RESUMO DE FARMACOLOGIA

Farmacodinâmica

- Definição de Farmacocinética:- Relação entre administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação de um

fármaco- Em poucas palavras, é o que o corpo faz com a droga

- Droga:- Conceito:

- Toda e qualquer substância capaz de se ligar a um receptor específico e causar alterações fisiológicas no organismo ( resposta biológica )

- Especificidade:- A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a

determinados alvos, e alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas

- Nenhum droga é totalmente específica em sua ação, e altas concentrações de determinada droga pode gerar efeitos colaterais ( efeitos em locais não desejados )

- Alvos de ação das drogas:- Canais iônicos- Receptores- Proteínas quinases- Reguladores da transcrição gênica

- Agonista:- São substâncias capazes de se ligar a um receptor específico e provocar uma resposta

biológica ( excitatória ou inibitória )- A potência de um agonista depende da afinidade da droga pelo receptor e da eficácia

( capacidade de, uma vez ligado, provocar resposta biológica )- Apresentam seletividade pelo estado ativado do receptor- Os agonistas podem ser:

- Totais:- Substâncias capazes de produzir uma resposta biológica máxima- Possuem ótima eficácia

- Parciais:- Substâncias que só são capazes de produzir uma resposta biológica sub-

máxima, mesmo ocupando 100% dos receptores disponíveis- Possuem eficácia intermediária

- Antagonista:- São substâncias capazes de se ligar a um receptor - Tipos de antagonistas:

- Competitivos:- Competem com outras drogas por um determinado receptor

- Não competitivos:- Possuem afinidade individual por uma determinado receptor

- Reversíveis:- Após ser cessada a administração e o efeito da droga, este se desloca do

receptor, deixando-o livre para que outra droga se ligue- Irreversíveis:

- Mesmo na presença de um agonista para competir pelo sítio de ligação do receptor, o antagonista não se desliga do receptor

- EC50:- É a concentração da droga necessária para que se atinja 50% da resposta biológica

máxima

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- KD ( constante de dissociação ):- É o valor que demonstra a afinidade da droga por um receptor, em relação à concentração

da droga no organismo- Afinidade droga-receptor:

- Quanto maior for o EC50 de uma droga, menor será a afinidade dela pelo receptor- Uma droga que apresente EC50 alto, não é aconselhável durante a prescrição da

medicação- Ação das drogas :

- Receptores:- As drogas que se ligam aos receptores podem ativá-los ou inativá-los, ou seja, abri-

los ou fecha-los, respectivamente- Estas drogas podem ser:

- Agonistas:- Os agonistas se ligam ao receptor, gerando uma resposta biológica- Pode agir no receptor de duas maneiras:

- Ação direta:- Abertura/fechamento de canais iônicos

- Mecanismo de transdução:- Ativação/inibição enzimática- Modulação dos canais iônicos- Transcrição do DNA

- Antagonistas:- Não possuem efeito farmacológico, podendo também bloquear a

ligação do agonista e reduzir seu ou bloquear sua ação- O mecanismo de transdução dos receptores são vários, sendo que um de destaque

considerável é o acoplamento do receptor à proteína-G- Canais iônicos:

- Poros na membrana por onde passam íons positivos ou negativos- As drogas que agem nos canais iônicos podem ser de dois tipos:

- Moduladores:- Drogas que atuam aumentando ou diminuindo a abertura do canal

iônico- Bloqueadores:

- Drogas que bloqueiam a permeabilidade do canal- Enzimas:

- As drogas que atuam em enzimas são de três tipos básicos:- Inibidor:

- Agem inibindo a ação da enzima específica de uma reção, agindo, por exemplo, por alosterismo

- Substrato falso:- A droga se liga à enzima, porém o metabólito formado não consegue

desempenhar sua função- Pró-droga:

- A droga inativa sofre a reação enzimática, tornando-se então ativa- Transportadores:

- Transportam substâncias através das membranas celulares- As drogas que atuam nos transportadores são:

- Transporte normal:- A droga, ao se ligar ao transportador, é internalizada

- Inibidor:- A droga se liga ao transportador, bloqueando o sítio de ligação do

ligante e/ou bloqueando o transportador por se ligar a um sítio que não o sítio de ligação do ligante

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- Substrato falso:- Não há internalização da droga, sendo que este composto se acumula

no LEC- Classificação dos receptores:

- Esta classificação é baseada em:- Critérios farmacológicos:

- Qual o efeito das drogas ao se ligarem ao receptor- Afinidade dos receptores por tipos específicos de drogas- A análise da especificidade da ligação- As vias bioquímicas que são ativadas em respostas à ligação da droga ao

receptor- Famílias de receptores :

- Receptores ligados a canais ( ionotrópicos ):- A ligação da droga ao receptor promove abertura de canais iônicos- Dependendo do tipo de canal aberto, ocorre hiperpolarização ou

despolarização da célula- Os efeitos celular são específicos para cada droga- Estes receptores tem ação em milissegundos

- Receptores acoplados a proteína G ( metabotrópicos ) :- A ligação da droga ao receptor promove ativação da proteína G- O desprendimento do complexo alfa-GTP tem duas ações distintas:

