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Operações

Farmacêuticas

Aula I-Parte I

Profa. Raquel Rennó Braga

Uso geral

• Pesagem• Medição de volumes de líquidos

Operações Farmacêuticas

Balança semi-analítica(0,01g) 200 -1000g Balança analítica

(0,00010g - 5 casas)60-210g

Propriamente ditas: transforma um fármaco em uma forma farmacêutica.

Operações mecânicas: só alteram o aspecto exterior dos fármacos, podendo ser de separação ou divisão.


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Op. mecânicas

Op. físicas

separação

divisão

c/ alteração de temperatura

c/ intervenção de líquido

de sólidos

de líquidosimiscíveis

de sólidos

de líquidos

TriagemTamisação levigação

DecantaçãoFiltraçãocentrifugação

Divisão grosseiraPulverização

EmulsificaçãoAtomização

Secagem/LiofilizaçãoDestilação/Fusão/cristalização

DissoluçãoOp. quimicas

Operações Mecânicas

1. Separação

• Triagem ou Monda: separa partes inertes ou alteradas que acompanham os fármacos.

Constitui uma operação preliminar, podendo ser realizada à mão (fragmentos grandes, galhos), por crivo (terra), por ventilação (poeira) ou por lavagem (resina do sene pela lavagem com álcool) .


1. Separação

• Tamisação: separa, através das malhas, partículas sólidas de diferentes dimensões.

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Levigação: separa por diferença de densidade, onde um sólido é suspenso em um líquido inerte.


1. Separação

Extração de ouro nos garimpos:A parte menos densa (a areia ou a terra) é carregada pela água, enquanto que a mais densa (o ouro) fica depositada no fundo

Pulverização por intermédio também chamada de levigação


1. Separação

Decantação: separa um líquido sobrenadante de um sólido ou de um outro líquido.

Como pré-requisitos temos a deposição completa do sólido no fundo do recipiente ou, no caso de dois líquidos, que estes sejam imiscíveis e se apresentem em camadas perfeitamente separadas.

Pode ser realizada por:

• Escoamento – separa um líquido de um sólido

• Pipeta – usado para decantar volumes reduzidosde líquidos.

• Sifões – usado para decantar grandes volumes de líquidos.

• Vasos florentinos – separa óleos essenciais da água.

• Funis ou ampolas de decantação – separa líquidos imiscíveis.


1. Separação

Decantação:

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1. Separação

Expressão: separa um líquido presente em corpos sólidos ou de consistência mole.

• Manual – pode ser realizada diretamentecom as mãos ou com o auxílio de um tecido.

• Mecânica – realizada com prensas de parafuso ou hidráulicas.


1. Separação

Centrifugação: Separação às custas da força centrífuga de duas ou mais substâncias de densidades diferentes.

• Filtração: separação das partículas sólidassuspensas em um líquido por efeito de uma pressãosobre uma superfície porosa.

• Os meios filtrantes podem ser papel, polpa depapel, tecido,material fibroso,meio filtrante rígido.

• Pode ser realizada por gravidade, a quente, a frio, deforma contínua, sob pressão, por sucção, com filtrosde lã ou algodão e de forma especial para líquidosvoláteis.


1. Separação

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Clarificação: separa dos líquidos as partículas sólidas finamente divididas ou coloidais, por aglomeração destes.

Pode ser realizada utilizando calor, calorcom substâncias protéicas, gelatina, coagulantes sintéticos, leite, polpa depapel, fermentação e sedimentação.


1. Separação

Extratos vegetais:

Eliminação das gorduras (hexano, pentano) albminas (coagulação pelo calor ou álcool

95°), mucilagens (coagulação pela adição do álcool) clorofila e outros pigmentos

(precipitação por caulim), resinas (adsorção com talco e carbonato de magnésio)


2. Divisão

a) Divisão grosseira: fragmentação que prepara para operações posteriores.

• Por secção - Divisão grosseira utilizando faca/tesoura

• Por contusão - Reduzir os corpos sólidos a fragmentos relativamentepequenos mas de dimensões desiguais, por meio de choques repetitivos.Usando gral e pistilo, em pequena escala ou moinhos. Muito usado em raízes,por exemplo.


2. Divisão

a) Divisão grosseira: fragmentação que prepara para operações posteriores.

• Por rasuração - Utilizando ralador/ limas – atrito contra superfícies ásperas

• Por extinção ou amolecimento - Aplica-se na divisão grosseira de materiais argilosos e siliciosos, como operação prévia para a sua pulverização.

Aquecer ao rubro os materiais, seguido de um arrefecimento brusco (imersão emH2O). Esta variação brusca de T provoca a desagregação da substância em pequenosfragmentos (bastante frágil), permitindo reduzi-los facilmente a pó por trituraçãonum almofariz.

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b) Pulverização: origina produtos finamente divididos, exigindo para tal a realização de operações preliminares.

• Triagem ou monda;

• Divisão grosseira;

• Secagem;

• Amolecimento;

• Estabilização - usada para drogas vegetais (mantém sua composição química inalterada). Baseia-se na coagulação das enzimas vegetais pela ação do calor..


2. Divisão


2. Divisão

Após estas operações, podemos ter a pulverização em diferentes formas:

1 - Pulverização em almofariz

• Por contusão

• Por trituração

Pulverização:


2. Divisão

2 - Pulverização por intermédio

Intermédio: são substâncias que se adicionam às substâncias a serempulverizadas, quando estas, por peculiaridades físicas, são difíceis de sofrerem pulverização.

