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Hipnóticos, sedativos e ansiolíticos

Hipnóticos e sedativos

Hipnóticos e sedativos

Sedação: diminui a atividade, modera a excitação e acalmaquem o recebe

Hipnose: indução e manutenção do sono por certa duração;lembra o sono natural em suas característicaseletroencefalográficas

Obs.: Sono induzido por hipnóticos não lembra o estado passivo desugestionabilidade, induzido artificialmente e também de chamado hipnose

Hipnóticos: estão entre os medicamentos mais prescritos domundo

Guimarães, 2005; Charney; Mihic; Harris, 2006;

Sono normal

Sono de um indivíduo normal pode ser dividido em estágios;

No Eletroencefalograma (EEG), a passagem do estado devigília (estágio 0) para sonolência (estágio 1), sono superficial(estágio 2) e sono profundo (estágios 3 e 4) é acompanhadada mudança progressiva de um padrão de ondas de altafreqüência e baixa voltagem para outro, de ondas de altavoltagem e baixa freqüência, chamado de sono de ondaslentas;

Progressão leva em torno de 30 a 40 minutos e é seguida dereversão destes estágios, com duração semelhante.

GUIMARÂES, 2005

Sono normal

Quando o sono retorna ao estágio 1, aparece uma outra formade sono: sono paradoxal ou movimentos oculares rápidos(REM);

Neste estágio o EEG é semelhante ao do estado de vigília,com ondas de baixa amplitude e alta freqüência;

Os sonhos que podem ser recordados ocorrem neste estágioe, em geral, apresentam conteúdo emocional;

O ciclo repete-se quatro ou cinco vezes ao longo de uma noitenormal de sono, com diminuição gradual do tempo de sonoprofundo (estágios 3 ou 4) e aumento do sono REM.

GUIMARÂES, 2005

EletroencefalogramaPermite captar a atividade elétrica de neurônios corticaisatravés da colocação de eletrodos no couro cabeludo.

LENT, 2004; OSTER et al.. In: JONES Jr , 2006

LENT, 2004

OSTER et al.. In: JONES JR , 2006

LENT, 2004

EEG durante o sono

GUIMARÂES, 2005

Sono normal

A necessidade de sono e a latência para iniciar o sono sofremgrandes flutuações individuais;

Idade é um fator importante:

Tempo total de sono e períodos REM e profundo são maioresem crianças e adultos jovens do que em indivíduos idosos;

Idosos: sono entrecortado por vários períodos despertos.

Lent, 2004; Guimarâes, 2005

Funções do sono

Hipóteses

Restauração de energia gasta durante a vigília

Menor consumo de energia durante o sono: a atividade motora é maisbaixa, assim como o fluxo sangüíneo, a respiração, a temperatura corporale, conseqüentemente, a taxa metabólica global.

Redução da temperatura cerebral (sono não REM), queaumenta gradativamente durante a vigília

Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores, como anoradrenalina, que diminui gradativamente durante a vigília

Neuroquímica do sono

Neurônios-relés tálamo-corticais apresentam dois modos deoperação:

Modo de transmissão

Característico da vigília;

Consiste na permanente ativação das vias tálamo-corticaispelas sinapses excitatórias glutamatérgicas das fibrasaferentes (ex. transmissão de informação sensorial)

LENT, 2004

Vigília

Neurônios tálamo-corticais são mantidos ligeiramentedespolarizados, com o potencial de membrana próximo aopotencial de disparo;

Ativação massiva dos dendritos das células corticais;

EEG dessincronizado

LENT, 2004

Neuroquímica do sono

Neurônios-relés tálamo-corticais

Modo de disparo em salva

Característico do sono;

Neurônios estão menos despolarizados e só disparampotenciais de ação de tempos em tempos, em salvasperiódicas.