- Alteração da excitabilidade da célula, agindo sobre canais iônicos- Duas vias principais são controladas por estes receptores:

- Ativação da adenilato ciclase, com aumento de AMPc- Este AMPc ativa proteínas quinases que estimulam:

- Aumento de lipólise- Redução da síntese de glicogênio- Aumento da glicogenólise

- Ativação de fosfolipase C/Trifosfato de inositol/Diacilglicerol:- Promove formação de dois mensageiros, o IP3 e o DAG, que

possuem as seguintes ações:- IP3:

- Aumento do cálcio citossólico, com efeitos biológicos diversos

- DAG:- Ativação de quinases, com fosforilação de grande

número e variedade de enzimas- Este tipo de receptor tem sua ação em segundos

- Receptores ligados a proteínas quinases:- Estes receptores possuem um domínio extracelular para ligação do ligante, e

um domínio intracelular que se liga a proteínas quinases quando o receptor está ocupado

- Em geral, a transdução envolve fosforilação de resíduos de tirosina, que servem então como acptores de várias proteínas plasmáticas e permitindo o controle de várias funções celulares

- Existem duas vias de ativação mais importantes, que são:- Via RAS/RAF/MAP quinase, quem é importante na divisão,

crescimento e diferenciação celulares- Via JAK/STAT que é ativada por várias citocinas, controlando a

síntese e a liberação de vários mediadores da inflamação- Estes recptores tem sua ação em minutos

- Receptores Nucleares:- São receptores ligados à transcrição de genes, ou seja, regulam a síntese

protéica

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- Os ligantes incluem hormônios, vitamina D e ácido retinóico- Para que tenha efeito, o ligante deve ser internalizado- A ação envolve tanto ativação quanto a inibição de genes, sendo este fator

dependente das características de cada ligante- Estes receptores tem sua ação em horas

- Drogas que atuam nos receptores ligados a canais iônicos:- Anestésicos locais, anticonvulsivantes e antiarrítimicos:

- Ambos agem promovendo bloqueio dos canais de sódio- Vasodilatadores:

- Agem promovendo bloqueio dos canais de cálcio- Hipoglicemiantes:

- Agem promovendo bloqueio dos canais de potássio- Mecanismo de transdução dos receptores acoplados a Proteína-G :

- A proteína G é composta por três subunidades ( Alfa, Beta e Gama ), sendo que há uma molécula de GDP ligada ao complexo

- Com a ocupação do receptor, a atividade fosforilativa da proteína é ativada, fosforilando então esta molécula de GDP a GTP

- O complexo alfa-GTP se desprende então das outras subunidades, desempenhando várias funções no organismo, sendo a principal delas a ativação de segundos mensageiros

- Estes segundos mensageiros ativam proteínas quinases específicas- Dependendo de qual segundo mensageiro é ativado, têm-se um tipo de proteína

quinase ativada e, consequentemente, efeitos biológicos diversos- Ralação agonista x antagonista:

- O antagonista pode agir de várias maneiras sobre a ação do agonista, sendo as princiapais delas:- Competição por um sítio de ligação, com redução da ação do agonista- Ocupação irreversível do sítio de ligação, bloqueando a ação do agonista

- Em geral, quanto maior for a concentração de um antagonista, menor será o efeito do agonista

- A interação entre drogas:- Quando administradas concomitantemente, as drogas podem interagir umas com as

outras- Estas interações podem potencializar ou reduzir a eficácia das drogas:

- Eficácia do antagonista:- A eficácia de um antagonista é zero, tendo em vista que ele não produz resposta

biológica

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Farmacocinética I

- Um fármaco, quando administrado no organismo, passa pelas seguintes etapas:- Aborção Biodisponibilidade Distribuição Metabolização Excreção

- Bio-disponibilidade oral:- Quando se administra um fármaco pela boca, este fármaco passa pelo TGI,

sendo então absorvida em cerca de 1-3 horas- Este fármaco, porém, sofre ação de vários fatores que podem alterar a taxa de

absorção, sendo eles:- Motilidade gastrintestinal- Fluxo sangûíneo esplâncnico- Tamanho da partícula e formulação- Fatores físico-químicos

- Estes fatores podem reduzir a taxa de absorção- Ao ser absorvida, a droga passa pelo fígado, onde sofre efeito de primeira

passagem, podendo ter seu efeito potencializado ou não- Após passar pelo fígado, a concentração da droga que atinge a circulação

sistêmica determina qual é o grau de biodisponibilidade da droga- Esta biodisponibilidade pode ser total ou parcial

- Total:- Toda a droga que foi administrada atinge a circulação sistêmica

- Parcial: - Apenas uma parte da droga administrada atinge a circulação

sistêmica- Transporte plasmático:

- Após atingir a circulação sistêmica, a droga é conduzida até seu local de ação geralmente ligada a proteínas plasmáticas denominadas carreadores

- Os principais carreadores plasmáticos são:- Albumina:

- Principal carreador plasmático- Se liga principalmente a drogas ácidas

- Alfa-glicoproteína:- Transporte principalmente drogas básicas

- Beta-globulina:- Liga-se a drogas básicas, tendo sua ação em processos agudos

de inflamação- Porém, para que a droga alcance o receptor e possa exercer sua função, ela

deve estar livre, ou seja, desligada do carreador- Quando está livre no plasma ou no local de ação, a droga encontra-se no

estado ionizado- Para atravessar a membrana plasmática, a droga deve estar no estado não-

ionizado- Posologia:

- Ciência que estuda a dosagem de um fármaco- Para se determinar a posologia de um fármaco, deve-se levar em consideração

os seguintes aspectos fármacocinéticos:-

- Via de administração:- Oral, sublingual, intravenosa, retal, intramuscular, intratecal, etc.