Pulverização:

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2. Divisão

Pulverização:


Intermédios sólidos solúveis ou insolúveis

Intermédios líquidos

Intermédios gasosos

• Pulverização por fricção – utiliza-se o atrito;

• Pulverização química - mudança de solvente, obtém-se Cristais menores;

• Porfirização - fricciona-se a substância sobre uma placa de mármore, com ajuda de pilão especial (placa de pórfiro e muleta), fazendo movimentos em forma de 8;

• Pulverização por moinhos


2. Divisão

Pulverização:


A pulverização deve apresentar operações acessórias como:

• Tamisação

• Trosciscação – adição de diluentes


2. Divisão

Pulverização:

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• Pós Medicamentosos;

• Grânulos;

• Cápsulas.

• Emulsões;

• Dispersões coloidais e suspensões;

• Soluções:

Soluções extrativasXaropesElixires

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• Extratos moles, fluidos e secos

• Pomadas

SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS

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Soluções� São preparações líquidas que contêm uma ou maissubstâncias químicas dissolvidas, ou seja, molecularmentedispersas, em um solvente adequado ou em uma misturamiscível de solventes.

� Solvente: fase na qual ocorre a dispersão/ maior proporção do sistema(Exceção: xarope 85% soluto)

� Soluto: componente que se encontra disperso no sistema comomoléculas ou íons/ dissolvidos no solvente.

� Sólido + líquido� Líquido + líquido� Gás + líquido

Solução Suspensão

Soluções� Soluções orais: � para administração oral;� Podem conter um ou mais PA dissolvidos em água ou em um sistema água-co-solvente;

� Podem conter adjuvantes farmacotécnicos para prover maior estabilidade (ex.: antioxidante, tampões, agentes sequestrantes e conservantes), palatabilidade (ex.: edulcorante e aromatizante) e viscosidade.

� Xaropes� Espíritos� Água aromática� Elixires� Gotas orais

Soluções� Soluções tópicas: � para aplicação tópica;� Geralmente aquosas mas podem conter co-solventes como álcoois e outros solventes orgânicos (acetona, éter);

� Algumas soluções não são aquosas, usando solventes orgânicos ou óleos como veículos;

� Loção: termo empregado para designar soluções ou suspensões aplicadas topicamente.

� Acetóleo� Alcoóleos� Eteróleos� Gliceróleos

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Solubilidade� A solubilidade de determinada substância em um determinado solventecorresponde à concentração máxima na qual uma solução com aquelasubstância e aquele solvente pode ser preparada.

� Solução farmacêutica: o fármaco deve ter comportamentosemelhante ao solvente;

� Pesquisar:� Características físico-químicas dos fármacos e dos solventes;

� Necessidade de adjuvantes;

� Necessidade de aquecimento;

� Faixa de pH de maior solubilidade;

� pKa do fármaco;

� Características ácido-base (ácido fraco ou base fraca);

� Possibilidade de alterações com o decorrer do tempo;

Solubilidade� Solução saturada: é uma solução na qual uma quantidade máxima desoluto é dissolvida em um determinada quantidade de solvente, após o qualnão podemos mais dissolver o soluto. Após a saturação, a quantidadeexcedente de soluto adicionada irá se precipitar.

� Solução saturada de acido bórico (uso externo)� Solução saturada de iodeto de potássio (uso interno)� Procedimento correto requer dados referenciais de solubilidade encontrados em bibliografias oficiais

(Farmacopéias, Merck Index).� Cálculos de quantidades corretas de soluto e solvente(não há um método único para todas as situações);

Solubilidade� Solução supersaturada� é aquela que apresenta corpo de fundo, um excesso de soluto nãodissolvido.

� Se formar precipitado a solução está supersaturada.

� Atenção: em várias situações o soluto se dissolve lentamente,particularmente quando a concentração esta próxima a saturação.

� Ex.: água de cal

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Formas de expressar a concentração� Quantidade/ unidades de volume: peso ou volume de soluto que estacontido em um dado peso ou volume de solvente.

Ex.: g/mL; g/100mL;mg/L; μg/mL...

� Percentual/ volume:

Ex.: %p/v; %v/v...

� Partes: partes do soluto dissolvido em determinado numero de partes do solvente

Ex.: 1:10; 1:20

� Molaridade: representa o numero de moles do soluto contido em 1L de solução

TERMO DESCRITIVO SOLVENTE

Muito solúvel Menos de 1 parte

Facilmente solúvel De 1 a 10 partes

Solúvel De 10 a 30 partes

Ligeiramente solúvel De 30 a 100 partes

Pouco solúvel De 100 a 1000 partes

Muito pouco solúvel De 1000 a 10.000 partes

Praticamente insolúvel ou insolúvel

Mais de 10.000 partes

Solubilidade

Vantagens� Líquidos são mais facilmente deglutidos do que sólidos e portanto maisindicados para uso pediátrico e geriátrico;

� Sistema homogêneo: o sólido está destribuído uniformemente garantindomaior estabilidade durante estocagem;

� Administração de fármacos irritantes para mucosa gástrica na forma desolução diminui o efeito irritante, pois o fármaco é rapidamente diluído noconteúdo gástrico.

� Homogeneidade na dosificação, independente da agitação quandocomparada à forma de suspensão;

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Imediata disponibilidade para absorção provocando resposta terapêutica mais rápida:

Desvantagens� Formas farmacêuticas líquidas são mais difíceis de transportar em relaçãoas formas sólidas;

� Maior instabilidade físico-química e microbiológica do que as formas sólidas(mais vulneráveis à hidrolise);

� Solubilização realça o sabor dos fármacos, portanto para PA com sabordesagradável esta FF pode ser inadequada;

� Sistema de medida de volume impreciso e não uniforme (o volumeadministrado de uma dose pode variar em ralação a outra e aorecomendado).

