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Sumrio
Introduo ............................................................................................................ Pg. 7
Princpios gerais ................................................................................................... Pg. 8
Farmacodinmica e farmacocintica .................................................................... Pg. 17
Transmisso colinrgica....................................................................................... Pg. 37
Transmisso noradrenrgica ................................................................................ Pg. 45
Respostas inflamatria e imune ........................................................................... Pg. 53
Anestsicos gerais ............................................................................................... Pg. 76
Frmacos ansiolticos e hipnticos ...................................................................... Pg. 82
Frmacos antidepressivos ................................................................................... Pg. 89
Frmacos antiepilpticos...................................................................................... Pg. 95
Antiarrtmicos, antianginosos e frmacos que aumentam a contratilidade
cardaca ............................................................................................................... Pg. 101
Anticoagulantes e pr-coagulantes ...................................................................... Pg. 109
Broncodilatadores e Glicocorticides ................................................................... Pg. 117
Frmacos utilizados nos distrbios gastrintestinais ............................................. Pg. 120
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Institucional O iPED, Instituto Politcnico de Ensino a Distncia, um centro de educao on-line que oferece informao, conhecimento e treinamento para profissionais, educadores e qualquer um que queira evoluir profissionalmente e culturalmente. Nosso objetivo torn-lo uma base forte de conhecimento e expandir cada vez mais o seu nvel intelectual e cultural. Oferecemos uma quantidade enorme de informao, alm de diversos cursos on-line, onde voc se mantm atualizado em qualquer lugar e a qualquer hora. Educao Distncia Aulas online ou a prtica de aprendizagem distncia, atravs de ambientes virtuais e redes de computadores interligadas para fins educacionais e culturais, nada mais do que o meio mais prtico e inteligente de proliferao de conhecimento. Atravs de ambientes virtuais e sistemas inteligentes, possvel adquirir conhecimento de forma total ou gradativa. Esse nosso conceito de educao, em tempo real, total ou gradativo, quando quiser e onde quiser e acima de tudo, da forma que quiser!
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Pensando nisso o iPED presta esse servio a todos, para que a excluso digital seja cada vez menor e com o passar do tempo ela desaparea completamente.
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Fabio Neves de Sousa Diretor Geral - Grupo iPED
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INTRODUO
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O presente curso fornece ao aluno os princpios gerais da
farmacologia, disciplina esta baseada em outras na rea de sade, dentre as
quais podem ser citadas a fisiologia, a patologia, a imunologia, a
hematologia e a citologia. Alm destes princpios gerais, o curso tambm
apresenta os principais frmacos utilizados para tratamento, cura,
diagnstico ou profilaxia de patologias dos diversos sistemas orgnicos,
mostrando o seu mecanismo de ao e suas indicaes teraputicas. Antes,
alguns dos principais mediadores qumicos tambm so abordados, o que
servir de base para a compreenso do mecanismo de ao dos frmacos.
Em cada captulo, o curso tambm faz uma breve explorao das interaes
medicamentosas mais freqentes. Ao final do curso, o aluno ter em mos
as informaes necessrias para melhor compreenso dos frmacos
utilizados na atualidade para as diferentes patologias.
SEO 01 Introduo ao estudo da farmacologia
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Cap. 01 Princpios gerais 1.1 Farmacologia: histrico e atualidade
Farmacologia o estudo dos efeitos das substncias qumicas sobre
as funes dos sistemas biolgicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a
farmacologia estuda a forma como as substncias qumicas (geralmente os
frmacos) interagem com as estruturas biolgicas do organismo para
prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doena. forma como ocorre a
interao entre frmaco e organismo d-se o nome de mecanismo de ao
do frmaco.
A farmacologia surgiu com o desenvolvimento da civilizao, quando
os remdios, poca, eram feitos base de ervas (Rang et al.). Toda
substncia utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego, no havia
qualquer verificao cientfica de eficcia. Com o passar dos sculos e
evoluo da civilizao surgiram os boticrios, profissionais responsveis
pela manipulao e comrcio dos medicamentos, um prottipo da hoje
profisso de farmacutico. Com o avano do conhecimento, embora no
cientfico ainda, foram redigidas farmacopias, as quais at hoje podem ser
utilizadas para estudo nas verses atualizadas.
At meados do sculo XIX, todo o conhecimento farmacolgico era
obtido, essencialmente, atravs de experimentaes empricas, ou seja, sem
qualquer evidncia cientfica, baseado apenas em observaes cotidianas
dos efeitos dos medicamentos empregados. O emprego de cada
substncia, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e
religiosas, as quais detinham, poca, o pouco conhecimento sobre o
assunto. Nesta poca, chamada de Idade Mdia, as doenas eram vistas
como castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poes, misturas de
ervas, urina, substncias de forte odor. Acreditava-se na poca que, sendo
submetido a essas poes, o paciente seria curado e libertado do castigo.
Com as mudanas filosficas e comportamentais surgidas a partir de
meados do sculo XIX que os profissionais da sade comearam a atentar
para a necessidade de melhorar a interveno clnica perante os enfermos.
Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas religiosos da poca e se
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aproximando dos princpios de experimentao que caracterizam a cincia.
Dessa forma, foi a partir dessa poca que a farmacologia surgiu como
cincia propriamente dita.
Hoje, a farmacologia no pode ser estudada como matria isolada.
Ela tem suas bases em disciplinas como qumica, fisiologia, patologia,
bioqumica. Ainda, hoje a farmacologia abrange vrias especialidades como
a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratria,
farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.
Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na
atualidade, serve como base para vrias outras disciplinas tais como
farmacogentica, farmacogenmica, farmacoepidemiologia,
farmacoeconomia. Todas essas disciplinas interrelacionadas levam aos
estudantes da rea da sade conhecimentos amplos.
1.2 Interao entre molculas de frmacos e clulas
Para que um frmaco produza o efeito biolgico esperado no
organismo, necessrio que as molculas desse frmaco se liguem a
estruturas celulares. Sem essa interao a ao esperada do medicamento
no ocorrer.
A ligao das molculas do frmaco a estruturas celulares se d por
interaes qumicas. Normalmente, as estruturas celulares so protenas
celulares, as quais so genericamente chamadas de alvos, e cujas
estruturas qumicas acoplam-se de forma justa molcula do frmaco (Rang
et al.). Entretanto, h excees onde alguns agentes farmacolgicos
interagem no com protenas, mas com molculas de DNA ou lipdios.
Os alvos proticos aos quais os frmacos se ligam podem ser:
enzimas, molculas transportadoras, canais de ons ou receptores.
Geralmente, canais de ons e receptores encontram-se acoplados
membrana celular, enquanto molculas transportadoras e enzimas podem
estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.
Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotnico de
acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sdio, que so
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modulados pela aldosterona e esto presentes nos tbulos renais, so
exemplos de canais inicos. J a cicloxigenase exemplo importante de
enzima envolvida em processos inflamatrios e que pode ser inibida pela
aspirina. Como exemplo de protena transportadora, cita-se a bomba de
prtons presente na mucosa gstrica, que pode ser inibida pela ao do
omeprazol.
Do mesmo modo como uma porta s ir se abrir se a chave correta
for acoplada sua fechadura, a ao biolgica do frmaco s ocorrer se
este ligar-se ao seu alvo especfico. por isso que dito que o alvo e a
molcula de frmaco so estruturas especficas e altamente seletivas.
Assim como os frmacos, as substncias endgenas tambm
exercem suas funes ao se ligar a alvos especficos. Como exemplo, pode-
se citar a histamina, mediador endgeno presente em reaes alrgicas.
Para produzir seus efeitos biolgicos, a histamina deve se acoplar ao
receptor de histamina, chamado receptor H. Como existem 4 subtipos de
receptor H, h vrias aes biolgicas para histamina, dependendo do
receptor ao qual ela se acopla. Assim, ocorre contrao da musculatura lisa
quando a histamina se liga ao receptor H1 e estmulo da secreo gstrica
quando esta se acopla ao receptor H2 (Rang et al.).
1.3 Substncias agonistas e antagonistas
O ato de o frmaco ou substncia endgena ligar-se ao alvo
especfico (aqui chamado de receptor, de forma genrica) significa que este
receptor foi ocupado pela molcula deste frmaco ou substncia endgena.
Entretanto, para haver uma resposta biolgica, o frmaco ou substncia
endgena deve no somente ocupar o receptor, mas tambm ativ-lo. Isto
quer dizer que algumas substncias ocupam o espao do receptor e o
ativam, produzindo uma resposta biolgica. Nesse caso, a substncia
chamada de agonista. Entretanto, quando a substncia ou frmaco liga-se
ao receptor, mas no o ativa, chamada de antagonista do receptor. O
antagonista, ento, no produz a resposta biolgica e impede a ocupao do
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receptor pelo agonista (Rang et al.). Ressalta-se, portanto, que o frmaco ou
substncia de carter antagonista inibe ou abole o efeito do agonista.