- Quantidade administrada:

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- Quantos miligramas devem ser administrados, levando-se em conta o grau de biodisponibilidade do fármaco

- Tempo de administração:- De quanto em quanto tempo a droga deverá ser administrada,

sendo que a nova administração deve acontecer afim de evitar que o efeito da droga caia acentuadamente

- Mecanismo de ação:- Qual será o mecanismo desta droga ao se ligar ao receptor na

célula alvo- Excreção:

- As principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos são excretados do corpo são:- Sistema renal:

- Responsável pela excreção da maioria dos fármacos, por meio de filtração glomerular

- Para ser excretada pela urina, a droga deve encontrar-se no estado polarizado, caso contrário será reabsorvida nos túbulos renais

- A função renal é medida por meio do clearence ( depuração ), ou seja, qual a taxa de eliminação do fármaco pelos glomérulos renais por unidade de tempo

- Sistema hepatobiliar:- Responsável pela excreção de alguns fármacos, como é o caso da

rifampicina- Em indivíduos com insuficiência renal, fármacos com excreção

potencialmente renais passam a ser excretados via bile pelas fezes

- Pulmões:- Ocorre somente com agentes altamente voláteis ou gasosos,

como por exemplos os anestésicos gerais administrados por via inalatória

- As drogas podem também serem excretadas pelo leite e suor, sendo que a excreção via leite materno é importante, devido aos efeitos do fármaco e metabólitos sobre o lactente

- Volume de distribuição:- Volume líquido corporal total para distribuir todo o fármaco de maneira

homogênea por todo o organismo- Meia vida:

- Corresponde ao tempo necessário para que a concentração de um fármaco no organismo caia 50% da concentração inicial

- PKa:- É o pH no qual o fármaco encontra-se 50% no estado ionizado e 50% no estado

não ionizado- Fármacos com pKa ácido, ionizam-se mais em pH básico- Fármacos com pKa básico, ionizam-se mais em pH ácido- Exemplos:

- Para que a aspirina ( ácido fraco ) seje eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais básica, porque deste forma o fármaco se ionizará e não será reabsorvido ( apenas substâncias não-ionizadas atravessam as membranas celulares )

- Para que a petidina ( base fraca ) seja eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais ácida, pelo mesmo raciocínio desenvolvido acima

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- Concentração eficaz ( efeito biológico desejado ):- É a concentração na qual a droga proporciona o efeito biológico desejado- Se a concentração da droga for superior á concentração eficaz, ela poderá

apresentar efeitos tóxicos ao organismo

Vias de administração

- Oral:- Vantagem:

- Mais barata- Produzida em larga escala- Aministração fica a cargo do próprio paciente

- Desvantagem:- Pode ser inativada ou ter sua eficácia reduzida- Sofre efeito de primeira passagem- Absorção é dependente do fluxo sangüíneo - Não pode ser utilizada em casos de diarreia, vômitos, etc.- Pode haver interação com alimentos- Pode irritar ou inflamar o TGI- Não pode ser administrada no caso de pacientes inconcientes

- Sublingual:- Vantagem:

- Não sofre efeito de primeira passagem, pois as veias drenam diretamente para a veia cava superior

- Absorção rápida- A droga é absorvida mais estável

- Desvantagem:- A necessidade de prender o fármaco ( comprimido ) na boca- Deve-se administrar pequenas doses por causa dos capilares

- Subcutâneas:- Vantagem:

- Via de absorção lenta e complexa- Desvantagem:

- Pode ser dolorosa- Pode causar fibrose ( uso prolongado )- A dose de administração deve ser pequena

- Intramuscular:- Vantagem:

- Pode se administrar um volume maior de fármaco- A droga é armazenada e absorvida mais lentamente

- Desvantagem:- Dolorosa- Absorção é dependente do fluxo sangüíneo na região de aplicação

- Retal:- Vantagem:

- Livre do efeito de primeira passagem- Desvantagem:

- Irritação da parede do canal- Aceitação do paciente

- Intravenosa:- Vantagem:

- Rápida

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- Pode-se aplicar uma dose contínua- Droga vai direto para o átrio direito, não sofrendo o efeito de primeira

passagem- Desvantagem:

- As veias podem ser de difícil acesso em alguns pacientes- A chance de toxicidade é maior- Droga mais cara, de uso quase que exclusivo em instituições de saúde

- Inalatória:- Vantagem:

- Ação direta em vias aéreas- Rápida absorção

- Desvantagem:- Tópica:

- Vantagem:- Fácil aplicação- Produzida em larga escala

- Desvantagem:- Depende de fatores corporais, tais como suor, roupas, coceira, etc., o

que pode retirar o fármaco e impedir sua absorção- Intratecal:

- Na dura máter

Farmacocinétia II

- Distribuição das drogas:- O transporte de moléculas através das membranas celulares é diretamente

proporcional a lipossolubilidade, ou seja, substâncias apolares atravessam facilmente as membranas

- Substâncias polares, para atravessarem as membranas, devem sofrer uma biotransformação ou se ligar a transportadores transmembrana

- Distribuição entre os compartimentos do corpo:- As drogas, em geral, podem se apresentar ligadas a proteínas

plasmáticas, ou confinadas em compartimentos como células, tecidos e líquidos corporais

- Drogas insolúveis em lipídeos estão praticamente confinadas ao plasma sangüíneo e ao líquido intersticial

- Drogas solúveis em lipídeos atravessam todos os compartimentos do corpo, podendo se armazenar no tecido adiposo

- As drogas que se acumulam fora do plasma sangüíneo, por exemplo no tecido adiposo, a concentração da droga pode ultrapassar o volume corporal total

- Quanto maior for o coeficiente gordura-água, mais a droga tende a ser apolar e se distribuir por todos os compartimentos do corpo ( capaz de atravessar membranas celulares ), podendo se armazenar em tecidos apolares ( adiposo )

- O pKa das drogas também influencia em sua distribuição, tendo em vista que apenas drogas não-ionizadas atravessam as membranas celulares

- Se uma droga com pKa ácido é colocada num compartimento básico, ela tenderá a se ionizar e ficará impossibilitada de atravessar as membranas celulares, ficando confinada neste local

- Já drogas básicas, se colocadas em meio ácido, se ionizaram e também ficarão confinadas no compartimento específico

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- As drogas se movimentam através dos compartimentos por três processos principais:- Difusão passiva:

- Tipo de transporte decorrente das diferenças de concentração entre compartimentos adjacentes

- Não há gasto de energia- Difusão facilitada:

- Tipo de transporte onde se tem a necessidade de transportadores transmembrana para que a droga possa se movimentar

- Não há gasto de energia- Difusão ativa:

- Tipo de transporte que acontece contra um gradiente eletro-químico

- Necessita da hidrólise do ATP para acontecer

- Metabolismo das drogas:- O principal órgão responsável pelo metabolismo dos fármacos é o fígado, sendo

que órgãos como rins, pulmão e TGI também podem exercer esta função - Ao passarem pelo fígado, os fármacos sofrem ação direta de vários complexos

enzimáticos, dentre os quais se destaca o complexo Citocromo-P 450- Este complexo enzimático, presente principalmente nos hepatócitos, é

responsável por todas as reações químicas referentes à biotransformação, ativação, inativação e excreção dos fármacos

- O metabolismo dos fármacos envolvem dois tipos básicos de reações químicas, conhecidas como Reação de Fase I e Reação de Fase II- Reações de Fase 1:

- Reações de oxi-redução ou hidrólise, sendo que os produtos são, freqüentemente mais reativos e mais tóxicos que os reagentes

- Mecanismo:- O complexo citocromo-P450 possui em sua estrutura

química um átomo de ferro na forma férrica ( Fe3+ )- A droga se liga a este composto férrico, recebendo um

elétron de uma enzima denominada NADP-H-P450- Esta mesma enzima acrescenta ao composto formado uma

molécula de oxigênio, um próton e um novo elétron, formando assim o complexo Droga-Fe2+OOH

- Este composto então reage com outro próton, formando água ( liberada para o meio ) e um composto Droga-( FeO )3+

- No final do processo, têm-se a formação de radicais livres de vida curta, a liberação da droga oxidada e regeneração da citocromo-P450

- O complexo citocromo-P450 pode ser inibido por vários fatores, dentre eles:- Inibição competitiva, sendo que substratos falsos podem

competir pelo sítio de ligação do citocromo ( ex.: quinidinina )

- Inibição não competitiva reversível, por ligação de um composto que se liga ao composto férrico da molécula do citocromo ( ex.: cetoconazol )

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- Inibição baseada no mecanismo, onde um composto originário da oxidação de um fármaco pela P-450 se liga covalentemente a esta enzima, levando a uma auto-destruição do citocromo

- Reação de Fase 2:- Reações de conjugação, geralmente resultando em compostos

inativos e menos apolares- Estas fazes facilitam a excreção de fármacos originalmente

apolares, pela urina ou bile- Mecanismo da reação de conjugação utilizando o grupo glicuronil:

- É formado um composto de fosfato de alta energia, uridina difosfato de ácido glucurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para a droga

- Esta reação é catalizada pela UDP-glicuronil trasnferase, que possui especificidade de substratos bastante ampla

- Estas reações geralmente acontecem em seqüência, sendo que a reação de fase I acrescente um grupo hidroxila no composto original, grupo este que servirá como ponto de ataque durante a reação de fase II

- Deve-se notar, no entanto, que os complexos enzimáticos, dentre eles o citocromo-P450, encontram-se dentro do retículo endoplasmático liso, sendo necessário que a droga ultrapasse a membrana celular do hepatócito para ser metabolizada

- Este fato faz com que o metabolismo hepático seje menos importante para drogas altamente polares, fazendo com que estes fármacos sejem excluídos na urina, na grande parte das vezes, na forma inalterada