Escolha do solvente� Desprovidos de toxicidade, não causar irritação nas mucosas, inertesdo ponto de vista fisiológico, compatíveis com os fármacos queserão dissolvidos.

� Solução aquosa� Água: solvente mais usado como veículo pois é fisiologicamente compatível e não

tóxica� K dielétrica elevada: dissolve grande quantidade de substâncias ionizáveis e outros

compostos polares.

� Solução não aquosa:� Fármacos que não solubilizam em água;� Mistura de água com um ou mais solventes nela miscíveis: melhorar a solubilidade,

reduzir tempo de hidrólise de certos compostos;� Toxicidade e atividade fisiológica de alguns solventes não aquosos;� Glicerina, álcoois, óleos.

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Água para uso farmacêutico� Vantagens:� Dissolve a maioria dos fármacos;

� Facilidade de obtenção;

� Compatível com inúmeras substâncias;

� Deve satisfazer as exigências legais quanto às características físicas, químicas e microbiológicas.

� Desvantagens:� Suscetível à contaminação microbiana;

� Favorece reações de hidrólise ou oxidação.

Maneiras de melhorar a solubilidade em agua

1-Agitação mecânica

� Técnica mais empregada quando o soluto é solúvel no solvente masconsome longo período de tempo (não melhora a solubilidade e sim,acelera a solubilização);

� Segura do ponto de vista da estabilidade;

� Pode causar aeração e viabilizar a oxidação.


2-Aquecimento

? ? ?� Produtos farmacêuticos não podem ser mantidos em temperaturas elevadas levando a deterioração do fármaco e anulando a vantagem de dissolução rápida (manter temperatura mínima necessária);

� Calor brando apenas acelera a velocidade de dissolução;

� Solutos voláteis ou solventes voláteis (álcool) são dissipados na atmosfera com o calor;

� Sais de cálcio sofrem reações exotérmicas quando se dissolvem e emitem calor (uso do calor prejudica a formação da solução)

� Hidróxido de Ca: solúvel em água 140mg/100mL 25°C

170mg/100mL 15°C(Observar temperatura de preparo e de armazenamento)

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3-Ajuste da constante dielétrica� Polaridade da substância: afinidade soluto/solvente,

� Reduzir a constante dielétrica da água com adição de solvente orgânico miscível quando o fármaco não apresenta boa hidrossolubilidade,

� Veículo hidroalcoólico apresentara constante dielétrica mais apropriada ao grau de polaridade do fármaco.

Fenobarbital Solventes

1g 1000mL de água

1g 10mL etanol

0,22g 100mL água: etanol(5:1)

0,22g 100mL água:propilenoglicol (4:1)

1,77g 100mL propileno:etanol:água (5:1:4)


4- Co-solvente

� São solventes usados em combinação com o solventeprincipal da solução para aumentar a solubilidade de umfármaco (eletrólito fraco ou substância apolar);

� Pequena quantidade do solvente inócuo e miscível com o veículo deescolha para dissolução prévia do soluto;

� Quantidade empregada não altera a constante dielétrica;

� Soluto deve apresentar afinidade com o sistema solvente e não precipitarapós incorporação da solução previamente obtida no veiculo.

Maneiras de melhorar a solubilidade em agua5- Controle de pH

� Fármacos são ácidos ou bases fracas

� Sua solubilidade pode ser influenciada pelo pH do sistema

Base fraca pH favorece forma ionizada

(mais solúvel)

Acido fraco

Solução uso parenteral e oftálmico: controle de pH para não causar irritação

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6- Solubilização� Adição de agentes tensoativos: formam estruturas esféricas simples(miscelas) quando adicionados a um sistema aquoso contendo substânciapobremente solúvel em água.

� Atenção a excessos de tensoativos (toxicidade, custo e redução dabiodisponibilidade do fármaco, se este estiver fortemente adsorvido nointerior da miscela).

� Atenção a quantidade insuficiente de tensoativo: não solubilização dofármaco ou sua precipitação.

� Tensoativos: faixa de valores de EHL onde são agentes solubilizantes.

Requisitos do tensoativo� não tóxico ou irritante (surfactantes aniônicos e catiônicos)

� miscível com o sistema solvente

� Compatível com componentes da formulação

� Sem sabor ou odor desagradável

� Solubilização de vitaminas lipofílicas e hidrofílicas(complexo vitamínico) com polissorbatos

� Uso interno: polissacarídeos naturais e surfactantes nãoiônicos.

� Gomas, gelatina, lecitina

� Glicóis, polissorbatos, álcoois polivinílicos, ésteres de glicerol


7- Complexação� É essencial que o complexo seja facilmente reversível para que o fármaco livre seja

liberado durante e após o contato com os fluidos biológicos.

� Ex.: KI + I2 I3 Solúvel (1g de I2 dissolve em 3000mL de água)

Complexo com ciclodextrina:

� Cavidade INTERNA hidrofóbica, onde estão direcionados os átomos de oxigênio, a parteEXTERNA é hidrofílica;

� Moléculas hidrofóbicas podem ser acomodadas nas cavidades das CD, interagindo porligações fracas (pontes de H);

� Assim, é possível aumentar a solubilidade do fármaco pela formação de um complexo deinclusão hidrossolúvel;

� No meio biológico esses complexos são desfeitos e o fármaco

é liberado para ser absorvido.

