patologia - resumo completo (1)

Patologia -...

PROCESSOS PATOLÓGICOS

Apostila: A prática da Patologia

Prática = 2,0 (Participação nas aulas)Provas: Teórica = 8,0

Patologia: estudo (Logos), sofrimento (Pathos)○

Patologia Geral: estuda os eventos gerais em relação as células, ou seja, estuda os fenômenos que ocorrem de forma semelhante em todos os tecidos e células do organismo.

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Patologia Sistêmica: estuda a Patologia Geral associada aos demais sistemas�

Divisão da Patologia○

Papel da Patologia: tentar explicar as causas e os motivos dos sinais e sintomas.○

Introdução à Patologia e Adaptações Celulares-

1o Etiologia: é a causa dos tipos de doenças, podendo ser determinado por fatores intrínsecos e adquiridos

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2o Patogenia: estuda o sofrimento, estuda o mecanismo de como o agente agressor vai desencadear o sofrimento àquele grupo de células. É o processo de eventos do estímulo inicial até a expressão morfológica da doença.

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3o Alterações Morfológicas: são as conseqüências que a patogenia provoca. Quando se tem um inflação em determinado tecido ou a formação de tumor a consequência imediata é a alteração celular, as células não ficam mais de forma comum ao órgão, tende a sofrer alterações, tentando se adaptar ao agente agressor, os tipos de alterações vai depender do tipo do agente agressor.

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4o Desordens Funcionais e Manifestações Clínicas: são as consequências das alterações morfológicas promovidas pelo agente patológico. Cada tecido possui sua forma definida, suas células tem características morfológicas específicas. A questão da forma está muito relacionada a função. Tecidos de absorção tende a ter epitélio baixo para facilitar o processo absortivo, tecido de revestimento tende a ter epitélio alto. Quando se tem um processo patológico, uma agressão, estas células podem modificar sua forma, perdendo o seu aspecto funcional.

○

Cerne (base) da Patologia é formado pro 4 aspectos da doença:-

"Adaptações morfofisiológicas celulares em que são alcançados novos estados de estabilidade em resposta a estresses fisiológicos mais severos e alguns patológicos."

A célula pode se adaptar a uma condição fisiológica, ou seja, a uma condição funcional normal e pode tentar se adaptar a uma questão patológica. Ex: os hormônios vão provocar uma série de efeitos nas células, estas tendem a se adaptar ao estímulo hormonal, se este estímulo acontecer em condições normais a célula vai se adaptar do ponto de vista funcional, fisiológico (normal), mas se existir um tumor numa glândula que produz este hormônio, sua concentração estará alterada, esta alteração provocará uma alteração a nível celular, uma alteração patológica, pois causará um dano. Mesmo com as alterações hormonais a célula tentará se adaptar as novas condições impostas, sendo que esta adaptação não é mais fisiológica, será uma adaptação patológica, pois está acontecendo um evento anormal na região destas células.

Quando se faz uma atividade física é natural que os hormônios se elevem, mas quando se para de fazer a atividade física é natural que eles retornem ao seu nível ótimo para garantir o correto funcionamento celular.

Adaptação Patológica:○

Adaptações Celulares-

Célula Normal

Aula 04/08/2011sábado, 6 de agosto de 201100:12

Página 1 de Patologia

Em uma célula normal, dependendo do estímulo, pode se adaptar, já quando se estressa aumenta a demanda. Dependendo do estímulo a célula normal não consegue se adaptar, sofre alterações celulares podendo até morrer, se o estímulo for muito forte e nocivo. Outra condição é quando se impõe a célula normal um estímulo fraco, que se tem capacidade de adaptar, mas se este estímulo coexiste a célula tende a morrer. Isto significa que quando se tem uma agressão celular, seja ela qual for (agente químico, físico, biológico), a célula tende primeiramente a se adaptar, a natureza do estímulo é que vai garantir se haverá ou não a adaptação, se o estímulo for muito forte a célula pode morrer, se for mediano pode tentar se adaptar, se o estímulo for retirado pode recuperar suas atividade normais.

Se uma célula normal sofre agressão de um estímulo fraco, mas ele persiste, em um primeiro momento a célula pode se adaptar, mas depois pode chegar a morrer.

As lesões celulares são reversíveis até chegar sua morte.

Tipos: as adaptações celulares podem ser diferentes ○

Atrofia: se o metabolismo de célula cai drasticamente, a forma e tamanho da célula tende a diminuir, podendo ocorrer uma atrofia. É uma forma de resposta adaptativa da célula a novas condições impostas pelo organismo. Ela consiste na redução do tamanho celular resultante da perda de proteínas e outros materiais celulares (assim como de organelas), a redução das células se reflete também na redução do tecido ou órgão afetado. A função da atrofia é reduzir a demanda energética da célula, isto é particularmente útil em casos de isquemia ou privação de nutrientes por exemplo.