Veja a Fig 1.1, que ilustra o que foi dito acima:
AGONISTA + RECEPTOR OCUPAO ATIVAO
RESPOSTA
---------------------------------------
ANTAGONISTA + RECEPTOR OCUPAO NO H ATIVAO
NO H RESPOTA
A ocupao de um receptor est relacionada com a afinidade entre
frmaco e receptor. A afinidade, por sua vez, est diretamente relacionada
com a potncia do frmaco. Ou seja, frmacos altamente potentes so
aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, j que tm alta
afinidade por eles. Como agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor,
ambos possuem afinidade e potncia. J a ativao do receptor est
relacionada com eficcia. So eficazes, portanto, as substncias agonistas,
j que conseguem ativar o receptor, e ineficazes (do ponto de vista de
ativao) os antagonistas.
A ocupao de receptores por uma molcula de frmaco ou
substncia endgena pode ser uma forma til de avaliar a sua potncia. Mas
de maior utilidade a avaliao direta da resposta biolgica provocada pelo
agonista. Entende-se como resposta biolgica os efeitos finais provocados
pelo agonista, tais como aumento/diminuio da presso arterial, taxa de
glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuio de batimentos cardacos,
aumento/diminuio da frequncia respiratria, entre inmeros outros
Fig. 1.1 Ocupao e ativao do receptor. Para que haja resposta biolgica, necessrio ocorrer duas etapas distintas: a ocupao e a ativao do receptor. Substncia agonista promove as duas aes, enquanto o antagonista ocupa, mas no ativa o receptor.
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exemplos. Essa medio da potncia do frmaco ou substncia endgena
leva em considerao a concentrao utilizada da substncia e a % da
resposta biolgica. O resultado, geralmente, plotado em grficos
denominados de curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 1.2.
Entre as informaes que podem ser obtidas de uma curva de dose-
resposta esto a resposta mxima (Emx) e a concentrao ou dose
necessria para obter 50% da resposta mxima (CE50 ou DE50). A Emx
corresponde ao efeito mximo que determinada substncia ou frmaco pode
produzir no organismo. Como exemplo, observando a figura 1.3, pode-se
concluir que a resposta mxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando so
administradas 3g do frmaco, presso de 100 mmHg (nas condies do
experimento realizado por Viaro et al.). Analisando os resultados do mesmo
experimento (Fig 1.2, adaptado dos mesmos autores acima), a Emx do
cloreto de potssio (KCl), presso de 100 mmHg, de 2g. Portanto, a CE50
(ou DE50) corresponde a 1g, j que CE50 corresponde dose necessria
para produzir 50% (metade) do efeito obtido com a dose mxima.
Fig. 1.2 Curva dose x resposta a concentraes freqentes de fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potssio. No grfico, so plotadas as diferentes concentraes de cada droga no eixo X, enquanto que a % da resposta biolgica plotada no eixo Y. O grfico fornece a potncia do frmaco frente dose utilizada. (Adaptado de: Viaro F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007 Disfuno endotelial causada pela presso aguda de distenso em veias safenas humanas utilizadas para revascularizao do miocrdio. Rev Bras Cir Cardiovasc).
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Para finalizar a discusso sobre substncias endgenas e frmacos
considerados agonistas ou antagonistas, sero citados aqui alguns
exemplos:
- os agentes quelantes (ex. dimercaprol) so considerados
antagonistas, pois se ligam aos metais pesados no organismo e promovem
sua excreo, quando estes ltimos encontran-se em doses excessivas;
- o verapamil e a nifedipina so exemplos de antagonistas j que
bloqueiam o transporte de ons clcio atravs da membrana celular, o que
impede a contrao do msculo liso produzida por substncias agonistas;
- a histamina considerada agonista orgnico pois seu efeito
biolgico estimular a secreo do cido gstrico pelas clulas parietais da
mucosa gstrica, ao atuar sobre os receptores dessas clulas. J o
omeprazol bloqueia o efeito da histamina ao inibir a bomba de prtons
dessas mesmas clulas. Comparando os efeitos dessas duas substncias,
pode-se dizer que histamina e omeprazol atuam como antagonistas entre si.
1.4 Dessensibilizao, tolerncia e resistncia
Aps a administrao contnua de um medicamento, seus efeitos
comeam a diminuir gradativamente dentro de poucos minutos. Esse o
conceito do termo dessensibilizao. Exemplo dessa ocorrncia a
anfetamina, que atua liberando aminas das terminaes nervosas, e que
apresenta grande dessensibilizao pela depleo das reservas dessas
aminas (Rang et al.).
J tolerncia o fenmeno onde a resposta a uma substncia diminui
de forma gradual ao longo da administrao por semanas ou meses (Rang
et al.). O fenobarbital exemplo de substncia que causa tolerncia, j que
a administrao repetida de mesma dose leva a concentraes plasmticas
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cada vez mais baixas. Em conseqncia, h a necessidade de dosagem
cada vez maior do medicamento ao paciente para que seja promovida a
mesma taxa de resposta biolgica.
Por sua vez, a resistncia a um frmaco diz respeito perda de sua
eficcia no combate s bactrias e vrus. A resistncia desses
microrganismos aos agentes chamados antimicrobianos consequncia,
muitas vezes, do uso incorreto e indiscriminado desses frmacos. A
automedicao, que ultimamente vem sendo combatida por entidades de
vigilncia sanitria estaduais e federal, e o uso incorreto dos antimicrobianos
facilitam o desenvolvimento de mecanismos de escape desses
microrganismos aos agentes antimicrobianos. Com isso, surge cada vez
mais a necessidade de a indstria farmacutica produzir antimicrobianos
cada vez mais potentes e eficazes, ao passo que surgem microrganismos
cada vez mais resistentes s drogas j existentes. Note-se, por exemplo, o
recente episdio da superbactria Klebsiella pneumoniae carbapenemase, a
KPC, que vitimou algumas pessoas no Brasil devido resistncia
desenvolvida por essa bactria a antibiticos como penicilinas e
carbapenens.
1.5 - Mecanismos de sinalizao celular: nveis intracelulares de ons
Como dito anteriormente, para que a substncia endgena ou o
frmaco produza o efeito biolgico esperado, necessrio que ocorra a
interao entre essa substncia (ou frmaco) com o alvo celular.
necessrio relembrar que efeitos biolgicos podem ser exemplificados como:
aumento/diminuio de batimentos cardacos, liberao de hormnios,
produo de suco gstrico, taxa de glicemia, entre muitos outros. Para
produo desse efeito, portanto, necessrio que ocorra uma sinalizao ao
nvel celular. Dentre os mecanismos utilizados pela clula para produzir
estes sinais est a regulao nas concentraes intracelulares de ons. O
clcio (Ca+2) um dos ons fundamentais que deve estar em concentraes
adequadas no interior da clula.
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O papel do clcio como regulador das funes celulares de extrema
importncia e muitos frmacos influenciam as concentraes desse on para
promover seu efeito biolgico. Em um indivduo sadio, a concentrao
intracelular Ca+2 de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular cerca de 2,4
mmol/L. A diferena no gradiente de concentrao favorece a entrada de
Ca+2 na clula, a qual inibida por transporte ativo. Em muitas situaes
patolgicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da clula, o que
leva a desequilbrios funcionais. nesse ponto que muitos frmacos atuam,
regulando as concentraes intra e extracelular de Ca+2.
Fisiologicamente, o aumento na concentrao intracelular de Ca+2
essencial para promover dois eventos importantes: a contrao muscular e a
liberao de mediadores qumicos (Rang et al.). Ressalta-se aqui que esses
dois ltimos eventos so importantes para a manuteno da vida e,
obviamente, nada tem a ver com os quadros patolgicos em que h
aumento excessivo nas concentraes intracelulares de Ca+2. Vrios
frmacos na atualidade tm como efeito biolgico a contrao das
musculaturas lisa, cardaca e esqueltica, sendo seu mecanismo de ao
baseado na promoo do aumento do Ca+2 intracelular. Exemplos desses
frmacos so o verapamil e o diltiazem, que promovem vasoconstrio.
Com relao liberao de mediadores qumicos, inmeros frmacos
aumentam a liberao desses elementos ao aumentar a concentrao do
Ca+2. Exemplos interessantes so as anfetaminas, que acentuam a
liberao de aminas das terminaes nervosas.
1.6 Riscos e benefcios do uso de frmacos
Sabe-se da importncia do emprego de frmacos para a cura,
tratamento, profilaxia e diagnstico de enfermidades. Entretanto, pouco aqui
se falou, at o momento, de efeitos colaterais e riscos do uso desses
agentes. Qualquer medicao usada no est isenta desses efeitos, mas as
pesquisas clnicas realizadas no perodo de desenvolvimento do frmaco
buscam constantemente minimiz-los.