� Miconazol, hidrocortisona (solução oral)

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8- Controle do tamanho de partículas

TAMANHO SOLUBILIDADE

Método tem pouca significância no preparo de soluções, mas é particularmente relevante para suspensões

Outros adjuvantes� Tampões

� Aumento de viscosidade

� Conservantes

� Agentes redutores e antioxidantes

� Agentes edulcorantes

� Aromatizantes e essências

� Corantes

Sistemas Tampões� São componentes que quando dissolvidos em umsolvente são capazes de resistir à variações de pH com aadição de ácido ou base.

� Quando houver necessidade de manter o pH de uma formulação emvalores inalteráveis durante o período de armazenamento, não apenassatisfazendo um simples ajuste do mesmo a um valor desejado.

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Sistemas Tampões

pH Acido cítrico monohidratadog/L

Citrato de sódio dihidratado

2,5 64,4 7,8

3,0 57,4 17,6

4,0 40,6 41,2

4,5 30,8 54,9

5,0 19,6 70,6

6,0 4,2 92,1

6,5 1,8 95,6

A solução tampão tem pH definido e consiste de uma mistura de um acido fraco como seu sal e os valores de pH são alterados, à medida que variam as quantidades deácido e base na solução.Exemplos:Carbonatos, citratos, gluconatos, lactatos, fosfatos, acetatos, tartaratos, boratos

Sistemas Tampões - pH e estabilidade� pH do meio pode catalisar reações de hidrólise inativando o fármaco total ou

parcialmente.

� pH ideal de estabilidade x pH de solubilidade x pH adequado para local deaplicação

Substância em solução

pH de máxima estabilidade

pH de instabilidade (hidrólise)

Morfina >5,5 Neutro e alcalino

Cocaína 2,0 – 5,0 6,0 (30% hidrólise)

Acido ascórbico 5,0-6,0 7,0

Vitamina B12 4,5- 5,0 7,0 (12% hidrólise)

Procaína ácido 6,5 (35% hidrólise)

pH� Nas preparações de uso tópico, o ajuste do pH é importante parasolubilização e estabilidade do fármaco, bem como para prevenir processosirritativos causados por alguns fármacos e garantia de obtenção de umefeito terapêutico adequado.

Regiões do corpo pH

Axilas 6,5

Seios 6,2

Cabelos 4,1

Saco conjuntival 7,3-8,0

Rosto 7,0

Mãos 4,5

Vagina 3,5 a 4,5

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COOH

O

O

CH3

Propilenoglicol, glicerina, sorbitol.

+

AAS

hidrólise

Ácido salicílico Acido acético

∆

Agentes anti-hidrolíticos

10 a 20% de sorbitol

Aumento da viscosidade

� Fornece maior resistência ao escoamento.� Substâncias que aumentem o tempo de permanência da solução aquosa deuso tópico (pele ou olhos);

� Aumento da viscosidade de soluções: povidona, HEC, carbômeros(Carbopol®)

� Spray nasal de Budesonida (natrosol ou metilcelulose)

Conservantes

� Ação bactericida ou bacteriostática – evitar proliferação microbiana

� Álcoois e derivados, fenóis, compostos de amônio quaternário, parabenos.

� Não adsorver na embalagem;

� Não ser incompatível com o pH da preparação e demais componentes;

� Devem ser adequados para via de administração em questão.

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Principais conservantes usados em soluçõesSolução Conservante p/v

Injetáveis FenolCresolClorocresolNitarofenilmercurioParabenosÁlcool benzílico

0,50,30,10,0010,1

Colírios Acetato/nitrato fenilmercúrioCloreto de benzalcôneoAcetato de clorexidinaParabenos

0,0020,010,010,1

Soluções externas ParabenosÁcido benzóicoEtanolClorofórmio

0,10,112-200,25

Via oral ParabenosÁcido benzóicoBenzoato de sódioEtanol

0,1-0,20,1-0,20,1-0,210-20

Agentes antioxidantes� Veículos aquosos� Sais de sódio e potássio, metabissulfito e sulfitos;

� pH acido: metabissulfito

� pH neutro: bissulfito

� pH básico: sulfito

� Outros: acido ascórbico, tioglicerol, cloridrato de cisteína

� Veículos oleosos� Adicionados para proteger o próprio veiculo oleoso no caso de óleos vegetais

como também para estabilizar fármacos e adjuvantes

� BHT

� BHA

� Tocoferol

� Auxiliares: (agentes quelantes): EDTA, acido cítrico, tartárico, dicarboxílico

Agentes edulcorantes� Importância� Carboidratos de baixo PM: sacarose

� Sacarose:� Incolor;� Muito solúvel em água;

� Estável na faixa de pH 4,0-8,0� Produz soluções viscosas que são agradáveis de serem ingeridas;� Mascara sabor salgado e amargo;� Efeito suavizante nas membranas da garganta.

� Desvantagens:� Cariogênica e calórica

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Agentes edulcorantes� Polialcoois:� Sorbitol, glicerol e manitol. Possuem alto poder adoçante e podem serempregados nas preparações para diabéticos.

� Outros:� Glicose hidrogenada;

� Frutose;

� Xilitol;

� Mel

Agentes edulcorantes� Edulcorantes artificiais podem ser usados em associação com açucaresou polialcoois: melhora o grau adoçante e torna-se apropriado parapacientes diabéticos.