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Atrofia por Desuso: acomete principalmente ossos e músculos, e decorre de sua pouca utilização ou total inutilização.

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Atrofia por Denervação: quando há uma lesão no nervo motor levando a paralisia, os músculos inervados por esta estrutura ficam imobilizados e sofrem atrofia.

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Causas mais comuns:

Célula Normal

Estresse, aumento da demanda Estímulo

Nocivo

Adaptação Lesão CelularMorte Celular

Incapacidade parase adaptar


músculos inervados por esta estrutura ficam imobilizados e sofrem atrofia.Atrofia Isquêmica: quando há oclusão parcial de uma artéria, diminuindo o fluxo sanguíneo, os tecidos irrigados por ela sofrem atrofia.

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Atrofia por Nutrição Inadequada: uma alimentação pobre em nutrientes básicos (lipídios, carboidratos e proteínas) é responsável pelo consumo de componentes estruturais da célula para a geração de energia.

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Atrofia Senil: própria do velho ou idoso, as células perdem de vitalidade, diminuindo seu tamanho.

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Atrofia por Alterações Pressóricas: -Atrofia por Perda da Estimulação Endócrina: algumas estruturas do organismo têm seu funcionamento regulado por hormônios, como é o caso das glândulas endócrinas reguladas pela hipófise. Caso os níveis séricos desses hormônios caiam, as glândulas terão sua demanda funcional reduzida, e conseqüentemente sofrerão atrofia.

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Mecanismos: são mal esclarecidos, porém acredita-se em aumento da degradação das proteínas com participação da via da Ubiquitina-Proteossoma e Lisossomos.

Mecanismo da Hipertrofia Patológica: Doença Alzaimer (giros mais estreitos, sulcos mais profundos).

Hipertrofia: quando a célula aumenta sua atividade, ocorrendo o aumenta do volume celular. É o aumento do tamanho das células sob um estímulo que geralmente resulta no aumento da produção de elementos estruturais e consequentemente do volume do órgão.É o aumento quantitativo dos constituintes e das funções celulares, o que provoca aumento das células e órgãos afetados. Para ocorrer hipertrofia, deve-se atender algumas exigências: primeiro o fornecimento de O2 e de nutrientes deve ser maior para suprir o aumento das exigências celulares. Além disso, as células devem ter suas organelas e sistemas enzimáticos íntegros, por isso células lesadas não podem se hipertrofiar. Órgãos e tecidos cuja atividade depende da estimulação nervosa só podem hipertrofiar se a inervação estiver preservada.

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O mecanismo da hipertrofia ainda está sendo estudado, mas já se sabe que tem que haver um equilíbrio entre o que é produzido e o que é consumido ou degradado. Se tivermos uma produção maior do que a degradação a célula terá aumento do volume (hipertrofia), se o processo se inverte teremos uma atrofia.

Mecanismo intracelular que induzem a Hipertrofia Muscular Esquelética: A hipertrofia da musculatura esquelética nos atletas ou indivíduos que trabalham em atividades que exigem grande esforço físico. Em algumas dessas condições, a hipertrofia muscular tende a ser generalizada, inclusive no coração, que tem de se adaptar as maiores exigências metabólicas. Tecidos e órgãos hipertróficos tornam-se aumentados de volume e de peso por causa do aumento volumétrico das células. A arquitetura básica do órgão se mantém inalterada, mas aumenta o fluxo de sangue e de linfa.


Representação esquemática dos mecanismos de indução de hipertrofia muscular através da ativação da fibra muscular por IGF e insulina. Estes hormônios ao se ligarem nos seus receptores de membrana, ativam a PI3K. Esta enzima é capaz de fosforilar o PIP2, convertendo-o em PIP3. O PIP3 é essencial para o recrutamento, para a membrana e ativação da Akt. A Akt é um dos principais pontos de controle para o ganho de massa muscular. Por converter o PIP3 em PIP2, as enzimas PTEN e SHIP2 dificultam ativação da Akt e, consequentemente, a hipertrofia. mTOR é uma proteína ativada por Akt e está associada a maior síntese proteica pelos ribossomos. Por outro lado, a GSK3ß é um inibidor da síntese proteica nos ribossomos, porém, esta enzima fica inibida quando a Akt está ativada. A Foxo induz a atrofia muscular por ativar uma organela que degrada as proteínas marcadas para tal – o proteossomo. Mais uma vez, a Akt, além de induzir a hipertrofia, modula negativamente a degradação proteica ao inibir a via da Foxo. A calcineurina é uma proteína ativada indiretamente por cálcio e é capaz de modular o ganho de massa muscular. Porém, alguns cientistas inferem que ela seja um modulador positivo e outros não corroboram com estes dados.