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Ainda no h uma frmula perfeita para fazer um balano entre riscos
e benefcios do uso de frmacos. Entretanto, o ndice teraputico de um
frmaco pode ser obtido pela seguinte frmula:
I = DL50/ DE50, onde:
I= ndice teraputico; DL50= dose letal para 50% da populao; DE50= dose
eficaz para 50% da populao.
O ndice teraputico indica a margem de segurana para o uso do
medicamento, indicando a relao entre a dose eficiente e a dose letal.
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Cap. 02 Farmacodinmica e farmacocintica 2.1 - Conceitos
A farmacocintica a rea da farmacologia que estuda a relao
entre concentrao do frmaco e sua estrutura alvo, bem como seu
mecanismo de ao. a farmacocintica que fornece informaes sobre
como a molcula do frmaco interage e liga-se aos receptores para, na
clula alvo, desempenhar seu papel e promover seu efeito biolgico.
Envolve a translocao de molculas, sua ligao s protenas plasmticas
e sua partio pelos tecidos corporais.
J a farmacodinmica estuda o caminho percorrido pelo frmaco no
organismo, desde sua administrao at sua eliminao. Dessa forma, a
farmacodinmica estuda quatro pontos: a absoro, a distribuio, o
metabolismo e a excreo do frmaco pelo organismo. Nesse captulo,
sero estudados mecanismos gerais relacionados a essas duas reas.
2.2 Farmacocintica
Embora no exista uma diviso exata entre aspectos farmacocinticos
e farmacodinmicos, essa diviso feita por vrios autores pela facilidade
didtica, como ser feito aqui. Entretanto, o aluno deve sempre correlacionar
farmacocintica e farmacodinmica e estud-las em conjunto, j que um
aspecto depende do outro.
Entre os mecanismos relacionados com a farmacocintica esto: a
translocao de molculas, a sua ligao s protenas plasmticas e sua
partio pelos tecidos do corpo.
2.2.1 Translocao de molculas pelo organismo
Para que um frmaco possa produzir o efeito biolgico na clula ou
tecido alvo necessrio que ele esteja em uma concentrao adequada
nesse local. Essa concentrao, por sua vez, influenciada pela
translocao da molcula do frmaco pelo organismo.
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Translocao significa dizer que o frmaco move-se pelo organismo.
A translocao das molculas de frmaco ocorre atravs da corrente
sangunea ou atravs da passagem pelo interior de clulas. A corrente
sangunea leva as molculas do frmaco a longas distncias em uma alta
velocidade. J a passagem da molcula do frmaco pelo interior da clula
ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou
utilizada por esta clula alvo. A passagem do frmaco pela clula
chamada de difuso e depende de fatores como a lipossolubilidade e o
tamanho molecular.
As molculas do frmaco atravessam as clulas atravs da
membrana celular, conforme mostra a figura 2.1. Existem quatro formas para
que isso ocorra:
a- Difuso atravs de poros aquosos;
b- Pinocitose;
c- Difuso direta atravs dos lipdios;
d- Combinao com protenas transportadoras.
Fig. 2.1 Translocao de molculas pela membrana celular. Difuso atravs de poros aquosos, difuso direta atravs dos lipdios e combinao por molculas transportadoras. (Adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. 2004. Farmacologia).
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a Difuso atravs de poros aquosos
Nesse caso, as molculas do frmaco atravessam a membrana
celular atravs de poros proticos aquosos chamados aquaporinas. As
aquaporinas so glicoprotenas presentes na membrana plasmtica e so
importantes para a passagem de molculas gasosas como oxignio e
dixido de carbono. Atualmente, essas protenas so alvo de diversas
pesquisas no ramo da cosmetologia.
b Pinocitose
A pinocitose o englobamento de partculas, geralmente lquidas,
pela invaginao da membrana celular. Aps ser captada pela clula, a
partcula armazenada em vesculas intracelulares at a sua liberao para
o meio extracelular ou at ser utilizada no interior da prpria clula. Esse
processo importante, por exemplo, para a passagem da insulina pela
barreira hematoenceflica.
c Difuso direta atravs dos lipdios
Os lipdios, constituintes da membrana celular, so molculas
apolares (ou seja, seus eltrons esto distribudos uniformemente). Por essa
caracterstica, favorecem a solubilidade e a consequente difuso de
frmacos apolares pela membrana celular (Rang et al.).
A solubilidade da molcula do frmaco pelos lipdios da membrana
(chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo coeficiente de partio
leo/gua. Esse coeficiente relaciona a distribuio da molcula entre a fase
de membrana (lipdica leo) e o ambiente aquoso.
Outros dois fatores que influenciam a difuso do frmaco pela
membrana celular so a ionizao da substncia e o pH do meio. Com
relao ionizao, muitos frmacos apresentam-se como cidos ou bases
fracas e, como tal, apresentam baixa lipossolubilidade. No caso de uma
base fraca a reao de ionizao :
BOH B+ + OH-
Consequentemente, sua constante de dissociao, chamada Kb,
dada pela seguinte frmula:
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Para um cido fraco, a reao de ionizao e sua constante de
dissociao (Ka) so mostradas pela figura 2.2 :
A figura 2.2 tambm ilustra a equao de Henderson-Hasselbalch,
que correlaciona o pH do meio com a constante de dissociao do cido ou
base fraca. Como dito anteriormente, a forma ionizada, B+ (para bases) ou A-
(para cidos), apresenta baixa lipossolubilidade, sendo incapaz de
atravessar a membrana plasmtica, enquanto a forma sem carga
lipossolvel o suficiente para passar rapidamente pela mesma.
A figura 2.3 fornece os valores de pKa para alguns frmacos utilizados
na atualidade. Como se v, frmacos como atropina e anfetamina so
considerados bases fracas, o que significa dizer que apresentam baixa
solubilidade nos lipdios da membrana plasmtica e, portanto, so incapazes
de passar por ela atravs da difuso. O mesmo pode ser dito de cidos
fracos, como penicilinas e aspirina, que por sua baixa lipossolubilidade,
Fig. 2.2 Reao de ionizao de cido fraco e sua constante de dissociao (Ka). A equao de Henderson-Hasselbalch mostrada na mesma figura.
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tm passagem muito reduzida pelo mecanismo da difuso. Com o mesmo
raciocnio pode-se dizer que frmacos considerados cidos fortes, como
cido ascrbico e fenitona, e frmacos considerados bases fortes, como
clordiazepxido e diazepam, apresentam alta lipossolubilidade e, por isso,
passam rapidamente pela membrana plasmtica difundindo-se pelos lipdios
ali presentes. Assim, conhecendo a lipossolubilidade de um frmaco, pode-
se prever muitas de suas propriedades farmacodinmicas, tais como
velocidade de absoro pelo intestino, penetrao pela barreira
hematoenceflica e eliminao renal.
Alm disso, qualquer alterao no pH do rgo ou compartimento
onde a molcula do frmaco est presente pode provocar mudanas na
farmacocintica deste frmaco (Rang et al.). Exemplos: a urina acidificada
acelera a excreo de bases fracas e retarda a de cidos fracos; por
conseguinte, a urina alcalinizada reduz a excreo de bases fracas e acelera
a de cidos fracos.
Fig. 2.3 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Frmacos considerados cidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade, enquanto aqueles considerados cidos ou bases fracas apresentam alta lipossolubilidade. (Adaptado de: Neurofarmacologia. www.sistema nervoso.com)
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d Transporte mediado por transportadores
Alm dos trs tipos de translocao explicados acima, as molculas
de frmacos ou outras substncias podem atingir o interior da clula atravs
de protenas transmembrana, ou seja, molculas proticas inseridas na
membrana celular e envoltas por lipdios. A figura 2.1 mostra como
realizado o transporte de molculas de frmaco quando estas se acoplam s
protenas transmembrana. Essas protenas transportadoras so
responsveis pela regulao da entrada e sada de substncias como
acares, aminocidos, neurotransmissores e ons (Rang et al.). Trata-se de
um mecanismo de transporte muito importante e amplamente utilizado,
principalmente quando a baixa lipossolubilidade de algumas substncias as
impedem de serem transportadas pela difuso atravs de lipdios. No caso
das protenas transmembrana, essas protenas captam a substncia a ser
transportada (seja no interior ou exterior da clula), modificam sua
conformao e os libera para o outro lado da clula. Esse mecanismo
denominado difuso facilitada, j que no necessrio energia para oper-
lo. As protenas transportadoras esto localizadas, principalmente, nas
clulas dos tbulos renais, do trato biliar, da barreira hematoenceflica e do
trato gastrintestinal.
2.2.2 Ligao do frmaco s protenas plamticas
Como dito anteriormente, para que um frmaco produza o efeito
biolgico esperado, necessrio que este se encontre em uma
concentrao adequada no rgo ou tecido alvo. A concentrao do
frmaco, por conseguinte, depende de sua translocao pelo organismo.