� Possuem alto poder adoçante: 100-1000 vezes mais que a sacarose(concentração raramente excede 0,2%)

� Sais sodico e calcico da sacarina (muito hidrossoluveis e estaveis em largafaixa de pH)

� Ciclamatos

� Aspartame

� Desvantagem: sabor residual amargo ou metalico

Aromatizantes e essências� Usados em conjunto com edulcorantes;

� Muito usados em formulações pediátricas;

� Obtenção: fontes naturais (suco de frutas, óleos aromatizados)

sintéticos (mais baratos, estáveis e disponíveis)

Escolha deve ser compatível com a cor do produto e possuir a

capacidade de mascarar sabores amargo, salgado, doce e azedo.

Amargo

Azedo (ácido)

Salgado

Doce

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Aromatizantes

Sabor do produto Aromatizante adequado

Salgado Pêssego, manteiga, licores, damasco, baunilha

Amargo Anis, chocolate, menta, maracujá e cereja

Doce Baunilha, frutos

Azedo Frutas cítricas, licores e framboesa

�Ácido tartárico ou cítrico: realçam sabor de frutas e mascaram sabor amargo�Líquidos viscosos: reduz contato com as papilas gustativas�Forma farmacêutica efervescente: dióxido de carbono anestesia as papilas gustativas (ou injerir com bebida efervescente- refrigerante)�Dessensibilizante do paladar: mentol (0,003-0,02%)

Corantes� Usos:� Principalmente para soluções de uso oral

� Normalmente associado com aroma de preparação

� Devem ter composição química definida, ser hidrossolúveis, capacidade decorar em concentrações mínimas, estáveis ao calor, luz, variações de pH,compatíveis com as substâncias presentes nas formulações e não possuirgosto ou odor desagradável.

� Aprovado para uso farmacêutico, cosmético, alimentar.

� Tipos:� Sintéticos (cores mais vivas e estáveis);

� Naturais (mais aceitos): carotenóides, clorofila, riboflavinas.

Preparo de uma solução� Equipamentos:� EPI’s: máscara, touca, luva de procedimento;

� Balança eletrônica de precisão semi-analítica com sensibilidade de 1mg

� Bastão de vidro

� Agitador magnético com aquecimento

� Becker, cálice graduado, proveta graduada

� Filtro de papel

� Álcool 70% p/p

Hélice

Pá

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Preparo de uma solução� Procedimento:

1- Pesar e/ou medir todos os componentes da formulação;

2- Misturar ¾ do volume do solvente com o ingrediente ativo,agitando até dissolução.

� A velocidade de dissolução pode ser aumentada com aquecimento,sempre que o aumento da temperatura não afetar a estabilidade doproduto.

� Caso o ingrediente ativo seja termolábil, dissolvê-lo a frio.

� Caso o ingrediente ativo seja insolúvel no solvente, incorporá-lopreviamente dissolvido em um co-solvente compatível de polaridadeadequada.

Preparo de uma solução� Procedimento (continuação):

3- Adicionar aos poucos os demais componentes minoritários comoantioxidantes, flavorizantes, corante.

4- Adicionar lentamente, sob agitação, os doadores de viscosidade. Oaspecto da solução devera ser homogêneo.

5- Caso necessário, filtrar a solução em filtro adequado.

6-Ajustar para o volume final com o restante do solvente.

7- Verificar o pH e corrigir para o valor apropriado, conforme sejanecessário.

8- Envasar e rotular.

A instabilidade de preparações líquidas orais é o ponto crítico na formulação.

Instabilidade química:

1. Fármacos susceptíveis a reações químicas de degradação (hidrólise, oxidação, redução);1. pH;

2. Presença de metais;

3. Exposição a luz

4. Velocidade de degradação química geralmente aumenta com a temperatura.

Geralmente, as suspensões são mais estáveis que as soluções, POREM, em algumas situações o contrário ocorre...

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Instabilidade física

1. Suspensões orais podem ser suceptíveis à sedimentação (formação de caking)...Erro na medida da dosagem;

2. Refrigeração é desejada em alguns casos para diminuir a instabilidade química e microbiológica. Porém, em alguns casos, pode aumentar a viscosidade de uma suspensão e...;

3. pH algumas preparações como os xaropes são estáveis em pH ácidos porem quando incorporados ativos básicos, o mesmo pode precipitar.

Instabilidade microbiológica:

1. O crescimento microbiano em uma preparação oral líquida pode levar a um odor desagradável, turbidez e efeito indesejável na palatabilidade e na aparência;

2. Uma contagem alta de microorganismos em uma formulação pode ser perigosa para a saúde, principalmente em crianças e pacientes imunocomprometidos;

3. O metabolismo microbiano pode causar alterações no pH da preparação e reduzir a estabilidade química ou solubilidade do fármaco, podendo ocorrer precipitação;

Tipos de preparação� Auriculares

� Para aplicação no canal auditivo interno

� São soluções de fármaco + água + glicerina + PEG ou misturas de água e álcool

� Uso local

� Antibióticos e anti-sépticos

� Emolientes de cera

� Gotas, spray ou solução de limpeza

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Tipos de preparação� Oftálmicas

� Líquidos estéreis de pequeno volume

� Indicados para instilação no globo ocular ou dentro do saco conjuntival: efeito local.

� Soluções para irrigação

� Soluções aquosas estéreis de grande volume;

� Limpeza de ferimentos e cavidades corporais;

� Devem ser isotônicas em relação ao fluido.

Tipos de preparação� Bochechos ou colutórios

� Solução aquosa viscosa para aplicação na mucosa bucal

� Ação desodorizante (mau hálito), refrescante e anti-séptica;

� Composição:

� Álcool (desodorizante, refrescante);

� Glicerina (aumento da viscosidade da saliva);

� Edulcorantes, corantes, tensoativos.

