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  • In New England Journal Medicine353 (16):1711-1722 (2005)

    Sistema lmbicoRitmo circadianoVia nociceptiva

    Citocinas

  • MECANISMO DE ACO

    Receptores dos esterides

    da vitamina D

    da tiride

    dos retinides

    Superfamlia dos receptores nucleares

    Regulam a

    transcrio de

    genes alvo

    Tm em comum dois domnios (dedos de zinco- domnio de ligao

    ao DNA e domnio C-terminal de ligao ao ligando)

  • Receptor dos Glicocorticides (GR)

    Protena com duas isoformas ( e )

    Domnio C-terminal (ligao ao glicocorticide) ( e )

    Domnio antignico N-terminal, especificidade na regulao da

    transcrio

    Intra-citoplasmtico, na forma de complexo inactivo com

    proteinas reguladoras (HSP 90 ligadas ao C-terminal)

  • Membrana citoplasmtica

    Citoplasma

    Membrananuclear

    Ncleo

    CBGG

    GRHSP 90

    HSP 90X

    HSP 90HSP 90

    HSP 90

    GeneGRE

    GR GR

    GREGR GR

    Transcrio RNAm

    Protenas anti-inflamatrias(Anexina 1, MAPK fosfatase 1)

    (Elementos de resposta aos glicocorticoides)

    Transactivao de genes anti-inflamatrios

  • Membrana citoplasmtica

    Citoplasma

    Membrananuclear

    Ncleo

    CBGG

    GRHSP 90

    HSP 90X

    HSP 90HSP 90

    HSP 90

    GR

    Proteina de activao 1

    Gene

    GR TranscrioP65

    Gene

    GRTranscrioFos Jun

    Factor nuclear kB

    Citocinas pr-inflamatorias

    TNF- ,, IL-1,GM-CSF

    P50

    Transrepresso de genes pr-inflamatrios

    Colagenase

  • In New England JournalMedicine353 (16):1711-1722 (2005)

  • Mecanismos de aco dos glicocorticides

    Genmicos

    1. Efeito directo sobre sequncias de

    DNA especficas (GRE), com

    transactivao de genes de protenas

    anti-inflamatrias

    2. Efeito indirecto de transrepresso de

    genes pr-inflamatrios, (citocinas,

    molculas de adeso, enzimas) por

    inibio dos factores de transcrio (NF-

    kB, AP-1) destes genes

    No Genmicos

    30 min-18 h rpidos

  • Mecanismos de aco dos glicocorticides

    Genmicos No Genmicos

    1. Integrao nas membranas fosfolipdicas e alterao das suas propriedades fisico-qumicas.

    2. Interaco especfica com receptores de membrana???

    3. Ligao ao GR citoplasmtico, sem translocao para o ncleo, (inibio rpida da fosfolpase A2)

    30 min-18 h rpidos

  • In New England Journal Medicine353 (16):1711-1722 (2005)

  • EFEITOS DOS GLICOCORTICIDES

    1. Efeitos anti-inflamatrio e imunossupressor

    Concentrao, distribuio e funo dos leuccitos perifricos

    Supresso de citocinas inflam., quimiot. e molec. de adeso

    Inibio da funo dos macrfagos tecidulares e cl. apres. de Atg

    < Prostaglandinas e leucotrienos, inibio da fosfolpase A2,

    reduo da expresso da COX 2

    Inibio da desgranulao dos mastcitos (< histamina)

    < produo de Atc

  • EFEITOS DOS GLICOCORTICIDES

    2. Efeitos metablicosGliconeognese, sntese de glicogneo, Hiperglicemia, + insulina, Protelise, lipliseRedistribuio da gordura corporal (pescoo de bfalo)

    3. Efeitos catablicos e antianablicos< massa muscular, pele + fina, osteoporose, atraso de crescimento

    4. Balano hidro- electrolitico (tbulos distais eductos colectores)Reabsoro de Na+ e excreo de K+ e H+

  • EFEITOS DOS GLICOCORTICIDES

    5. Efeitos cardiovascularesHipertenso arterial> reactividade vascular aos vasoconstritores

    6. Efeitos sobre o msculo esquelticoFadiga, fraqueza muscular (miopatia esteride)

    7. Efeitos sobre o SNC (Alt. do comportamento, euforia, insnia, ansiedade, psicose, depresso)

    8. Efeitos hematolgicos < linfcitos, eosinfilos e moncitos circulantes> leuccitos (> libertao da MO)

    9. Supresso do eixo hipotlamo-hipofisrio (> 2 semanas)10. Risco de lcera pptica

  • Indicaes Teraputicas DOS GLICOCORTICIDES

    1. Reaces Alrgicas (asma, urticaria, toxidermias, rinite)2. Colagenoses3. Patologia ocular (uvete aguda, coroidite)4. Doenas inflamatrias intestinais5. Doenas hematolgicas (anemia hemoltica, PTI,

    mieloma, leucemia)6. Patologia osteoarticular (artrite, bursite, tenossinovite)7. Doenas neurolgicas (edema cerebral)8. Transplante de rgos 9. Doena pulmonar (asma brnquica, sarcoidose)10. Doena renal (sind. nefrtico)11. Dermatoses

  • Boa absoro por via oral90% ligao protenas plasmticas (transcortina)Metabolismo hepticoSemivida plasmtica 60-90 minutos

  • 0,75Longa025Dexametasona0,75Longa025Betametasona

    4Interm05Triancinolona4Interm0,55Metilprednisolona5Interm0,84Prednisolona5Interm0,84Prednisona

    Interm12510Fludrocortisona25Curta0,80,8Cortisona

    20Curta11Cortisol(hidrocortisona)

    Dose equivalente

    mg

    Duraode aco

    Retenode Na+

    Potnciaanti-inflam.

  • Oral, parentrica, tpicaDexametasonaOral, parentrica, tpicaBetametasonaOral, parentrica, tpicaTriancinolonaOral, parentrica, tpicaMetilprednisolonaOral, parentrica, tpicaPrednisolona

    OralPrednisonaOral, parentrica, tpicaFludrocortisonaOral, parentrica, tpicaCortisona

    Oral, parentrica, tpicaCortisol(hidrocortisona)

    Vias de administrao

  • Corticosterides tpicos

    Via inalatria (budesonido, fluticasona)(Rinite alrgica, asma brnquica, DPCO)

    Via rectal, enema e cpsulas (budesonido)(Doena inflamatria intestinal)

    Via intralesional (acetonido de triancinolona)

    Vias ocular, tpica cutnea

  • Classes de corticosterides tpicos

  • Absoro de hidrocortisona em funo da localizao

    Face anterior do antebrao 1

    Plantas 0.14

    Palmas 0.83

    Couro cabeludo 3.5

    Fronte 6

    Escroto/plpebras 42

  • Toxicidade do uso continuado de doses suprafisiolgicas de glicocorticides

    Resultante da suspenso do TxInsuf. Aguda da suprarrenal

    Rebound da patologia de base

    Resultante do uso prolongadoHipertenso, hiperglicemia

    > Susceptibilidade a infeces

    Osteoporose, osteonecrose, miopatia

    Alt. psiquitricas, cataratas

    Redistribuio de gordura

    Hirsutismo, acne, estrias, equimoses

  • Pescoo de bfaloEstrias

  • Atrofia cutnea

    Roscea cortisnica

  • OsteoporoseOsteonecrose