Mas no depende s da translocao: depende tambm da sua ligao s
protenas plasmticas e de sua partio nos diversos tecidos corporais.
Muitos frmacos, quando na corrente sangunea, apresentam-se
majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada protenas plasmticas. O
1% restante apresenta-se na forma livre em soluo aquosa. essa
pequena poro livre a responsvel pela produo do efeito biolgico,
constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).
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A albumina a protena plasmtica mais importante. Ela
responsvel por ligar muitas substncias cidas, incluindo frmacos como o
warfarin, anti-inflamatrios no-esteroidais e sulfonamidas, e algumas
substncias bsicas, tais como antidepressivos tricclicos e clorpromazina.
Em situaes normais, a concentrao plasmtica de albumina de
4g/100mL.
2.2.3 Partio nos tecidos corporais
Dependendo da polaridade do meio (tecido ou rgo) em que o
frmaco atua, quantidade maior ou menor das molculass do frmaco pode
ali se acumular. A quantidade acumulada depende, ento, do coeficiente de
partio leo:gua desse frmaco, como j explicado no item 2.2, item c.
Um dos tecidos mais importantes para a questo de depsitos de
frmacos o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser
formado por lipdios, frmacos com coeficiente de partio leo:gua baixo
sofrem pouco acmulo nesse tecido, enquanto frmacos com algo
coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina exemplo de
frmaco que, embora lipossolvel, tem coeficiente de partio leo:gua 0,4,
o que acarreta pouco acmulo no tecido adiposo. J o tiopental, cujo
coeficiente igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido,
sendo, por essa razo, contra-indicado para induo de anestesia.
A questo do depsito de molculas de frmacos no tecido adiposo
torna-se ainda mais relevante em casos de tratamento crnico com
determinadas substncias lipossolveis. o caso do uso prolongado de
benzodiazepnicos ou da exposio constante a inseticidas, quando as
molculas acumulam-se de forma lenta e progressiva no tecido adiposo.
Alm do tecido adiposo, molculas de frmacos podem se acumular
em outros tecidos e rgos como melanina, ossos, dentes, fgado e
pulmes. Exemplos importantes so as tetraciclinas, as quais tm alta
afinidade pelo clcio e, por isso, acumulam-se com facilidade em ossos e
dentes, o que justifica a proibio de seu uso em crianas.
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2.3 Farmacodinmica
Como j dito, os mecanismos farmacocinticos de ligao das
molculas de frmaco s estruturas alvo influenciam os mecanismos
farmacodinmicos. A farmacodinmica estuda o processamento do frmaco
pelo organismo e inclui os quatro mecanismos abaixo:
- Absoro a partir do local de administrao;
- Distribuio no corpo;
- Metabolismo;
- Excreo.
2.3.1 Absoro das molculas de frmacos
A absoro pode ser definida como a passagem de uma substncia
de seu local de administrao para o plasma. A via de administrao o
caminho pelo qual o medicamento levado ao organismo para exercer seu
efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administrao,
exceto a intravenosa (j que nesse caso, a substncia administrada
diretamente na corrente sangunea). Dessa forma, para que um frmaco
possa exercer seu efeito biolgico na estrutura alvo, ele deve alcanar
essa estrutura atravs da corrente sangunea. Ocorrem excees onde a
absoro no importante para a ao do frmaco, como o caso de
inalao de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de
administrao (inalao) leva o frmaco diretamente para o local de ao
(brnquios e bronquolos), no sendo necessria a passagem pelo plasma.
As principais vias de administrao de frmacos so:
a- Oral;
b- Sublingual;
c- Retal;
d- Aplicao a outras superfcies epiteliais (pele, crnea, mucosa nasal e
vagina);
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e- Inalao;
f- Injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e intratecal).
Abaixo, sero discutidas brevemente as principais vias de
administrao.
a- Via oral
Muitos frmacos so administrados pela via oral e deglutidos. Nesse
caso, ocorre pouca absoro at que o frmaco alcance o intestino delgado.
A absoro de molculas de frmaco ocorre de forma semelhante a
de outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e
ionizao das molculas e pelo pH do meio. Detalhes sobre a absoro de
molculas j foram discutidos no item 2.2. Vale lembrar aqui que frmacos
considerados cidos ou base fracas apresentam baixo valor de pKa por
sofrerem pouca ionizao e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade.
Dessa forma, essas substncias so transportadas principalmente por
molculas proticas transmembrana. J os frmacos classificados como
cidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta
lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos lipdios da
membrana celular.
Os frmacos administrados por via oral so absorvidos em 1 a 3
horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absoro incluem: a
motilidade gastrintestinal, o tamanho da partcula e sua formulao e os
fatores fsico-qumicos dos frmacos.
Motilidade gastrintestinal e absoro de frmacos so diretamente
proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuda resulta em
absoro diminuda, enquanto que motilidade gastrintestinal acelerada
aumenta a absoro de molculas de frmaco. Entretanto, o movimento
excessivamente rpido desses rgos, como quadros diarricos, pode
prejudicar a absoro, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade
gastrintestinal pode ser diminuda por distrbios patolgicos (como
enxaqueca e neuropatia diabtica), por tratamentos farmacolgicos (como
bloqueadores de receptores muscarnicos) e pelo uso de frmacos logo aps
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a refeio. Entretanto, a administrao de frmacos logo aps as refeies
muitas vezes receitada pelo mdico para evitar absoro muito rpida do
frmaco e, consequentemente, levar a uma concentrao plasmtica
elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absoro de
frmacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substncias
como a metoclopramida (Rang et al.).
As formas farmacuticas tambm influenciam a absoro das
molculas, sendo escolhidas de acordo com as caractersticas de absoro
desejadas. Por exemplo, cpsulas e comprimidos com revestimento
resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absoro,
podendo passar intactos pelo estmago e parte do intestino. Preparaes
farmacuticas modernas podem proporcionar absoro de forma
prolongada, permitindo que o frmaco seja liberado lentamente da forma
farmacutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste
dispositivo encontrado em comprimidos de ao longa de nifedipina,
permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma
vez ao dia.
As propriedades fsico-qumicas das molculas de frmaco tambm
influenciam sua absoro. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao
Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em clcio impedem a sua absoro.
Geralmente, frmacos administrados por via oral so assim utilizados
para promover efeitos sistmicos. Entretanto, h excees, como o uso de
vancomicina por via oral para erradicar infeco intestinal por Clostridium
difficile.
Para alcanar a circulao sistmica e serem transportadas at o
rgo alvo, as molculas de frmaco no devem apenas ser absorvidas.
Essas molculas no podem ser inativadas pelas enzimas da parede
intestinal ou do fgado. Somente passando intactas pelas enzimas do
sistema gastrintestinal e alcanando a circulao que as molculas do
frmaco estaro disponveis para serem transportadas at o rgo alvo.
Como sabido, o frmaco, aps ser absorvido pelo intestino, tem sua
primeira passagem pelo fgado, onde parte dele metabolizada e excretada
pela bile. Aps essa passagem, as molculas voltam ao intestino e a poro
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metabolizada e no excretada poder ser reabsorvida e alcanar a
circulao sistmica.
Assim, a proporo de molculas de frmacos que chegam
circulao sistmica aps administrao oral, considerando a absoro e a
degradao metablica de primeira passagem, chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentrao de diversos
frmacos, aps sofrer o metabolismo de primeira passagem, menor do que
a quantidade administrada. Ou seja, a concentrao biodisponvel de
frmaco, muitas vezes, menor que a administrada.
A biodisponibilidade de um frmaco particularmente importante em
testes de bioequivalncia para medicamentos genricos. Para serem
considerados como tal, so realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genrico e de referncia apresentam a
mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporo
total de substncia que alcana a circulao sistmica.
b Via sublingual
Na administrao de medicamentos pela via sublingual a absoro
ocorre diretamente na cavidade oral. Essa via til porque a absoro
bem mais rpida que na via oral. Alm da promoo de rpida resposta, pela
rpida absoro, esta via til quando o frmaco instvel em pH gstrico
ou rapidamente metabolizado pelo fgado. Os frmacos absorvidos pela
cavidade oral, nesse caso, passam diretamente para a circulao sistmica,
sem passar no sistema portal. Exemplos de frmacos administrado por via
sublingual so o trinitrato de glicerina e o dinitrato de isossorbida (Rang
et al.).
c Via retal
A administrao de frmacos por via retal pode ser utilizada tanto
para frmacos com efeitos locais quanto sistmicos. Pode ser til em
pacientes que esto vomitando ou que so incapazes de tomar medicao
por via oral. Exemplos so os agentes antiinflamatrios em casos de colite
ulcerativa (Rang et al.).