� Cepacol: anti-séptico (cloreto de cetilpiridina)+ anestésico (Lidocaína HCl)

� Plax: enxaguatório bucal anti-carie (Fluoreto de sódio)

� Flogoral: prevenir ou tratar infecções bucais e de garganta

Tipos de preparação� Produtos nasais

� Soluções de pequeno volume em veiculo aquoso para administração nasal

� Deve ter pH próximo a 6,8 e ser isotônica em relação às secreções nasais;

� Antibióticos, antiinflamatórios, descongestionantes.

� Preparações retais

� São os ENEMAS, soluções aquosas ou oleosas para administração retal destinadas à limpeza, diagnóstico ou tratamentos.

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Tipos de preparação� Produtos parenterais

� São soluções estéreis para injeção ou infusão no corpo.

� SOLUCÕES EXTEMPORÂNEAS

� Pós ou grânulos para reconstituição;

� Para fármacos injetáveis em solução: fármaco + tampões + isotonizantes, etc. exceto o veículo

� Ex.: Penicilina

Tipos de preparação� Soluções aquosas de uso oral

� Soluções para reidratação oral� Usadas em casos de depleção volêmica;

� Em casos de perdas de líquidos (diarréias) com íons K e Na, bicarbonatos etc. os quais devem ser repostos.

� Pedialite solução®

� Xaropes

Solução de Budesonida spray nasal� Budesonida ---------------------------------64mg

� Polissorbato 80 (Tween 80)--------------0,3mL

� Solução de Methocel E4M a 2,5% ------0,5g (substituir por natrosol)

� Fosfato monossodico dihidratado------0,65g

� Cloreto de sódio--------------------------0,45g

� Sorbato de potássio-----------------------0,2g

� Água destilada------------------qsp--------100mL

� Pesar os pós e triturar em um gral;� Levigar com polissorbato;

� Incorpore em 50mL de água destilada;� Cheque o pH, se necessário ajuste para 7,0 com solução de ácidoclorídrico;

� Complete o volume com água destilada.

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Solução de Minoxidil

� Minoxidil ---------------------------------1,2g

� Propilenoglicol---------------------------6mL

� Álcool etílico 96GL----------qsp------60mL

� Pesar o minoxidil, passar para cálice ou bécker, medir e adicionar opropilenoglicol, adicionar o álcool e misturar com bastão de vidro,completar o volume com o bastão fora do cálice.

� Processo de degradação química: fotodegradação e oxidação.

� pH de maior estabilidade: 11,0 (não ajustar)

� Fotoestabilizante: tiossulfato de sódio (0,05%)

Enxaguatório bucal anti-cárie

� Fluoreto de sódio---------------------------------0,05%� Ciclamato de sódio-------------------------------0,25%� Ess. Menta------------------------------------------0,2%

� Corante verde-------------------------------------0,15%� Mentol----------------------------------------------0,05%� Água destilada---------------qsp-----------------100mL

� Solubilizar o fluoreto de sódio e o ciclamato em qs de água� Solubilizar o mentol em qs de álcool� Acrescentar o veículo� Por último corante e essência� Envasar em frasco plástico

Xaropes e Elixires

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Líquidos Orais - Xaropes� Xaropes: sacaróleos= sacarose + água

� Definição Sacaróleos:� São preparações farmacêuticas líquidas, cujo veículo é a água purificada(destilada ou desmineralizada) contendo elevada concentração de açúcares, osquais lhe conferem propriedades edulcorantes e conservantes.

� Açúcar (sacarose) em concentração próxima à saturação (85%)� Sacarose pode ser substituída por:� Glicose, frutose;� Polióis (não açucares): sorbitol, glicerina, propilenoglicol e manitol menos docesque sacarose, porém boa viscosidade e sabor açucarado).

� Substâncias não glicogênicas (diabéticos): metilcelulose, HMC (1g/100mL),água+aspartame, sacarina.

Xarope Simples� Usado como veículo (Formulário Nacional)

� Não necessita de conservantes pelo alto teor de açúcar;

� A quantidade necessária de água para manipular 145mL de xarope simples é: (85% de açúcar)

� d=m/v 1,32=m/145 = 189,95g

� 85% de 145mL = 123,25g

� Açúcar + Água = massa final

� Massa final – massa de açúcar = 189,95 – 123,25 = 66,7mL

Sacarose-------------------85gÁgua-----------qsp-----100mLDensidade: 1,31-1,33 (1,32)

Xarope Simples

� Xaropes medicamentosos:� Xarope simples+ PA

� Adjuvantes: conservantes antimicrobianos (benzoato de Na e parabenos)(minimo 65% de sacarose garante proteção microbiana)

flavorizantes (vanilina, óleo de laranja),

corantes,

solubilizantes

espessantes (para atingir viscosidade proxima a do xarope de sacarose),

estabilizantes

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Vantagens� Veículo edulcorado (disfarça sabores)

� Facilidade de administração (crianças e idosos)

� Fácil aceitação pelos pacientes

� Boa conservação: hipertônico, evita o desenvolvimento demicroorganismos

� Viscoso: apropriado para a deglutição, impede turvações por baixasolubilidade de fármacos.

