reabsorção tubular


Usos terapêuticos e propriedades farmacológicas:

De acordo com o tempo de duração de suas ações, os barbitúricos são empregados como

hipnóticos, sedativos, anestésicos gerais ou anticonvulsivantes.

Efeitos adversos:

- efeito residual de “ressaca” no dia seguinte- desenvolvimento de acentuado grau de tolerância e dependência. Na retirada abrupta do fármaco ocorre síndrome de abstinência caracterizada por convulsões.

III – AGONISTA DE RECEPTORES 5-HT1A

Existem várias famílias de receptores de serotonina (5-HT), de forma que a ativação de cada subtipo

pode causar efeitos diversos e até mesmo opostos.

III – AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT1A

Acredita-se que estados de ansiedade estejam, ao menos parcialmente,relacionados a hiperatividade do sistema serotoninérgico.

A ativação de receptores 5-HT1A reduz a geração de AMPc,

consequentemente diminuindo a transmissão

serotoninérgica no SNC e produzindoefeitos ansiolíticos.


Redução da atividade serotoninérgica central resulta em efeitos ansiolíticos sem exibir os fenômenos colaterais dos BDZ (sedação, incoordenação

motora, etc)


Protótipo: BUSPIRONA

1972: síntese por Wuet et al.1979: descrição da ação ansiolítica por Goldberg & Finnerty1989: introduzida no Brasil

Buspirona é agonista seletivo 5-HT1A, onde liga-se com alta afinidade.

O mecanismo de ação ansiolítica da buspirona ainda não está totalmente esclarecido.


Farmacocinética:

- absorção: completa por via oral- distribuição: liga-se a proteínas plasmáticas, atinge o cérebro rapidamente- biotransformação: hepática- excreção: renal

Uso terapêutico: - exclusivamente usado como ansiolítico (não tem propriedades hipnóticas)- o potencial para uso abusivo é quase nulo; não interage com efeitos do álcool

Efeitos adversos: - sonolência (em nível muito inferior ao observado para BZD)- tonturas- obnubilação- cefaléia- distúrbios gastrintestinais

IV – -BLOQUEADORES

Antagonistas -adrenérgicos são comprovadamente muito eficazespara a redução dos sintomas autonômicos desencadeados

no estado de ansiedade.


NA

dopa dopamina

Varicosidadeda fibra nervosa simpática

tirosina

NA

NA

(-)

Órgão Efetor

MAO

COMT

NA

NA

NA

NAx

x

propranololpropranololatenololatenolol

metoprololmetoprolol

NA

dopa dopamina

Varicosidadeda fibra nervosa simpática

tirosina

NA

NA

(-)

Órgão Efetor

MAO

COMTCOMT

NA

NA

NA

NAx

x

propranololpropranololatenololatenolol

metoprololmetoprolol

O bloqueio -adrenérgicoreduz a geração de impulsoscardíacos e também diminuia força de contração domiocárdio mediadas por noradrenalina.

Protótipos:

PROPRANOLOLATENOLOL

V – HIDRATO DE CLORAL

Hipnótico-sedativo produz redução no período de latência do sono e onúmero de vezes que o paciente acorda.

Mecanismo de ação : parece estar relacionado à sua transformação em tricloroetanol, substância dotada de propriedades hipnóticas

Usos terapêuticos: convulsões, alcoolismo, indução de sono para realização de procedimentos laboratoriais em crianças

Hidrato de Cloral é o hipnótico usado juntamente com bebidas alcoólicas, com fins criminosos, chamado popularmente de “boa noite Cinderela”.

VI – DERIVADOS DA PIPERIDINODIONA

Fármacos empregados como hipnóticos, fórmula estrutural semelhanteaos barbitúricos, sem apresentar vantagens sobre estes.

Protótipos: MetilprilonGlutetimidaTalidomida

Efeitos adversos:

- intoxicações agudas que podem levar o paciente à morte- desenvolvimento de dependência

Talidomida: possui baixa toxicidade e por isso se aproxima do hipnótico ideal; entretanto, produz efeitos teratogênicos graves, e por isso seu uso deve ser cuidadosamente acompanhado em gestantes.

A talidomida chegou ao mercado pela primeira vez na Alemanha em 1 de outubro de 1957. Foi comercializada como um sedativo e hipnótico com poucos efeitos colaterais. A indústria farmacêutica que a desenvolveu acreditou que o medicamento era tão seguro que era propício para prescrever a mulheres grávidas, para combater enjôos matinais.Foi rapidamente prescrita a milhares de mulheres e espalhada para todas as partes do mundo (46 países), sem circular no mercado norte-americano.Os procedimentos de testes de drogas naquela época eram muito menos rígidos e, por isso, os testes feitos na talidomida não revelaram seus efeitos teratogénicos. Os testes em roedores, que metabolizavam a droga de forma diferente de humanos, não acusaram problemas. Mais tarde, foram feitos os mesmos testes em coelhos e primatas, que produziram os mesmos efeitos horríveis que a droga causa em fetos humanos.No final dos anos 1950, foram descritos na Alemanha, Reino Unido e Austrália os primeiros casos de malformações congênitas onde crianças passaram a nascer com focomielia, mas não foi imediatamente óbvio o motivo para tal doença. Os bebês nascidos desta tragédia são chamados de "bebês da talidomida", ou "geração talidomida". Em 1962, quando já havia mais de 10.000 casos de defeitos congênitos a ela associados em todo o mundo, a Talidomida foi removida da lista de remédios indicados.

Associação Brasileira das Vítimas da Talidomida

Associação Brasileira dos Portadores da Síndrome da Talidomida

Ainda hoje nascem crianças com malformações em consequência da administração de TALIDOMIDA

durante os três primeiros meses de gestação!!!!!!!!!

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