- Exceção a esta regra é quando os hepatócitos possuem sistemas de transporte específicos para determinadas drogas polares

- Vias de eliminação das drogas:- A principal via de excreção dos fármacos no organismo é a renal, sendo que os

fármacos possuem velocidades de excreção variável- Os processos responsáveis por estas diferenças são filtração glomerular,

secreção e reabsorção tubulares, e difusão através do túbulo renal:- Filtração glomerular:

- Este mecanismo depende do tamanho e do peso molecular da substância, sendo que macromoléculas não são filtradas

- Proteínas plasmáticas, tais como a albumina, são quase que totalmente retidas, sendo que drogas que possuam alta afinidade por estas proteínas terão sua taxa de depuração renal reduzida

- Secreção e reabsorção tubulares:- 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, de modo

que 80% do fármaco passam pelos capilares peritubulaes do túbulo distal

- Neste local, os fármacos são transportados para a luz tubular por dois mecanismos:- Um para drogas ácidas e outro para bases orgânicas

- Estes transportadores podem transportar as moléculas contra um gradiente eletro-químico, reduzindo assim a concentração plasmática do fármaco

- Este é o mecanismo mais eficaz de eliminção renal do fármaco- Difusão através do túbulo renal:

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- O volume de urina que é excretado, é apenas 1% do total de plasma filtrado pelos glomérulos, sendo que a água é reabsorvida nos túbulos renais

- Devido à reabsorção de água, se a membrana for permeável ao fármaco, este será reabsorvido, mantendo-se com uma taxa reduzida de depuração

- A única forma de o fármaco ser eficientemente eliminado por via renal é se ele for altamente polar ou se apresentar na forma ionizada

- Fenômeno íon-trapping:- Técnica farmacológica que tem como finalidade aumentar a

depuração dos fármacos, utilizando para isso os valores de pKa e pH dos fármos e da urina, respectivamente

- Mecanismo para: - Aspirina ( ácido fraco ):

- O aumento do pH urinário fará com que o ácido se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração

- Anfetamina ( base fraca ):- A redução do pH urinário fará com que a base se

apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração

- Drogas com eliminação exclusivamente renal:- Aminoglicosídeos- Antivirais- Bloqueadores B2

Neurofarmacologia

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- O Seistema nervoso de um indivíduo é subdividido em três grande grupos:- Sistema nervoso central- Sistema nervoso periférico

- O sistema nervoso periférico é subdividido em:- Sistema nervoso autônomo:

- É um sistema de caráter involuntário, com presença de gânglios nervosos- Os recptores ganglionares são sempre nicotínicos- O Sistema nervoso autônomo é subdividido em Simpático, Parassimpá´tico e

Entérico:- Sistema Nervoso Autônomo Simpático:

- Presença de gânglios paravertebrais- Neurônio pré-glanglionar possui axônio menor que o pós

ganglionar, tendo sua origem a nível tóraco-lombar- Os receptores dos órgãos efetores são do tipo adrenérgicos

( vasos sangüíneos ), muscarínicos ( sudoríparas ) e nicotínicos ( supra-renal ), sendo que no caso da supra-renalo, há ausência de gânglios paravertebrais

- Principais órgãos de eferência deste sistema:- Olho, vasos, glândulas salivares, coração, pulmão,

adrenal, fígado, TGI, bexiga, genitália- Sistema Nervoso Autonomo Parassimpático:

- Ausência de gânglios paravertebrais, estando os gãnglios próximos ou dentro dos órgãos efetores

- Os receptores presentes nos órgãos efetores são principalmente do tipo muscarínico ( glândulas salivares, olho, coração, pulmão, TGI, bexiga, genitálias )

- As fibras pré-ganglionars possuem axônios maiores que as pós-ganglionares, e tem sua origem a nível crânio-sacrais ( 3, 7, 9 e 10 par cranianos )

- Sistema Nervoso Entérico:- Constituído pelo plexo mientérico

- Sistema nervoso somático:- Sistema que tem como característica principal o fato de ser voluntário, agindo

principalmente na musculatura esquelética- Tipos de receptores autonômicos:

- Os neurotransmissores liberados pelo sistema nervoso autônomo podem agir em receptores ligados a canais iônicos ou em receptores ligados a proteína G

- Receptores para acetilcolina:- Muscarínicos:

- Acoplados principalmente a proteína G, tendo por esse motivo um mecanismo de ação mais lento

- Está presente na musculatura lisa de vasos sangüíneos e vísceras- Subdivididos em 3 grupos:

- M1 ( presente em neurônios )- M2 ( presente no músculo cardíaco )- M3 ( presente em glândulas )

- Nicotínicos:- Acoplados a canais iônicos, tendo por isso um mecanismo de ação

rápido- Presente nos gânglios e na musculatura esquelética

- Receptores para Noradrenalina:

- Estes receptores são classificados conforme sua localização e preferência por ligantes específicos

- São subdivididos em:- Receptores Alfa:

- Possuem maior afinidade por noradrenalina- Subdivididos em Alfa1 e Alfa2- Presentes em sua maioria em vasos sangüíneos

- Receptores Beta:- Possuem maior afinidade por adrenalina- Beta1 ( presentes na musculatura cardíaca )- Beta2 ( presentes na musculatura brônquica )- Beta3 ( presentes no tecido adiposo )