� Solubilizar vários fármacos: fenobarbital, quinina, melhor que água poisapresenta K dielétrica próxima a estes compostos

(k dielétrica mais baixa que da água)

Desvantagens� Meio nutritivo: diluição – propagação de microorganismos

� Indução de resposta insulínica – glicogênicos

� Aporte calórico

� Cariogênico

� Instabilidade peculiar de uma solução saturada

Métodos de preparo

1.Dissolução com aquecimento

Água purificada + açúcar (Dissolve-se 1g de açúcar em 0,2mL de água)

Aquecimento a 80°C

Adição de substâncias termoestáveis no xarope quente

Esfriar a temperatura ambiente

Ajustar o volume com água

Adição de substâncias termolábeis ou voláteis

(óleos, flavorizantes, álcool)Somente após esfriamento

do xarope

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Processo a quente

� Vantagens� Dissolução rápida do açúcar;

� Esterilização;

� Eliminação do CO2 que provoca hidrólise da sacarose

� Eliminação de microorganismos

� Desvantagens� Não indicado de substâncias voláteis

� Xaropes amarelados pela caramelização do açúcar

� Cristalização do açúcar: formação de açúcar invertido

Açúcar invertido� Temperaturas muito altas causam hidrólise da sacarose, produzindo açúcar invertido (dextrose e frutos), alterando o dulçor (mais doce), mais escuro e mais suscetível à contaminação microbiana (caramelização da sacarose);

� Glicose= dextrorotatória

� Hidrólise= diminui rotação ótica

� Açúcar invertido é menos solúvel que a sacarose precipitando na preparação.

�Controlar a temperatura durante o processo!

BM 80°C�Adicionar polióis(glicerina ou sorbitol)

Retardam a cristalização e aumentam a solubilidade dos

PA

Métodos de preparo

2. Dissolução por agitação sem aquecimento

Sacarose + adjuvantes

Dissolução na água purificada (Dissolve 1g sacarose me 0,5mL de água)

Agitação vigorosa da mistura

(misturadores ou agitadores mecânicos)

Vantagens:Evita inversão da sacaroseMaior estabilidade

Desvantagens:Não destrói MO presentes na água ou sacaroseXarope menos coradoProcesso de produção mais demorado

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Métodos de preparo

3. Acréscimo da sacarose a uma determinada solução medicamentosa

Tintura, extrato fluido (miscível em preparação aquosa)

Adição de sacarose

Preparo do xarope

Métodos de preparo

4. Percolação

A sacarose é percolada com água para preparação do xarope

•Dissolução a frio•Açúcar é dissolvido pela água lentamente•Xarope escoa por uma pasta de papel•Densímetro para avaliar a densidade e corrigir proporções de água e açúcar•Xarope retirado pela torneira

Outros componentes

� Conservantes� Acido benzóico (0,1 a 0,2%)

� Benzoato de sódio (0,1 a 0,2%)

� Metil, propil e butilparabenos (total 0,1%)

� Flavorizantes� Sintéticos ou naturais (vanilina, óleo de laranja...)

� Corantes� Hidrossolúvel, não reagir com outros componentes

� Estável na faixa de pH e luz (condições de armazenagem)

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Aditivação de PA

� Partir de um xarope simples estocado e aditivá-lo de acordo com a prescrição médica

� Aditivação de Tinturas ou Extratos Fluidos

� Aditivação de ativos sólidos (pós) hidrossolúveis

� Associação de ativos

Após o preparo do Xarope

� Clarificação do xarope com adsorventes

� Carvão mineral (não usar no xarope medicamentoso pode adsorver PA)

� Talco tinturas resinosas ou balsâmicas

� Carbonato de magnésio adsorção de PA e alcalinização do xarope

� Agitar junto com o xarope e filtro em papel filtro sob pressão

Alterações no Xarope� Efeitos atmosféricos: O2, CO2, perda ou absorção de agua;

� Aquecimento: Hidrólise e caramelização do açúcar

� Exposição à luz: Alteração de alguns fármacos

� Interação de componentes do xarope:� Entre fármacos, adjuvantes e sacarose

� Proliferação microbiana: conservantes� Ácido benzóico, ácido sórbico, metil e propilparabeno 0,2%

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Ensaios� Características organolépticas:� Límpido, viscoso, sabor agradável.

� Características físicas:� Viscosidade (190 cPo a 20°C)� Propriedades polarimétricas(diluição 1:10 em água entre +8,26 e +8,50° - após inversão entre -2,26 e -2,34°)

� Densidade (1,32 a 20°C)- variações de 0,01 na densidade corresponde a uma variação de 1,63% no conteúdo do xarope)

� Características químicas� Teor da sacarose e açúcar invertido e de princípio ativo� Vestígios de anidrido sulfuroso da refinação do açúcar (redutor): ensaio limite 15ppm

de SO2

Embalagem para xarope

� Vidro âmbar

� Tampa de rosca e batoque

� Preencher quase todo o volume para evitar cristalização do açúcar na superfície

� Usar tampas, colheres ou pipetas dosadoras

Soluções não aquosas

� Solventes alternativos � São empregados quando não é possível assegurar a dissolução completa dos componentes da solução em sistema aquoso ou quando o fármaco não é estável em meio aquosos.