No Mecanismo da Hipertrofia Patológica teremos um estímulo inicial que ativará os gens e estes vão trabalhar na síntese proteica estrutural, funcional, mas no final terá alteração no fenótipo.

Metaplasia: alteração reversível onde existe a substituição de um tecido por outro, tem caráter adaptativo, porque geralmente se dá a substituição de uma célula mais sensível por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente adverso. A forma das células de um tecido original pode ser substituída por outra de formato diferente. É uma alteração reversível quando uma célula adulta, seja epitelial ou mesenquimal, é substituída por outra de outro tipo celular. Pode ser interpretado como uma tentativa do organismo de substituir um tipo celular exposto a um estresse a um tipo celular mais apto a suportá-lo. Por exemplo, uma forma comum de metaplasia, o epitélio pseudoestratificado colunar ciliar do trato respiratório, submetido cronicamente a irritação pela fumaça do cigarro, passa a ser do estratificado pavimentoso.

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Metaplasia Epitelial: ocorre no epitélio, como exemplo temos o tecido das vias aéreas que é colunar sendo substituído por tecido estratificado.

Metaplasia Mesenquimal: ocorre no tecido conjuntivo, pode ocorre a substituição por tecido cartilaginoso, ósseo ou adiposo. Como exemplo temos da Miosina Ossificante, quando em uma ressonância magnética no lugar do tecido muscular aparecer um tecido ósseo, onde não devia estar, teremos uma metaplasia mesenquimal, isto pode ter acontecido quando um individuo teve uma fratura e na sua recuperação o tecido ósseo foi depositado não só no osso fraturado, mas também no músculo. Assim, a Miosina Ossificante certos músculo podem chegar a ficar ossificado parcialmente, portanto é uma adaptação patológica.


patológica.

Mecanismos da Metaplasia: não há alteração no fenótipo da célula diferenciada e sim alteração na reprogramação das células tronco mesenquimais. Na hiperplasia a célula será aumentada, alterando seu fenótipo, mas na metaplasia não, porque a célula que está sendo atingida será substituída, o papel do agente estimulador será nas células troncos daquele tecido, reprogramando-as e consequentemente saindo células diferentes. O fenótipo ficará alterado na região porque as células que virão são diferentes daquelas que estavam anteriormente (substituídas), trazem um fenótipo já diferente e não as células que estavam vão sofrer uma alteração.

Hiperplasia: terá um aumento do número de células sob um estímulo que geralmente resulta no aumento do volume do órgão. A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA permitindo, assim, que ocorra a mitose. Devido ao envelhecimento as células vão perdendo a capacidade de sofrer mitose pois não podem mais duplicar seu DNA devido a falta de telômeros dentro do núcleo celular, pois essa substancia vai se perdendo a medida que a célula se multiplica durante toda a vida, por este motivo as pessoas idosas não possuem um corpo atlético, pois suas células já estão envelhecidas

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Hormonal: aumenta a capacidade de um tecido quando necessário. Ex.: aumento do endométrio pelo estrógeno. Se houver uma disfunção hormonal esta hiperplasia fisiológica pode se torna uma hiperplasia patológica.

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Compensatória: aumenta a capacidade de um tecido após um dano ou ressecção parcial. Ex.: regeneração do fígado.

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Hiperplasia Fisiológica: É a hiperplasia mediada por níveis hormonais. Ex: Mama e útero na gravidez e na puberdade e aumento do endométrio após menstruação.

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Hiperplasia Patológica: A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou por fatores de crescimento.

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Pode ser: Hiperplasia Fisiológicas (hormonal e compensatória) ou Hiperplasia Patológicas

Displasia: é qualquer desvio da normalidade em relação as aspectos normais da célula. Geralmente o tumor é precedido de um processo displásico.

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Introdução ao Estudo da Patologia

Patologia é a ciência que estuda as bases fisiopatológicas e das alterações morfológicas das doenças. O que é que causa, como o agente que determina a doença vai alterar as células, os tecidos e os órgãos; e como os órgãos vão responder a estas alterações.

Patologia tem relação com outras ciências-A patologia interliga todas as outras disciplinas do curso médico, requerendo um conhecimento básico de algumas outras disciplinas. Todo tipo de médico tem que conhecer de patologia.