D Vias de aplicao a superfcies epiteliais
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- Aplicao cutnea: utilizada quando se deseja obter efeito local na pele,
como por exemplo, aplicao tpica de esterides. Entretanto, pode ocorrer
alguma absoro, com conseqente efeito sistmico, principalmente quando
o frmaco for lipossolvel. Nesse ltimo caso, exemplificam-se os frmacos
para reposio hormonal como o estrognio.
- Crnea: alguns frmacos podem ser administrados sob a forma de gotas
oftlmicas e, assim, so absorvidos pelo epitlio das conjuntivas. Os efeitos
obtidos so locais e raramente so obtidos efeitos sistmicos. Exemplo de
frmaco a dorzolamida, utilizada para baixar a presso ocular em
pacientes com glaucoma.
E Via Inalatria
A via inalatria pode ser utilizada tanto para a administrao de
anestsicos volteis quanto para frmacos que agem sobre os pulmes. Na
anestesia inalatria os pulmes servem como via para administrao e como
via de excreo. Como a troca de gases pelo pulmo realizada de forma
muito rpida, a anestesia geral por via inalatria facilmente controlada
atravs da concentrao alveolar do anestsico aplicado. Exemplos de
anestsicos volteis so o isoflurano e o sevoflurano.
Frmacos glicocorticides (como o dipropionato de beclometasona)
e broncodilatadores (como o salbutamol) que exercem efeito diretamente
sobre os pulmes tambm podem ser administrados por inalao sob a
forma de aerossis. Alcanam, assim, altas concentraes pulmonares e
baixas concentraes sistmicas. Algum efeito colateral sistmico,
entretanto, pode ocorrer, como no caso de tremores aps administrao de
salbutamol.
F - Administrao por injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e
intratecal)
- Via intravenosa: a via mais rpida para que o frmaco exera seu efeito
farmacolgico, j que este no precisa ser absorvido. A concentrao
mxima que chega ao tecido alvo depende exclusivamente da velocidade
da injeo. Entre os inmeros frmacos que podem ser administrados por
essa via esto vrios antibiticos e os anestsicos intravenosos, como o
propofol.
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- Vias intramuscular e subcutnea: so vias onde o efeito do frmaco pode
ser obtido de forma mais rpida do que a via oral. Entretanto, a velocidade
de absoro das molculas depende do fluxo sanguneo local e do local da
injeo. Quando o fluxo sanguneo no local da aplicao aumentado, a
absoro mais rpida. Em casos de hipovolemia (choque), a absoro por
essas vias reduzida pela diminuio do fluxo sanguneo.
Vale lembrar aqui que podem ser usados mtodos para retardar a
absoro de determinados frmacos. Isso pode ser realizado para reduzir as
aes sistmicas de substncias que esto sendo utilizadas para produzir
efeito local ou mesmo para prolongar a ao sistmica de alguns frmacos.
Exemplo importante a adio de adrenalina (um vasoconstritor) a um
anestsico local, como a lidocana, para reduzir a absoro do anestsico
na circulao sistmica. Outro importante exemplo a esterificao de
hormnios esterides, como por exemplo, acetato de
medroxiprogesterona, para aumentar sua solubilidade em leo e retardar
sua velocidade de absoro quando injetados em soluo oleosa.
- Via intratecal: esta via muito pouco utilizada, sendo reservada para
poucos fins especficos. Como exemplo, o metotrexato pode ser
administrado por essa via para tratamento de leucemias infantis.
2.3.2 Distribuio de frmacos pelo organismo
As molculas de frmaco podem ser distribudas pelos diferentes
compartimentos aquosos do organismo para alcanar o tecido ou clula
alvo. Os compartimentos so os seguintes: lquido extracelular, lquido
transcelular, lquido intracelular e tecido adiposo.
O lquido extracelular compreende o plasma sanguneo, o lquido
intersticial e a linfa. O lquido intracelular a soma do contedo de lquido de
todas as clulas do corpo. J o lquido transcelular compreende os lquidos
cefalorraquidiano (lquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem
como as secrees digestivas. O tecido adiposo j foi mencionado
sucintamente no item 2.2.3.
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Nesses compartimentos, as molculas de frmaco encontram-se nas
formas livre e ligada. Como j tambm mencionado, os frmacos
considerados cidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de
equilbrio de forma ionizada e no-ionizada, dependendo do pH do meio e
das caractersticas fsico-qumicas da molcula (Rang et al.).
Para que a molcula do frmaco penetre nos compartimentos
corporais, necessrio que ela atravesse a barreira celular do
compartimento. Uma das barreiras mais importantes a hematoenceflica.
Ela composta por uma camada contnua de clulas endoteliais unidas
fortemente por junes estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteo,
muitas substncias no conseguem alcanar o crebro. Como exemplos,
muitos agentes antineoplsicos e antibiticos no atingem o crebro devido
sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira
hematoenceflica.
Ainda sobre distribuio de molculas de frmacos, necessrio
definir o termo volume de distribuio, ou Vd. Esse termo indica o volume de
plasma que deveria conter o contedo corporal total da substancia em
concentrao igual do plasma. Entretanto, esse termo pouco utilizado no
estudo da farmacologia.
Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuio de molculas
de frmaco pelo organismo, pode-se dizer que as substncias com baixa
lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no lquido
intersticial, no penetrando na barreira hematoenceflica. J as lipossolveis
alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
2.3.3 Metabolismo das substncias
O metabolismo de substncias envolve a converso enzimtica de
uma entidade qumica em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no
fgado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto,
outros compartimentos podem metabolizar substncias em menor escala.
So exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametnio, os pulmes, que
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metabolizam vrios prostanides, e o intestino, que meaboliza tiramina e
salbutamol.
O metabolismo de frmacos envolve duas etapas, que geralmente
ocorrem em sequncia, quais sejam fase I e fase II. As reaes de fase I so
do tipo catablica e seus produtos so quimicamente mais reativos do que a
substncia original. Dentre as reaes que podem ocorrer na fase I
encontram-se a oxidao, a reduo e a hidrlise de substncias. J as
reaes de fase II so do tipo anablica, ou sinttica, resultando,
geralmente, em produtos inativos. A reao de conjugao a mais
frequente na fase II.
A metabolizao em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve
a introduo de um grupo reativo na molcula original, como um radical
hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque
para a etapa seguinte, a conjugao da fase II, onde muitas vezes pode ser
adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a
lipossolubilidade, facilitando a excreo renal da substncia (Rang et al.).
Como exemplo, o cido acetilsalisslico, frmaco original, sofre reaes
como oxidao e hidroxilao durante a fase I, dando origem ao cido
saliclico. J na sequncia, o cido saliclico sofre conjugao durante a fase
II, dando origem ao metablito inativo glicurondeo.
Como dito anteriormente, a metabolizao (fases I e II) ocorre
principalmente no fgado, onde a enzima heptica citocromo P450 (CYP)
uma das mais importantes. Essas enzimas hepticas encontram-se no
retculo endoplasmtico liso e so denominadas enzimas microssomais.
Para alcanar essas enzimas metablicas, as molculas do frmaco devem
atravessar a membrana plasmtica. As molculas polares atravessam a
membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a
metabolizao intracelular mais importante para as apolares. Isso se deve
porque, para essas ltimas, a eliminao pelos rins na forma inalterada
ineficiente pela sua reabsoro tubular passiva. J as molculas polares,
embora sofram metabolizao, podem ser eliminadas pela urina na sua
forma inalterada.
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A metabolizao enzimtica ocorre durante a primeira passagem das
molculas de frmaco pelo fgado. Esse tipo de passagem, tambm
chamado passagem pr-sistmica, trata-se de um processo importante para
muitos frmacos, como j assinalado no item A do tpico 2.3.1. Entre os
frmacos que sofrem eliminao de primeira passagem significativa esto a
aspirina, o trinitrato de glicerina, o dinitrato de isossorbida, a levodopa,
a lidocana, o metoprolol, a morfina, o propanolol, o salbutamol e o
verapamil.
Em alguns casos, o frmaco administrado ao paciente inativo e a
substncia s adquire atividade farmacolgica aps ter sido metabolizada.
Essas substncias, cujo composto original inativo, so chamadas de pr-
frmacos. A tabela 2.1 fornece exemplos importantes de pr-frmacos e
seus respectivos metablitos ativos.
Ainda, alguns frmacos originalmente ativos podem originar
metablitos txicos, o que deve ser levado em considerao ao administrar
tais medicaes por longos perodos ou em altas doses. Dois exemplos
importantes so o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo d
origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que hepatotxico. J
a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e,
posteriormente, a acrolena, sendo que esta ltima txica para a bexiga.
Tab. 2.1 Pr-frmacos (substncias originalmente inativas) e seus
respectivos compostos ativos.