� Vantagens:� Sistema de liberação prolongada IM – injeções oleosas - derivados mais lipossolúveis são sintetizados para viabilizar estas soluções

� A solução oleosa permanece no tecido muscular, liberando lentamente o fármaco nos tecidos vizinhos (sistema depósito)

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Classificação de alguns solventes não aquosos

� Óleos fixos de origem vegetal

� Álcoois

� Álcoois polihídricos (polióis)

� Dimetilsulfóxido

� Éter etílico

� Outros solventes

Óleos fixos de origem vegetal

� Óleos não voláteis constituídos especialmente de ácidos graxos do glicerol

� Ex.: óleo de amêndoas, soja, algodão, azeite, gergelim, milho, mamona, coco, oleato de etila e outros (uso parenteral, via IM)

� Uso de atioxidantes (evitar rancificação)

� Óleos minerais (vaselina líquida) somente uso externo

Álcoois

� Etanol (mais empregado)

� Solubilizante

� Anti-séptico (>15%)

� Aumenta evaporação do produto na pele

� Uso oral (interno) e parenteral: em pequenas quantidades (especialmente como co-solvente), máx 2% pois é tóxico

� Álcool isopropílico (uso externo)

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Polióis

� Álcoois que contém 2 ou 3 grupamentos hidroxila na molécula

� Propilenoglicol (uso interno e externo)

� Glicerina

� Sorbitol

(Podem ser usados sozinhos ou em associação com água)

� Polietilenoglicóis (PEG) ou macrogéis (uso externo tópico ou parenteral)

� Dietilenoglicol, etilenoglicol e seus monoetil ésteres (somente para uso veterinário)

Outros� Dimetilsulfóxido� Composto altamente polar� Usado como promotor de absorção cutânea� Uso externo

� Éter etílico� Mais usado para extração de MP in natura

� Uso externo: colódios� Uso interno: não é usado

� Miristato e palmitato de isopropila� Uso externo, principalmente em cosméticos� Baixa viscosidade, menos gorduroso

Outros� Dimetilformamida e dimetilacetamida� Uso veterinário

� Xileno� Uso em gotas auriculares (pode causar dermatite)

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Tipos de preparações� Não aquosas

� Alcoóleos

� Líquidos para aplicação cutânea

� Líquidos orais não aquosos - elixires

Alcoóleos� Preparação farmacêutica liquida, cujo veículo principal é o álcool, de diversas graduações.

� Obtidos por dissolução simples de produtos sintéticos ou naturais (estado seco ou fresca)

� Dissolução total da substância

� Exemplos:

� Solução alcoólica de iodo (antisséptico)

� Solução alcoólica de cânfora (revulsivo suave)

� Solução alcoólica de resorcina e ácido salicílico (queratoplástica)

Líquidos para aplicação cutânea� Loções: aplicadas sobre a pele sem fricção

� Linimentos: aplicados sobre a pele com fricção (contém substâncias oleosas em solução alcoólica)

� Vernizes: líquidos para aplicação na pele com pincel. Contém álcool ou éter que evaporam rápido, deixando os ativos sobre a pele

� Colódios: similar ao anterior após evaporar o solvente, formam um filme plástico sobre a pele, proporcionando maior contato do fármaco com cortes ou imperfeições. Ex.: formador de filme (piroxilina=nitrocelulose)+ solvente (álcool/éter ou álcool/acetona)

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Elixires� Soluções de uso oral hidroalcoólicas, transparentes, edulcoradas e flavorizadas

� Alcoóleos açucarados (água+álcool+açúcar)

� Proporção de álcool: solubilidade do fármaco em água e álcool (15-50%)

� Não precisa conservante (alto teor de álcool)

� Substitutos da sacarose (sorbitol, glicerina, edulcorantes artificiais)

� Observar: solubilidade do fármaco e estabilidade em água e álcool

Elixires� Emprego do álcool em preparações orais liquidas:

� EUA: máx 5% em preparações pediátricas

� FDA produtos OTC: “alcohol free” menores de 6 anos

máx 10% maiores de 12 anos

� Brasil ANVISA: RE 543/2001proibiu o álcool em formulações estimulantes de apetite, tônicos e complementos de ferro e fósforo

� RE n°1/ 2002 estabelece que em complexos vitamínicos destinados a crianças com idade até 12 anos deverão apresentar concentração máxima de etanol igual a 0,5%. RÓTULO: “Contém 0,5% de etanol”

� Max 2% de etanol em formulações de uso adulto RÓTULO:“Produto de uso exclusivo em adultos. O uso em crianças representa risco à saúde”

Elixires� Vantagens

� Mais adequado para solubilizar substâncias solúveis em água e álcool

� Facilidade de preparo (dissolução simples)

� Estáveis (10 – 12% álcool auto conservantes)

� Desvantagens� Menos eficiente em mascarar sabor de fármacos que xaropes (menos doce e menos viscoso)

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Elixires medicinais� Elixires anti-histamínicos� Aminas básicas+ácidos=sais hidrossolúveis usados para preparação dos elixires� não precisam portanto ter alta concentração de álcool � pH acido para não precipitar

� Elixires sedativo-hipnóticos de barbiturato� Sedativo-hipnótico: sedação – hipnose – depressão respiratória

� Elixir de fenobarbital 0,4%� Óleo de laranja+corante+xarope edulcorante� 14% de álcool para dissolver o fenobarbital (mínimo para mantê-lo em solução)� Glicerina para garantir a solubilidade do fenobarbital

Elixires medicinais� Elixir de Digoxina

� Glicosídeo cardiotônico extraído da Digitalis lanata

� Insuficiência cardíaca congestiva e arritmias

� Pó cristalino branco insolúvel em água

� Solúvel em soluções alcoólicas diluídas

� 10% álcool

Preparo dos Elixires� Fenobarbital--------------------------0,4g� Óleo de laranja-----------------0,025mL� Propilenoglicol-------------------10,0mL� Álcool etílico---------------------20,0mL

� Sorbitol 70%----------------------60,0mL� Corante alimentício--------qs para obter cor amarela ou laranja� Água destilada qsp----------------100mL

� Dissolver o fenobarbital em álcool etílico

� Adicionar óleo de laranja� Adicionar o propilenoglicol e o sorbitol 70%. Misturar.� Ajustar o volume com água destilada e adicionar qs de corante� Envasar o produto em frasco de vidro âmbar

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