Patologia Geral: Estudo das reações básicas das células e tecidos a estímulos anormais que geram doenças. É um estudo de como a doença de modo geral se desenvolve, estudar as relações básicas das células, dos tecidos aos estímulos que levam a doença. O que pode causar a doença, que nem sempre é um agente biológico.

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Patologia Especial: estudo das respostas específicas de órgãos e tecidos especializados a estímulo moderadamente definidos. Também chamada de anatomia patológica. Se conhece um pouco do estímulo e o que este estímulo vai causar de alteração.

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Divisão da Patologia:-

Patologia do Homem Social (Medicina Primitiva)○

Patologia do Homem Indivíduo (Medicina Antiga)○

Patologia do Homem Organismo (Medicina Renascentista) ○

Patologia Tissular (Medicina Renascentista)○

Patologia Celular (Medicina Moderna)○

Patologia Subcelular○

Importância histórica da Patologia no desenvolvimento da medicina moderna.-

A anatomia patológica começou pela observação de anormalidades nos órgãos dos cadáveres seguida da tentativa de correlacioná-los com os sinais e sintomas apresentados pelos pacientes antes da morte.

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Antonis Reniviene descreveu 20 autópsias, feitas para determinar as causas das mortes das pessoas, tentando correlacionar.

Em 1761 surgiu o primeiro Tratado de Patologia - O pai da patologia moderna é Rudoolf Virchow. A patologia começou com anatomistas.

Saúde é o estado de completo bem-estar físico, mental e social (OMS). É o estado de perfeita adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico ou social em que se vive, sentido-se bem e a saúde subjetiva, e sem apresentar alterações orgânicas evidentes. Existem pacientes que estão doentes organicamente, mas estão se sentindo bem, tendo uma saúde subjetiva. O ideal é que se tenha a saúde objetiva e a subjetiva em ordem.

Doença é o estado de falta de adaptação ao ambiente físico, psíquico e social, no qual o indivíduo sente-se mal e apresenta alterações orgânicas evidenciáveis.

A doença resulta de uma falha do organismo para adaptar-se com sucesso a variações genéticas, a invasão por agentes biológicos, a reparação de traumas ou a complicações decorrentes do envelhecimento. As vezes a doença é consequência da própria vida do paciente, o envelhecimento não uma doença, mas as consequências do envelhecimento pode se tornar uma doença.

É necessário se adaptar as alterações do meio que se vive, se o organismo consegue se adaptar não haverá doença.

Ciclo Evolutivo da Doença gera e é a consequência de muitas causas, é por isto que este ciclo não tem -

Aula 11/08/2011quinta-feira, 11 de agosto de 201121:33


Ciclo Evolutivo da Doença gera e é a consequência de muitas causas, é por isto que este ciclo não tem fim, nem começo. A doença não é só uma altera física e orgânica, ela leva a uma alteração social, podendo elevar o número de doentes.

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Etinopatogenia: como é que o agente vai determinar a doença.�

Etiologia: o que causou a doença, se tem uma gama enorme de alterações, de causas que podem determinar que uma pessoa fique doente.

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Patogenia: como o agente epidemiológico vai determinar a doença○

Anatomia Patológica (Morfologia)○

Fisiopatologia (Alterações Funcionais)○

Elementos de uma Doença-

Fatores Intrínsecos ou genéticos○

Fatores Extrínsecos ou adquiridos○

Etiologia-

É o estudo da seqüência de eventos na resposta das células e tecidos ao agente que causou o estímulo inicial até a expressão da doença.

Patogenia-

Alterações Morfológicas-

Consequências funcionais das alterações morfológicas:○

As alterações morfológicas influenciam a função normal e determinam manifestações clínicas (sinais/sintomas), evolução e prognóstico da doença. Uma célula que é normal é responsável pelo metabolismo da cultura, se ela estiver doente não vai conseguir realizar o metabolismo normal, levando a uma alteração. Com isto, o paciente irá apresentar sinais e sintomas característicos da doença.Estas alterações morfológicas vão influenciar na evolução da doença, se não houver o tratamento correto, a causa que está lesando a célula, ela irá morrer.

Alterações estruturais nas células ou tecidos que são típicas das doenças ou diagnósticos do processo etiológico. Existem algumas alterações na célula, que quando se olha a célula se diz qual a doença.

Lesões Anatomopatológicas-Os fatores genéticos (como a tendência à obesidade), comportamento (tabagismo), stress e até mesmo a percepção do paciente com relação à sua doença (aceitação/rejeição), influenciam o curso e o resultado de uma enfermidade.

Estar doente e aceitar a doença, não é se acomodar com a doença, buscar e realizar o tratamento correto, leva a uma melhora mais rápida. A rejeição dificulta a melhora.