Pr-frmaco Metablito ativo
Azatioprina Mercaptopurina
Cortisona Hidrocortisona
Prednisona Prednisolona
Enalapril Enalaprilato
Zidovudina Trifosfato de zidovudina
Ciclofosfamida Mostarda de fosforamida
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2.3.4 Excreo das substncias
A excreo refere-se eliminao do corpo de substncias
inalteradas ou de seus metablitos. As principais vias de eliminao de
substncias do organismo so os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmes e
as secrees (como leite materno e suor).
A- Excreo renal
A urina o principal meio de eliminao de molculas inalteradas e de
metablitos polares. Substncias apolares no podem ser eliminadas pelos
rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminao, essas
substncias devem ser previamente metabolizadas pelo fgado, sendo
transformadas em molculas polares, conforme explicado no item 2.3.3.
Os frmacos no so eliminados pelos rins em velocidades iguais.
Por exemplo, a penicilina depurada quase totalmente pelos rins em uma
nica passagem, enquanto o diazepam sofre depurao muito lenta (Rang
et al.). Na excreo renal de substncias ocorrem trs processos
fundamentais: filtrao glomerular, secreo tubular ativa e difuso passiva
atravs do epitlio tubular. A unidade formadora dos rins, o nfron, est
mostrado na figura 2.4.
A filtrao glomerular consiste na difuso de molculas com peso
molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substncias com
peso molecular maior que 20.000 geralmente so retidas, como o caso da
albumina plasmtica. As molculas ligadas albumina tambm no so
filtradas pelos glomrulos e, consequentemente, sua concentrao no
filtrado ser menor que a concentrao plasmtica total. Exemplo importante
o warfarin, que se apresenta 98% ligado albumina, e, portanto,
apresenta concentrao no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).
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Cerca de 20% do fluxo renal so filtrados pelos glomrulos, sendo
que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o tbulo
proximal (veja figura 2.4). Nesse tbulo, as molculas das substncias so
transferidas para a luz tubular renal atravs de sistemas carreadores no-
seletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substncias cidas (incluindo
a substncia endgena cido rico) e bsicas importantes, como mostra a
tabela 2.2. Como cerca de 80% da substncia que chega ao rim passam
pelo carreador, a secreo tubular constitui o mecanismo mais efetivo para
excreo renal de substncias. Ainda, muitas substncias competem pelo
mesmo carreador. Sendo assim, ocorrem interaes farmacolgicas que
podem acelerar ou retardar a excreo de determinado frmaco. Importante
exemplo o da probenecida, que retarda a secreo tubular da penicilina,
prolongando sua ao.
Fig. 2.4 Glomrulo, tbulos proximal e distal, ala de Henle e tbulo coletor. Estruturas formadoras do nfron, que a unidade formadora do rim.
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Tabela 2.4 Substncias excretadas pelo rim e secretadas no tbulo
proximal.
Substncias de carter cido Substncias de carter bsico
Furosemida Amilorida
Indometacina Dopamina
Metotrexato Histamina
Penicilina Morfina
Probenecida Petidina
Diurticos tiazdicos Quinina
cido rico 5-hidroxitriptamina (serotonina)
Aps passar pela filtrao glomerular e pelo tbulo proximal, muitas
substncias podem sofrer reabsoro pelo tbulo renal atravs do
mecanismo de difuso. Por exemplo, a gua reabsorvida em alta
quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de
1% da quantidade inicial filtrada pelo glomrulo. A reabsoro depende da
lipossolubilidade da substncia e do pH da urina formada. Assim,
substncias altamente lipossolveis so excretadas lentamente por
possurem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difuso atravs do
tbulo renal. J substncias polares, com baixa permeabilidade tubular, iro
permanecer no tbulo e no sero reabsorvidas pelo organismo, sendo mais
rapidamente excretadas. A influncia do pH urinrio est relacionada com a
ionizao das molculas, como j explicado anteriormente. Dessa forma,
substncias cidas so excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina,
enquanto as substncias alcalinas so excretadas mais rapidamente na
urina cida. Exemplo importante a alcalinizao da urina para acelerar a
excreo da aspirina em casos de superdosagem do frmaco.
Para finalizar, cita-se aqui o termo depurao renal (CLr), definido
como o volume de plasma que contm a quantidade da substncia que
removida pelo rim em determinada unidade de tempo. Para determinados
frmacos que no so inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminao
renal corresponde ao principal fator que determina a durao de sua ao,
sendo excretados na sua forma inalterada na urina. Exemplos importantes
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so: furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina,
benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina, entre outros.
Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com
problemas renais agudos ou crnicos.
B Excreo biliar
Outras substncias podem ser excretadas pela bile aps sofrer o
metabolismo de primeira passagem (veja item 2.3.1, item A). Observe que,
para estudar a excreo de substncias, o aluno deve se ater aos conceitos
de absoro, distribuio e metabolismo, sendo que todas as etapas so
interdependentes.
Na excreo biliar, as substncias absorvidas pela parede intestinal
que alcanam o fgado so metabolizadas pelas clulas hepticas e,
novamente so liberadas para o intestino pela bile. A partir da podem ser
reabsorvidas, se forem ativadas novamente no intestino, ou eliminadas pelas
fezes, se permanecerem inativas. So exemplos de frmacos eliminados
pelas fezes o vecurnio e a rifampicina.
C Outras formas de excreo
A excreo de substncias atravs dos pulmes particularmente
importante para frmacos anestsicos volteis. J a taxa de excreo
atravs de substncias como leite materno e suor baixa. Entretanto, a
eliminao pelo leite materno importante pelos efeitos possveis sobre o
latente.
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SEO 02 Mediadores qumicos
Cap. 03 Transmisso colinrgica
3.1 Introduo
Muitos frmacos tm como alvo a rede de sinais qumicos que fazem
a comunicao entre as clulas. Essa rede envolve neurotransmissores e
outros mediadores qumicos, como aqueles que regulam o processo
inflamatrio. Os neurotransmissores fazem a comunicao entre os
neurnios, as chamadas conexes sinpticas. Dentre esses ltimos citam-se
os responsveis pelas transmisses colinrgica e noradrenrgica. Antes de
iniciar o estudo sobre a ao dos neurotransmissores e os frmacos que os
afetam, necessrio abordar sucintamente a constituio do sistema
nervoso.
3.2 Sistema Nervoso
Como j sabido, o sistema nervoso constitudo pelo sistema
nervoso central (SNC) e pelo sistema nervoso perifrico (SNP). O SNC
compreende o crebro e a medula espinhal. O SNP dividido em trs
regies funcionais:
- Sistema nervoso autnomo: a regio responsvel pela promoo de
movimentos involuntrios, transmitindo informaes do SNC para o resto do
organismo, exceto para a musculatura esqueltica.
- Nervos eferentes somticos: so responsveis pela conduo dos
impulsos nervosos do SNC para a musculatura esqueltica. So
responsveis pelos movimentos voluntrios desse local.
- Nervos aferentes somticos e viscerais: conduzem os impulsos nervosos
da musculatura esqueltica e demais rgos internos para o SNC.
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3.2.1 Sistema Nervoso Autnomo
O sistema nervoso autnomo, por sua vez, subdivido em trs
regies anatmicas, sendo elas:
a- Sistema simptico
b- Sistema parassimptico
c- Sistema nervoso entrico
A figura 3.1 ilustra os locais de atuao e as aes realizadas pelos
sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas tm funcionamento
dependente do SNC, promovendo movimentos involuntrios. Eles regulam a
contrao e o relaxamento da musculatura lisa, a secreo de substncias
como hormnios, suor, saliva e lgrimas, os batimentos cardacos e o
metabolismo heptico.
Dentre as aes promovidas pelo sistema parassimptico esto a
contrao das pupilas, o aumento da liberao de secrees como suor e
saliva, a reduo de batimentos cardacos e a contrao da musculatura lisa.
Geralmente, o sistema simptico promove aes de efeito contrrio s do
parassimptico: dilatao de pupilas, diminuio da liberao de secrees,
aumento de batimentos cardacos e relaxamento de musculatura lisa (Rang
et al.).
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Para promover os impulsos nervosos e exercer, assim, os efeitos
biolgicos, os sistemas simptico e parassimptico necessitam de
substncias qumicas chamadas neurotransmissores. O sistema
parassimptico exerce seus efeitos atravs da acetilcolina, sendo que sua
transmisso chamada colinrgica. J o sistema simptico possui dois
neurotransmissores importantes: a noradrenalina e a adrenalina, sendo a
transmisso chamada de noradrenrgica.
Para transmitir os impulsos nervosos, existem fibras pr e ps-
ganglionares. Fibras pr-ganglionares partem do SNC e liberam acetilcolina.
As ps-ganglionares situam-se logo aps as pr, sendo as duas fibras
separadas por uma regio denominada gnglio. As fibras ps-ganglionares
podem liberar acetilcolina ou noradrenalina, dependendo do efeito biolgico
necessrio. As fibras ps-ganglionares inervam os rgos internos, onde
Fig. 3.1 Aes dos sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas complementam-se, promovendo movimentos involuntrios. (Fonte: www.afh.bio.br. Vilela, ALM.)