LENT, 2004

Canais de cálcio tipo T (talâmicos)

LENT, 2004

Sono

Neurônios tálamo-corticais ficam hiperpolarizados;

Neurônios talâmicos disparam apenas ocasionalmente (emsalvas);

EEG sincronizado

LENT, 2004

SonoNeurônios talâmicos possuem canais de cálcio tipo T, que setornam ativos quando a membrana hiperpolariza e inativosquando a membrana despolariza;

Abertura produz um “potencial de cálcio” despolarizante, queatinge o limiar e provoca alguns potenciais de ação;

Atividade rítmica

e sincronizada

LENT, 2004

Vigília

Vias ativadoras originárias dos neurônios histaminérgicos dohipotálamo posterior;

Projetam amplamente para o córtex cerebral;

Lesão desta região: coma e sincronização do EEG;

Anti-histamínicos: sonolência

LENT, 2004

LENT, 2004

Dopamina Noradrenalina Acetilcolina

Histamina Glutamato Aspartato

Substância P Peptídeo vasointestinal

Neurotensina

Hipocretina ou orexina

Neurotransmissores envolvidos na vigília

Poyares; Hipólide; Tufik, 2006

Indução do sono

Sistemas moduladores histaminérgicos: recebem inervaçãoinibitória de neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior;

Neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior: parecem entrarem ação no início do sono de ondas lentas, silenciando osneurônios histaminérgicos que mantêm a vigília;

Neurônios colinérgicos do hipotálamo anterior: ativos durante osono de ondas lentas;

Mecanismo que dispara o processo: não esclarecido

LENT, 2004

Núcleo reticular do tálamo

Região cuja função é controlar o modo de operação dosneurônios-relés;

Maioria dos neurônios é inibitória e libera GABA (ácigo gama-aminobutírico);

Também disparam em função dos canais de cálcio tipo T;

Inervam os núcleos talâmicos, hiperpolarizando-os;

LENT, 2004

Núcleo reticular do tálamo

Não tem aferentes sensoriais;

Fica sob controle do sistema de moduladores colinérgicos dotronco encefálico, cujos neurônios estende axônios aosneurônios reticulares;

Quando os neurônios colinérgicos disparam, ativam osneurônios inibitórios do núcleo reticular talâmico, que assimhiperpolarizam as células tálamo-corticais;

O oposto ocorre durante a vigília.

LENT, 2004

LENT, 2004ACh = acetilcolina Glut = glutamato

LENT, 2004

Sono paradoxal e vigília

Sinais para acordar: ambiente externo e sistemas sensoriais ousistema temporizador circadiano (mecanismo aindadesconhecido);

Neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus: aumentam aatividade na transição sono paradoxal e vigília.

LENT, 2004

Insônia

Uma das queixas mais comuns na prática médica em geral;

Hipnótico perfeito:

Deveria permitir a ocorrência de um sono com arquitetura normal,não causaria efeitos no dia seguinte e não interagiria com outrosmedicamentos;

Seu uso crônico não provocaria dependência ou insônia reboteapós a interrupção;

Exercício moderado regular: satisfaz todos estes critérios e podeser eficaz para muitos casos.

CHARNEY; MIHIC; HARRIS In BRUNTON et al., 2006

Insônia

Crença, por parte do paciente, de que não está dormindosuficientemente;

Mudanças na arquitetura do sono, consideradas normais noprocesso de envelhecimento;

Aparecimento de problemas clínicos ou psiquiátricos que afetam odormir;

Hipnóticos parecem ser utilizados em maior quantidade pormulheres e idosos.

GUIMARÂES, FS In: FUCHS et al., 2004

Classificação da insôniaInsônia Transitória

Dura menos de 3 dias;

Habitualmente causada por um breve estressor ambiental esituacional (ex. após viagens aéreas intercontinentais);

Insônia a curto prazo

Dura de 3 dias à 3 semanas;

Habitualmente causada por um estressor pessoal, comodoença, sofrimentos ou problemas de trabalho.

GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006

Classificação da insônia

Insônia a longo prazo

Já durou mais de 3 semanas;

Nenhum estressor específico pode ser identificado;

Necessidade de uma avaliação médica mais completa, mas amaior parte não necessita que o sono seja estudado por toda anoite.


Classificação da insôniaInsônia secundária a transtorno psiquiátrico

Ansiedade, depressão, esquizofrenia, crise maníaca e outros;

Tratamento deve objetivar a correção da causa primária dodistúrbio do sono;

Insônia matinal decorrente de transtorno depressivo grave:antidepressivos;

Associação de trazodona para pacientes cuja insônia é efeitocolateral dos inibidores de recaptação de serotonina.