- Alfa-bungarotoxina:- Antagonista nicotínico, agindo como inibidora da contração muscular

- A resposta biológica derivada da ligação de acetilcolina ou noradrenalina/adrenalina é dependente do local onde estes receptores estão concentrados

- Um mesmo tipo de receptor, quando presente em diferentes locais, pode apresentar respostas biológicas diferentes

Sistema Colinérgico

- Acetilcolina:- Neutrotransmissor liberado em diversas partes do organismo, a saber:

- Fibras pré e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpático- Sinapses neuronais- Junção neuromuscular

- Drogas que atuam na tramissão colinérgica- Agonistas muscarínicos:

- Possuem ação direta e indireta:- Ação direta:

- Agem diretamente nos receptores muscarínicos- Ação indireta:

- Agem tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos- Antagonistas:

- Agem em receptores muscarínicos e nicotínicos- Ao agirem nos receptores nicotínicos, promovem bloqueio da junção

neuromuscular- Estimuladores ganglionares:

- Não são utilizados clinicamente- Bloqueadores ganglionares- Bloqueadores neuromusculares

- Junção neuromuscular:- Local de encontro entre um neurônio terminal eferente e a fibra muscular- Presenças de invaginações na célula muscular ( Folders ), com o objetivo de

aumentar a superfície de contato da acetilcolina- Possuem receptores nicotínicos, que são de ação rápida

- Composição da Acetilcolina:- Grupo colina:

- Presente na fenda sináptica, sendo receptado para o terminal pré-sináptico para ser utilizada na síntese de acetilcolina

- Este transporte da colina um transporte ativo, sendo realizado por um transportador ligado a uma bomba de prótons

- Grupo acetil:- Proveniente da Acetil-Coa produzida pela mitocôndria durante a respiração

aeróbica- A enzima acetil transferase reage com a Acetil-Coa, liberando o grupo acetil

para se ligar á colina e formar o neurotransmissor acetil-colina- Após ser formada, a acetilcolina é internalizada em vesícular endoplasmáticas, por

meio de um transporte ativo realizado pelo transportador VachT ( transportador de acetil colina ):

- Sendo internalizada, o neurotransmissor está pronto para ser exocitado- O processo de exocitose acontece após despolarização da membrana pré-sináptica,

com conseqüente influxo de cálcio- O aumento do cálcio citoplasmático ativa proteínas sinápticas, responsáveis por

facilitar a interação da vesícula com a membrana da zona ativa- Após a fusão da vesícula com a membrana pré-sináptica, o neurotransmissor é

liberado para a fenda sináptica, podendo então se ligar aos receptores nicotínicos- Na fenda sináptica está presente a enzima acetilcolinesterase, enzima responsável

por metabolizar a acetilcolina, transformando-a em dois produtos distintos- Um deles, o acetato, é reabsorvido pela célula, enquanto que o outro, a colina, é

recaptada para dentro do terminal pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de novos neurotransmissores

- As formas de se inibir a síntese de acetilcolina é:- Inibição ou bloqueio da acetiltransferase, do transportador de coina e de acetil-

colina, dos canais de cálcio e da acetilcolinesterase - A substância Botox age impedindo a fusão da vesícula, impedindo assim a

exocitose do neurotransmissor- A droga vesamicol impede a internalização do neurotransmissor na vesícula- A droga neostigmina impede a ação da acetilcolinesterase- A droga hemicolínio impede a recaptação de colina para o terminal pré-

sináptico- Agonistas muscarínicos ( diretos ):

- Um bom agonista é aquele que possui baixa afinidade pela acetilcolinesterase, aumentando sua permanência na fenda sináptica

- Principais agonistas muscarínicos:- Esteres de colina:

- Carbacol- Metacolina- Betanecol

- Alcalóides:- Muscarina- Pilocarpina:

- É uma agonista fraco, utilizado na clínica frequentemente em fórmulas de colírio

- Uma aplicação clínica importante da pilocarpina é no tratamento do glaucoma

- Glaucoma é uma patologia caracterizada por defeito na drenagem do humor aquoso, levando a um aumento da pressão intra-ocular

- A aplicação em gotas do fármaco pilocarpina leva a contração do músculo constritor da pupila, com liberação do canal responsável pela drenagem do humor

- Isso faz com que a pressão intra-ocular volte ao normal-

- Aplicação / Mecanismo de Ação- Oxotremorina:

- Fármaco ainda em fase experimental- Principais efeitos fisiológicos ( semelhantes aos efeitos parassimpáticos ):

- Miose- Contração atrial- Dilatação de artérias e veias- Broncoconstrição - Aumento da motilidade intestinal- Relaxamento dos esfincteres- Aumento da secreção gástrica- Contração da musculatura da bexiga- Aumento na secreção de glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas

- Antagonistas muscarínicos:- São drogas com caráter altamente apolares, sendo ionizáveis em pH fisiológico- Muito utilizados por oftalmologistas, por causar midríase ( dilatação da pupila )- Os antagonistas mais comumente utilizados na clínica são:

- Atropina:- Tratamento de bradicardia sinusal

- Hiscina:- Prevenção de cinetose ( distúrbio neurológico )