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existem receptores especficos para captar o neurotransmissor (para rever
os conceitos sobre receptor, veja cap 01).
3.3 Transmisso colinrgica
Como dito anteriormente, os efeitos parassimpticos so
desempenhados pela acetilcolina (Ach). Vale lembrar que dentre as aes
promovidas pela Ach esto a contrao das pupilas, o aumento da liberao
de secrees como suor e saliva, a reduo de batimentos cardacos e a
contrao da musculatura lisa.
Para que a acetilcolina exera suas aes biolgicas, ela deve ser
captada por receptores presentes nas clulas de todos os rgos alvo.
Existem dois tipos de receptores para Ach: os nicotnicos e os muscarnicos.
Os receptores nicotnicos encontram-se nos msculos esquelticos, nos
gnglios autnomos e em muitas regies do crebro. J os receptores
muscarnicos encontram-se em vrias regies cerebrais, nas glndulas, no
corao, no msculo liso (incluindo vasos sanguneos) e nos pulmes.
A Ach sintetizada e armazenada em tecidos como placenta e crnea
(Wessle et al.). sintetizada nas terminaes nervosas a partir da
substncia colina. Para a reao bioqumica que transforma colina em
acetilcolina necessria a atuao da enzima colina acetiltransferase,
tambm conhecida como acetil-CoA.
A acetilcolina encontrada apenas como mediador endgeno
(substncia sintetizada pelo prprio organismo). Quando liberada pelas
fibras pr ou ps-ganglionares, promovem velozmente as respostas
biolgicas. Na atualidade no h nenhum frmaco que contenha acetilcolina
como princpio ativo. Entretanto h frmacos que podem influenciar a
transmisso colinrgica ao atuarem sobre os receptores de Ach na forma de
agonistas ou antagonistas ou ao afetar a liberao ou destruio da Ach
endgena.
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3.4 Frmacos que afetam os receptores muscarnicos
3.4.1 Agonistas muscarnicos
Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos e que
promovem os mesmos efeitos da acetilcolina podem ser chamados de
agonistas muscarnicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja
cap 01). Ainda, podem ser chamados de parassimpatomimticos, pois
mimetizam os efeitos parassimpticos da Ach. Dessa forma, seus efeitos
constituem em: diminuio da frequncia cardaca, vasodilatao
generalizada, diminuio da presso arterial, contrao da musculatura lisa
(incluindo a da bexiga e brnquios), aumento da atividade peristltica do
trato gastrintestinal, sudorese, lacrimejamento, salivao, secreo
brnquica, contrao das pupilas para melhor acomodao do olho e
diminuio da presso intra-ocular.
Dentre os frmacos classificados como agonistas muscarnicos
podem ser citados o betanecol e a pilocarpina. O betanecol utilizado
clinicamente para o tratamento da hipotonia vesical, onde a musculatura lisa
da bexiga est frouxa, auxiliando o esvaziamento vesical. Tambm pode ser
usado para estimular a motilidade gastrintestinal.
J a pilocarpina utilizada para a diminuio da presso intra-ocular
em pacientes com glaucoma. administrada sob a forma de gotas
oftlmicas para que a substncia atravesse a membrana conjuntival.
Tambm estimula a secreo das glndulas sudorparas, salivares, lacrimais
e brnquicas, bem como a contrao do msculo liso da ris (Rang et al.).
3.4.2 Antagonistas muscarnicos
Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos, mas
promovem os efeitos contrrios aos da acetilcolina podem ser chamados de
antagonistas muscarnicos (veja cap 01). Podem ser chamados tambm de
parassimpatolticos, pois bloqueiam os efeitos parassimpticos da Ach. Os
principais efeitos biolgicos dos antagonistas muscarnicos, portanto, so:
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inibio das secrees salivares, lacrimais, brnquicas e sudorparas,
taquicardia, dilatao das pupilas (midrase), elevao da presso intra-
ocular, inibio da motilidade gastrintestinal, relaxamento da musculatura
lisa e movimentos estimulatrios do SNC. Dentre os mais utilizados na
atualidade esto a atropina, a hioscina e o ipatrpio.
Atropina e hioscina so de ocorrncia natural, so altamente
lipossolveis, podendo ser rapidamente absorvidos pelo intestino ou saco
conjuntival. A atropina pode ser usada clinicamente como adjuvante da
anestesia, j que promove diminuio das secrees e broncodilatao.
Tambm pode ser utilizada para tratamento de envenenamento por
anticolinestersicos, tratamento da bradicardia e da hipermotilidade
gastrintestinal (como anti-espasmdico). A atropina tambm causa dilatao
das pupilas (midrase), tornando-a no responsiva luz. Como efeitos
colaterais esto reteno urinria, ressecamento da boca e viso embaada.
A ingesto de alta quantidade de atropina pode causar acentuada irritao,
hiperatividade, febre e sudorese. Para a reverso do quadro, pode ser
administrado o antdoto fisostigmina.
A hioscina pode ser usada clinicamente, assim como a atropina,
como adjuvante da anestesia, tratamento de envenenamento, bradicardia e
hipermotilidade gastrintestinal Ainda, tambm pode seu usado para
tratamento da cinetose, j que possui efeito antiemtico. Os efeitos
colaterais so os mesmos da atropina.
J o ipatrpio utilizado por inalao como broncodilatador no
tratamento da asma e bronquite.
3.5 Frmacos bloqueadores neuromusculares
Alguns frmacos podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia
para bloquear a funo neuromuscular, facilitando a entubao do paciente.
Essas substncias interferem na ao da acetilcolina, bloqueando os seus
receptores (Bowman, 1990).
Os bloqueadores neuromusculares so classificados como agentes
bloqueadores no-despolarizantes. Exemplos desses frmacos so o
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pancurnio, o vecurnio e o atracrio. Esses frmacos so pouco
absorvidos e, portanto, so rapidamente excretados pelo organismo. Como
bloqueiam os receptores de acetilcolina, so considerados antagonistas
desse neurotransmissor. Produzem paralisia motora incluindo msculos
oculares, msculos da face, dos membros e da faringe (esse ltimo
facilitador da entubao). A maioria desses frmacos so metabolizados
pelo fgado e excretados pela urina. Entretanto, deve-se atentar para a forma
de eliminao, visto que muitos pacientes submetidos a procedimentos
anestsico-cirrgicos podem ter comprometimento renal, o que poderia
potencializar a paralisia causada pelo frmaco.
O pancurnio um composto esteroidal e promove menos
taquicardia, em comparao a outros bloqueadores neuromusculares.
Apresenta velocidade de incio de ao intermediria, entre 2 e 3 minutos,
com longa durao.
O vecurnio um bloqueador neuromuscular bastante utilizado na
atualidade por produzir poucos efeitos colaterais. Apresenta velocidade de
incio e durao de ao intermediria.
J o atracrio, tambm bastante utilizado, apresenta velocidade de
ao e durao de ao intermediria. Como efeito colateral, produz
hipotenso transitria. metabolizado no plasma por degradao qumica,
uma forma incomum de metabolizao de frmacos.
3.6 Frmacos que inibem a liberao de acetilcolina
Para que a acetilcolina seja liberada das fibras sinpticas,
necessrio que ocorra a entrada de Ca+2 no interior do neurnio. Algumas
substncias inibem a liberao de acetilcolina pelos neurnios bloqueando a
entrada de Ca+2 nas clulas neuronais. O on Mg+2 , alguns antibiticos
(como estreptomicina e neomicina) e algumas toxinas agem dessa forma,
produzindo paralisia muscular.
Um exemplo de toxina que provoca paralisia muscular, ao inibir a
liberao de acetilcolina, a toxina botulnica. Esta toxina produzida pela
bactria Clostridium botulinum, presente em alimentos industrializados. O
indivduo sofre intoxicao ao ingerir a toxina presente no alimento. Os
efeitos da intoxicao pela toxina botulnica so: paralisia motora e
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parassimptica progressiva, com ressecamento da boca, turvao da viso,
dificuldade na deglutio e paralisia respiratria progressiva. A mortalidade
frente essa intoxicao bastante alta, visto que nenhuma substncia
antitoxina eficaz aps a ligao da toxina ao receptor da acetilcolina.
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Cap. 04 Transmisso noradrenrgica
4.1 Introduo
Como dito anteriormente, a transmisso noradrenrgica, ou sistema
simptico, envolve a liberao de dois neurotransmissores principais: a
noradrenalina (ou norepinefrina) e a adrenalina (ou epinefrina). Esses
dois neurotransmissores so considerados catecolaminas, ou seja,
substncias compostas por um grupo catecol ligado a uma amina. O grupo
catecol, vale lembrar, composto por um anel de benzeno com duas
hidroxilas, OH, adjacentes). Alm da noradrenalina e da adrenalina, outra
catecolamina importante a dopamina, substncia precursora metablica
das duas outras. As figuras 4.1, 4.2 e 4.3 ilustram as estruturas qumicas da
noradrenalina, adrenalina e dopamina, respectivamente.