Insônia secundária a transtorno psiquiátrico

Insônia secundária a quadros esquizofrênicos, maníacos oupsicóticos orgânicos (demência senil):

Antipsicóticos, principalmente os mais sedativos;

Associação com benzodiazepínicos



Insônia que acompanha outras doenças clínicas

Tratamento adequado da desordem subjacente;

ICC, DPOC

Dor

Uso de fármacos



Insônia condicionada

Não há doença psiquiátrica ou outra condição clínicaimportante;

Realizar atividades da vigília fora do quarto de dormir;

Má percepção do estado de sono

Queixa de sono ruim, sem alterações mensuráveis

Tratamento difícil

Insônia em pacientes idosos


Tratamento da insôniaInsônia transitória constitui-se na única indicação bemcomprovada de hipnóticos;

Eficácia de benzodiazepínicos em diminuir a latência do sono eprolongar sua duração;

Nos casos de insônia secundária: tratamento deve objetivar acorreção da causa primária do distúrbio do sono;

Faltam dados que justifiquem o uso dos hipnóticos maiscomuns (benzodiazepínicos) em insônia crônica. Efeito tende adiminuir com o tratamento; alterações na arquitetura do sono eefeitos colaterais.

GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004

Tratamento da insôniaBenzodiazepínicos – mais utilizados;

Zolpidem, zopiclona e zaleplona;

Outros depressores do sistema nervoso central - foramabandonados para esta indicação:

Barbitúricos;

Hidrato de cloral;

Etclorvinol;

Glutetimida;

Meprobamato;

Metiprilona;

Paraldeído


Benzodiazepínicos

Hipnóticos mais utilizados;

Maior índice terapêutico e menor potencial para dependênciafísica;

Não provocam indução enzimática hepática;

Produzem um sono mais fisiológico

CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006

Benzodiazepínicos

Interagem com o receptor GABAA, aumentando a afinidadepelo GABA – aumento da freqüência de abertura do canal emquantidade submáximas de GABA

Interação em sítio alostérico

Desvio para a esquerda da curva de concentração-resposta,sem aumentar a corrente máxima evocada com o GABA


Benzodiazepínicos

Receptores GABA: 2 subtipos principais

GABAA: ionotrópico

GABAB: metabotrópico

(obs.: GABAc ionotrópico )


Verkman e Gallieta, 2009

MIHIC, HARRIS, 1997

Receptor GABAA

Ionotrópico: canal de cloreto;

Formado por cinco subunidades;

Responsável pela maior parte da neurotransmissão inibitóriano SNC;

Benzodiazepínicos se ligam em uma região distinta do pontode ligação do GABA;

Não ativam o receptor, requerendo GABA para exercer seusefeitos – modulação dos efeitos do GABA


Receptor GABAA

Já foram identificadas cerca de 16 subunidades, classificadasem 7 famílias:

Seis a;

Três b;

Três g;

Subunidades d, e, p, q, r

Complexidade adicional: splicing alternativo


Receptor GABAA

Multiplicidade de subunidades gera a heterogeneidade dosreceptores

Três combinações predominam em adultos: a1b2g2, a2b3g2,a3b3g2

Acredita-se que os benzodiazepínicos se liguem na interfaceentre as subunidades a e g e que ambas as subunidadesdeterminem a farmacologia do seu local de ligação


MIHIC, HARRIS, 1997

BELELLI; LAMBERT, 2005 (Nature Reviews Neuroscience 6, 565-575)

Benzodiazepínicos

Termo refere-se à parte da estrutura composta de um anelbenzeno (A), fusionado a um anel diazepínico de setemembros (B);

Substituinte 5-arila (anel C) em todos os benzodiazepínicosmais importantes


Benzodiazepínicos



Bromazepam

Benzodiazepínicos –propriedades farmacológicas

Sistema nervoso central

Sedação;

Hipnose;

Redução da ansiedade;

Relaxamento muscular;

Amnésia anterógrada;

Atividade anticonvulsivanteCHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006

Benzodiazepínicos –propriedades farmacológicas

Ações periféricas

Vasodilatação coronariana, após a administração intravenosade doses terapêuticas de alguns benzodiazepínicos;

Bloqueio neuromuscular, apenas com doses muito altas.