- Ipatrópio:- Utilizado em crises asmáticas, por provocar broncodilatação

- Pirenzepina:- Utilizada no tratamento de úlceras pépticas, por diminuir a secreção

gástrica- Droga seletiva para receptores M1

- Agonistas indiretos ( drogas acetilcolinesterásicas ):- Drogas que facilitam a ação da acetilcolina pela inibição da enzima

acetilcolinesterase- O fármaco edrofônio é um importante anticolinesterásico de ação curta, utilizado

frequentemente para ganho de força muscular em pacientes portadores de miastenia gravis

- A pralidoxina é um fármaco utilizado na tentativa de se reverter a ação dos organofosfatos ( anticolinesterásicos )

- Bloqueadores ganglionares:- Muito pouco utilizados na prática clínica, tendo sua aplicação restrita no uso do

trimetafan para produção de hipotensão controlada na anestesia- Estas drogas promovem bloqueio total dos gânglios autônomos e entéricos, tendo

como efeitos principais:- Hipotensão e perda de reflexos cardíacos- Inibição de secreções- Paralisia gastrintestinal

- Principais: - Hexametônio e tubocurarina:

- Não são utilizados na clínica atual- Trimetafan:

- Única droga bloqueadora ganglionar utilizada autalmente - Bloqueadores neuromusculares:

- Dividos em grupos distitos, dependendo de sua aplicação:- Drogas que bloqueiam a captação de acetilcolina:

- Hemicolínio e trietilcolina

- Não são utilizados clinicamente- Drogas que bloqueiam a liberação de acetilcolina:

- Aminoglicosídeos e toxina botulínica- Drogas que produzem paralisia durante anestesia:

- Não despolarizantes:- Tubocurarina- Atuam como antagonistas competitivos nos receptores

colinérgicos- Possuem efeito reversível, sendo de ação pós sináptica

- Despolarizantes:- Suxametônio - O principal efeito é o de relaxamento muscular- Possui ação curta, podendo causar paralisia prolongada em

pacientes com deficiência congênita de colinesterase

Sistema adrenérgico

- Sistema caracterizado pela liberação de noradrenalina como neurotransmissor principal- Estudos demonstraram que todos os receptores adrenérgicos estão acoplados à proteína G- Os receptores adrenérgicos foram divididos em dois grande grupos, Alfa e Beta, sendo que

cada um deles possuem subgrupos- Subgrupos dos receptores Alfa:

- Alfa1 e Alfa2:- Este tipo de receptor está presente na musculatura lisa dos vasos sangüíneos- Possuem maior afinidade por noradrenalina- Mecanismo de transdução dos receptores Alfa1:

- Quando ocupados, ativam a fosfolipase C, com consequente produção de IP3 e DAG como segundos mensageiros

- A resposta biológica subsequente é um aumento na concentração de cálcio intracelular

- Este aumento de cálcio ativas as enzimas sinápticas, promovendo um aumento na liberação de neurotransmissores

- Principais efeitos:- Vasoconstrição- Relaxamento do músculo liso gastrintestinal- Secreção salivar e glicogenólise hepática

- Mecanismo de transdução dos receptores Alfa2:- Inibem a adenilato ciclase, com consequente redução do AMPcíclico- Principais efeitos:

- Inibição da liberação de neurotransmissores- Agregação plaquetária- Constração do músculo liso vascular- Inibição da liberação de insulina

- Subgrupos dos receptores Beta:- Todos os tipos de receptores Beta estimulam a adenilato ciclase e promovem

aumento do AMPcíclico- Possuem maior afinidade por adrenalina- Beta1:

- Presente no coração- Principais efeitos:

- Aumento da frequência cardíaca e da força de contração- Beta2:

- Presente no pulmão - Principais efeitos:

- Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento de músculo liso visceral, glicogenólise heática e tremor muscular

- Beta3:- Presente no tecido adiposo- Principal efeito:

- Lipólise - Síntese, amarzenamento e liberação de noradrenalina e adrenalina:

- A noradrenalina e a adrenalina são produzidas em neurônios do sistema nervoso simpático

- Mecanismo:- Tirosina Tirosina Hidroxilase DOPA DOPA descarboxilase Dopamina

Dopamina Beta-Hidoxilase Noradrenalina Feniletanolamina - N-metil trasferase Adrenalina

- Após sua síntese, estes neurotransmissores são armazenados dentro de vesículas endoplasmáticas

- A noradrenalina é internalizada por ação de uma proteína transportadora denominada VMAT

- Este transporte é dependente de ATP- Existem dois tipos de VMAT ( I e II ), sendo que o tipo I é o de maior quantidade- Porém, como a noradrenalina é uma substãncia apolar, sua tendência é atravessar a

membrana da vesícula e voltar para o axoplasma- Neste ponto, torna-se de fundamental importância a proteína CronograninaA, que se

liga à noradrenalina, reduzindo sua osmolaridade dentro da vesícula, impedindo com isso a saída do neurotransmissor

- A despolarização do axônio promove influxo maciço de cálcio- Este cálcio promove a fosforilação de enzimas sinápticas, que promovem a interação

da vesícula com a membrana da zona ativa, possibilitando a exocitose- A liberação de noradrenalina é regulada por receptores presentes na membrana pré-

sináptica, e acredita-se que uma dos mecanismos de regulação seja o controle por retroalimentação, no qual o próprio neurotransmissor se liga a um receptor pré-sináptico e inibe a produção de adenilato ciclase