Fig. 4.1 Estrutura qumica da noradrenalina. A noradrenalina um importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: a molcula da ao. 1999)
Fig. 4.2 Estrutura qumica da adrenalina. A adrenalina tambm um importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: saiba mais sobre adrenalina, hormnios e funo)
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A noradrenalina um neurotransmissor liberado das terminaes
nervosas simpticas, enquanto a adrenalina pode ser considerada um
hormnio secretado pela medula supra-renal. Para que ambos os
mediadores promovam os efeitos simpticos, necessrio que eles se
liguem a receptores especficos (veja cap 01). Esses receptores so
chamados receptores adrenrgicos e podem ser divididos em dois grupos:
alfa () e beta () adrenrgicos. Dependendo de qual desses receptores as
catecolaminas se ligam, diferentes funes podem ser desempenhadas,
conforme ilustra a tabela
4.1:
Tab. 4.1 Principais funes desempenhadas pela noradrenalina e
adrenalina em virtude dos seus receptores.
rgo/tecido Receptor -
adrenrgico
Receptor -
adrenrgico
Vaso sanguneo Constrio Dilatao
Brnquios Constrio Dilatao
tero Contrao Relaxamento
Bexiga Contrao Relaxamento
Olhos Contrao Relaxamento
Frequncia cardaca ---- Aumenta
Pncreas Diminui liberao de
insulina ----
Mastcitos ---- Diminui liberao de
histamina
Fig. 4.3 Estrutura qumica da dopamina. A dopamina um precursor da noradrenalina e adrenalina. Tambm caracterizada como catecolamina. (Adaptado de: Tomar o comprimido vermelho)
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4.2 Biossntese e degradao das catecolaminas
A biossntese da noradrenalina e da adrenalina mostrada na figura
4.4. Todas as etapas que envolvem a sntese da noradrenalina ocorrem no
interior dos neurnios. Apenas a etapa da formao da adrenalina que
ocorre na medula da glndula supra-renal. A seguir as cinco etapas
ocorridas:
1- Primeiramente, a substncia fenilanina ingerida e transformada em
tirosina, a qual um aminocido endgeno captado pelos neurnios
adrenrgicos;
2- A enzima tirosina-hidroxilase converte a tirosina em
diidroxifenilalanina, tambm conhecida como dopa;
3- A dopa convertida em dopamina pela enzima dopa-descarboxilase;
4- A seguir, uma outra enzima, a dopamina -hidroxilase (ou DBH)
converte a dopamina em noradrenalina;
5- A noradrenalina liberada pelos neurnios e, na medula supra-renal, a
noradrenalina captada e transformada em adrenalina pela ao da
enzima feniletanolamina N-metiltransferase (ou PNMT).
A concentrao de noradrenalina nos tecidos constante ao longo do
dia. Sua produo ocorre a cada 10 horas. Entretanto, havendo necessidade
de maior atividade simptica, a freqncia da produo pelo organismo
aumentada.
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Aps exercerem suas funes biolgicas, a noradrenalina e a
adrenalina devem ser metabolizadas pelo organismo (para rever os
conceitos de metabolismo, veja cap 02). As catecolaminas podem ser
metabolizadas por duas enzimas: a monoaminooxidase (MAO) e a catecol-
O-metiltransferase (COMT). A MAO pode ser encontrada nas terminaes
nervosas e clulas de vrios rgos como fgado, neurnios e intestino
(Rang et al.).
Algumas patologias esto relacionadas com a falta de catecolaminas
no organismo. Para seu tratamento, muitas vezes so utilizados frmacos
que contenham um inibidor da enzima MAO, os chamados inibidores da
MAO, ou IMAO. Como exemplo esto os antidepressivos iproniazida e
fenelzina.
4.3 Frmacos que afetam os receptores adrenrgicos
Os frmacos que afetam os receptores adrenrgicos, como diz o
ttulo, interagem com os receptores ou -adrenrgicos, podendo mimetizar
ou inibir a ao da noradrenalina, atuando assim como agonistas ou
antagonistas. Para melhor entendimento dos efeitos desejveis e
indesejveis, bem como do mecanismo de ao de cada frmaco abaixo,
consulte a tabela 4.1.
4.3.1 Agonistas adrenrgicos
Os frmacos que se ligam aos receptores noradrenrgicos e que
promovem os mesmos efeitos da noradrenalina podem ser chamados de
agonistas adrenrgicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja
cap 01). Ainda, podem ser chamados de simpatomimticos, pois mimetizam
os efeitos simpticos da noradrenalina.
Fig. 4.4 Biossntese da noradrenalina e da adrenalina. Etapas da sntese: 1-fenilalanina transforma-se em tirosina; 2- tirosina em dopa; 3- dopa em dopamina; 4- dopamina em noradrenalina; 5- noradrenalina em adrenalina.
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Atualmente, h entre os frmacos disponveis as prprias
catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dobutamina. Outros frmacos,
ainda, so classificados como agonistas adrenrgicos mas no so
mediadores endgenos: salbutamol, terbutalina, fenillefrina, clonidina,
anfetamina e efedrina. Alguns desses agem de forma direta, ligando-se aos
receptores adrenrgicos. Outros agem de forma indireta aumentando a
sntese dos neurotransmissores. Abaixo, seguem algumas caractersticas de
cada frmaco.
A administrao de noradrenalina, ou norepinefrina, em indivduos
com parada cardaca objetiva a volta dos batimentos, podendo provocar
hipertenso, vasoconstrio e taquicardia. Como pouco absorvida pelo
trato gastrintestinal e como necessria uma resposta muito rpida, a
melhor via de administrao a injetvel. No organismo, metabolizada
pela MAO e COMT. considerada um agonista de ao direta e liga-se
tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos -adrenrgicos.
J a adrenalina, ou epinefrina, pode ser utilizada para tratamento de
urgncia de asma, choque anafiltico e parada cardaca. Como mediador
endgeno, o principal hormnio liberado pela glndula supra-renal. Como
a noradrenalina, pode desencadear efeitos indesejveis como hipertenso,
vasoconstrio e taquicardia. Tambm deve ser administrada na forma
injetvel. metabolizada pela MAO e COMT. Tambm um agonista de
ao direta e liga-se tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos -
adrenrgicos.
A dobutamina, como a adrenalina, tambm pode ser usada para
tratamento do choque. Como efeitos indesejveis citam-se as disritmias.
Tambm deve ser administrada na forma injetvel. Tambm um agonista
de ao direta. Entretanto, liga-se apenas aos receptores -adrenrgicos.
O salbutamol pode ser utilizado para tratamento de asma, pois
promove broncodilatao ao se ligar aos receptores -adrenrgicos das
clulas brnquicas. Tambm pode ser utilizado em casos de partos
prematuros, quando provoca relaxamento da musculatura uterina, ligando-se
aos mesmos tipos de receptores nesse local. Assim, um agonista de ao
direta.
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A terbutalina, assim como o salbutamol, pode ser considerada uma
substncia broncodilatadora, indicada para o tratamento da asma. Para
produzir esse efeito, tambm se liga aos receptores -adrenrgicos
(agonista de ao direta). Como efeitos indesejveis, pode produzir
taquicardia e tremores. Como pouco absorvida pelo trato gastrintestinal, a
melhor via de administrao da terbutalina na forma de aerossis ou na
forma injetvel.
A fenilefrina tambm considerada um agonista adrenrgico de ao
direta porque liga-se aos receptores -adrenrgicos, promovendo a
vasodilatao na regio intra-nasal e conseqente descongesto nasal.
Pode levar ao desenvolvimento de hipertenso arterial com o uso contnuo e
prolongado. Tambm deve ser administrada via intra-nasal.
A clonidina indicada para o tratamento da hipertenso, agindo de
forma direta. considerada agonista, pois se liga aos receptores -
adrenrgicos. Como efeitos indesejveis esto sonolncia, edema e ganho
de peso. bem absorvida por via oral.
A anfetamina considerada um agonista adrenrgico de ao
indireta. Como esse frmaco no se liga aos receptores adrenrgicos, seus
efeitos se devem ao estmulo na produo de noradrenalina. A anfetamina
utilizada como supressor do apetite e como estimulante do sistema nervoso
central. Seu uso pode desencadear hipertenso arterial, taquicardia,
insnia, psicose e dependncia. bem absorvida por via oral e penetra
livremente no crebro.
A efedrina tambm age de forma indireta, aumentando a liberao de
noradrenalina. Tambm utilizada para a descongesto nasal. Seus efeitos
indese