Benzodiazepínicos – SNC

Efeitos sobre o EEG e sobre os estágios do sono:

Diminuição da atividade alfa na vigília: ocorre tolerância;

Diminuição da latência do sono, o número de despertares e otempo gasto no estágio 0 (vigília);

Tempo no estágio 1 diminui e há uma proeminente redução notempo gasto no sono de ondas lentas (estágios 3 e 4);

Prolongamento do estágio 2;

Redução do sono REM


Benzodiazepínicos – SNC

Picos noturnos de secreção de hormônio do crescimento,prolactina e hormônio luteinizante não são afetados;

Durante o uso noturno crônico, os efeitos sobre os váriosestágios do sono habitualmente declinam em poucas noites;

Interrupção do uso: efeito rebote, que pode incluir um aumentono sono REM;

Encurtamento do tempo de sono ou insônia.


Benzodiazepínicos

Ação ultra-rápida

Ação curta, com meias-vidas de menos de 6 h: triazolam;

Ação intermediária, com meias-vidas de 6 a 24 h: estazolam etemazepam;


Benzodiazepínicos

Longa ação: meias-vidas maiores que 24 h: flurazepam,diazepam

Concentração no líquido cérebro-espinhal é aproximadamenteigual à do fármaco livre no plasma


Benzodiazepínicos

Extensão da ligação às proteínas se correlaciona com alipossolubilidade:

Alprazolam: 70 %

Diazepam: 99 %

Embora possa haver competição com outros fármacos que seligam às proteínas, não há descrição de qualquer exemploclinicamente significante;

Modelo bi-compartimental


Benzodiazepínicos

Modelo tri-compartimental para os mais lipossolúveis:

Rápida captação para o cérebro e outros tecidos bemperfundidos após administração intravenosa (ou oral de umcomposto rapidamente absorvido);

Fase de redistribuição para o interior de tecidos menos bemperfundidos, especialmente músculos e gordura;

Cinéticas de redistribuição de fármacos lipofílicos tornam-seainda mais complexas pela circulação êntero-hepática;


Benzodiazepínicos

Grandes volumes de distribuição e em muitos casos maioresnos pacientes idosos;

Nos regimes usados para sedação noturna, a taxa deredistribuição pode ter uma influência maior que a taxa debiotransformação sobre a duração dos efeitos sobre o SNC;

São biotransformados por enzimas do citocromo P450,particularmente CYP3A4 e CYP2C19;

Oxazepam: diretamente conjugado


Benzodiazepínicos - metabolismo

Metabólitos ativos de alguns benzodiazepínicos:

São biotransformados mais lentamente que os compostosoriginais

Duração da ação de muitos tem pouca relação com a meia-vida de eliminação do fármaco administrado;



Primeira fase: benzodiazepínicos com substituinte na posição1 (ou 2) do anel diazepínico: modificação e/ou remoção dosubstituinte

Formação de compostos N-desalquilados biologicamenteativos

Exceções: triazolam, alprazolam, estazolam e midazolam quecontêm ou um anel triazol ou imidazol fusionado.


Benzodiazepínicos – N-desalquilação

Nordazepam

Midazolam Lorazepam


Segunda fase: hidroxilação na posição 3, habitualmenteresultando em um derivado ativo. Ex.: oxazepam a partir donordazepam;

Taxas muito mais lentas que as do primeiro estágio;


Nordazepam


Oxazepam

Lorazepam

Benzodiazepínicos - metabolismoTerceira fase: conjugação dos compostos 3-hidroxil,principalmente com ácido glicurônico;

Produtos invariavelmente inativos;

Importante:

Triazolam e alprazolam são biotransformados, principalmente,por uma hidroxilação inicial do grupo metila sobre o anel triazolfusionado;

Compostos a-hidroxilados são bastante ativos, masbiotransformados de forma muito rápida, principalmente porconjugação com ácido glicurônico: não há acúmulo apreciáveldestes metabólitos ativos.


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