- Isto leva a uma redução do AMPcíclico com bloqueio dos canais de cálcio- Destino da noradrenalina no terminal:

- Após ser liberada na fenda sináptica, a noradrenalina tem 3 destinos principais:- Se ligar a receptores pós-sinápticos- Se difundir- Ser recaptada pelos terminais sinápticos:

- Sitema de recaptação tipo I:- Sistema de recaptação presente em células neuronais, no qual o

neurotransmissor é recaptado para o terminal pré-sináptico- É um sistema de recaptação lento, pois depende da participação

de transportadores- Este sistema possui maior afinidade por noradrenalina, podendo

ser inibido por:- Cocaína- Antidepressivos tricídicos- Anfetamina

- Sistema de recaptação tipo II:

- Sistema de recaptação presente em células neuronais e não neuronais ( adrenal ), no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pós-sináptico

- É um sistema de recaptação rápida, pois independe da participação de transportadores

- Este sistema possui maior afinidade por adrenalina, podendo ser inibido por:- Hormônios esteróides ( corticóides e testosterona )

- Degradação metabólica das catecolaminas ( adrenalina e noradrenalina ):- MAO ( Monoaminaoxidase ):

- Ocorre no interior das células, estando ligada à superfície esterna da mitocôndria

- As catecolaminas são transformadas em seus aldeídos correspondentes- Existem dois tipos principais de MAO, a saber:

- Monoaminaoxidase tipo A:- Maior afinidade por noradrenalina

- Monoaminaoxidase tipo B:- Maior afinidade por Dopamina

- COMT ( Catecol-O-Metiltransferase ):- Enzima altamente bem distribuída, ocorrendo tanto em tecidos neuronais

quanto não neuronais- Atua metabolizando as próprias catecolaminas, possuindo maior afinidade por

noradrenalina- Inibição da ação da noradrenalina pode ser conseguida por:

- Inibição da tirosina-hidroxilase, dopa-descarboxilase, DBH, VMAT, Influxo de cálcio, Sistemas I e II de recaptação

- Adminstração de guanetidina, um fármaco com ação semelhante à da toxina botulínica:- Impede a liberação de neutrotransmissores, clivando a ligação da vesícula

com a proteína da zona ati va- Metildopa:

- Utilizada no tratamento da hipertensão durante a gravidez- É captada por neurônios adrenérgicos, onde compete com a DOPA pela reação de

formação da noradrenalina, formando então metilnoradrenalina- Este falso neurotransmissor não é metabolizado no interior do neurônio pela MAO,

acumulando-se e deslocando a noradrenalina da vesícula sináptica, ocupando seu lugar

- O falso neurotransmissor, ao ser liberado na fenda sináptica, possui dois efeitos principais:- Possui menor afinidade por receptores alfa1, reduzindo a ação vasoconstritora

da noradrenalina- Possui maior afinidade por receptores alfa2, se ligando a estes receptores

presentes na membrana pré-sináptica, ativando o mecanismo de retroalimentação ( inibição da adenilato ciclase redução de AMPcíclico bloqueio dos canais de cálcio redução na liberação de neurotransmissores )

- Efeito colateral:- Sedação- Está associada a um risco hemolítico de reação imune e hepatotoxicidade,

tendo seu uso restrito atualmente nos casos de hipertensão no final da gravidez

- Anfetamina:- Estruturalmente relacionada com a adrenalina

- Por se assemelharem a noradrenalina, competem com este neurotransmissor pelo sistema de recaptação I

- Mecanismo de ação:- São então internalizadas nas vesículas em substituição pela noradrenalina,

que se desloca para o citossol- Parte da noradrenalina citossólica é degradada pela MAO, enquanto que outra

escapa, pela troca com a anfetamina, pelo sistema de recaptação 1- A noradrenalina liberada na fenda se liga aos receptores pós sinápticos,

promovendo sua ação- A anfetamina também reduz o sistema de recaptação 1 da noradrenalina,

potencializando assim os efeitos deste neurotransmissor- Por não haver processo de exocitose, esse mecanismo independe do influxo

de cálcio- Aplicações clínicas:

- Estimulante do sistema nervoso central, surpessor de apetite e no abudo de drogas

- Efeito colateral:- Hipertensão, taquicardia, insônia, inibição da motilidade intestinal

- Salbutamol:- Agonista Beta2 adrenérgico, sendo utilizado no tratamento da asma e em trabalhos

de parto prematuro- Efeito colateral:

- Taquicardia, disrritimia, tremor e vasodilatação periférica- Propanolol:

- Antagonista Beta não seletivo, sendo utilizado nos quadros de angina pectoris, hipertensão arterial, disritimias cardíacas, tremor de ansiedade, glaucoma

- Efeito colateral:- Broncoconstrição, insuficiência cardíaca, frieza de extremidades, fadiga,

depressão e hipoglicemia- Dobutamina:

- Agonista Beta1 não seletivo, utilizado em casos de choque cardiogênico- Efeito colateral:

- Disritmias