Sinais Prodrômicos: são sinais de percepção que irão desenvolver uma doença.


Patologia -...

É uma especialidade da medicina responsável em grande parte pelos fundamentos científicos da prática médica.

Anatomia Patológica-

Atuando no dia a dia do atendimento médico-diagnósticos e decisões das condutas.Trabalha, também, em Medicina Legal.EducadorPesquisa

Campos de Atuação-

O exame anatomopatológico consiste no estudo morfológico das alterações dos órgãos, tecidos e/ou células provenientes do indivíduo vivo ou do cadáver.Deste estudo resulta o diagnóstico anatomopatológico que é um ato exclusivamente médico.Todo material para exame citológico ou anatomopatológico deve ser acompanhado de requisição.

A pratica da Anatomia Patológica-

Requisição de Exames (Importante)-

Identificação completa do paciente○

Tipo de biópsia realizada○

Dados clínicos, laboratoriais e de imagem○

Hipótese diagnóstica○

Toda requisição deverá conter:

É a colheita da amostra de qualquer material vivo destinado ao exame anatomopatológico, tanto histológico como citológico.As biópsias podem ser feitas para diagnósticos e/ou tratamento.

Biópsia-

Cirúrgicas�

Não-cirúrgicas�

Tipos○

Exames Anatomopatológicos-

Por Incisão: pedaços○

Por Excisão: retira toda lesão e parte do tecido bom○

Por Sadadela○

Por Raspagem: curetagem○

Por Trepanação: ósseas, retira um fragmento do osso○

Core Biopsy: realizado com ajuda de Ultrassonografia○

Por Congelação: durante o ato cirúrgico, com resultado na hora○

Biópsias Comuns-

Formol a 10% --> 10x o volume da peçaAcondicionamento do material para exame-

Formaldeido a 10% (Formalina)�

Zonkev�

Bowin�

Glutaraldeido�

Biópsia e Peças Cirúrgicas○

Álcool Etílico a 95%�

Exames Citológicos○

Fixadores mais utilizados-

Aula 12/08/2011sexta-feira, 12 de agosto de 201121:18


Álcool Etílico a 95%�

Spray Fixadores�

Sem Fixação: alguns exames são realizados sem fixação�

Identificação do Material-

Exames Histopatológicos�

Exames Citológicos�

Estudo Morfológico○

Exames Anatomopatológicos (histopatológicos)�

Exames Macroscópicos�

Processamento Técnico dos Fragmentos�

Exames Microscópicos�

Análise Morfológica○

Métodos de Estudo em Patologia-

Exames Macroscópicos-

Processamento Técnico e inclusão em parafina�

Microtomia�

Hematoxilina-Eosina□

Histoquímica (Colorações Especiais)□

Coloração�

Montagem da Lâmina�

Processamento dos fragmentos selecionados para estudo histopatológicos○

Processamento Técnico dos Fragmentos-

Microscópio de Luz Comum○

Microscópio de Luz Polarizada○

Microscópio de Campo Escuro○

...○

Exames Microscópicos-

Informação Clínica□

Material representativo□

Evitar áreas de necrose ou hemorragias□

Fixação adequada□

Material congelado e sangue□

...□

O que o patologista espera do cirurgião?

Tamanho e extensão local do tumor□

Situação das margens de ressecção□

Tipo histológico□

Grau de malignidade□

Embolização Vascular: venosa e linfática□

Infiltração de filetes nervosos□

Situação de ploidia□

Expressão Imunohistoquímica (Ex.: ER, RP, p53, etc.)□

O que o cirurgião espera do patologista?

Princípios Básicos do Tratamento do Câncer○

Aspectos Histológico de metaplasias do Colo Uterino-

Falta de representatividade do material colhido○

Manipulação inadequada do material○

Defeitos de fixação○

Troca de material○

Inadequação ou erro de informação clínica○

Causas de erro ou de falha nas biópsias-


Importante meio de diagnóstico de muitas doenças, sobretudo neoplasias...

Raspados�

Secreções�

Líquidos�

Punção aspirativa por agulha fina�

Pode ser obtido por:

Papanicolau�

Hematoxilina-Eosina�

Guiemsa�

Coloração utilizadas

Exame Citológico-

Inumohistoquímica○

Citometria de Fluxo○

Biologia Molecular○

Marcadores Tumorais○

Outros Métodos Diagnósticos-


Patologia -...

LESÕES CAUSAS E MECANISMOS

A célula em seu estado homeostática normal pode sofre qualquer agressão celular de qualquer natureza. Dependendo do estímulo agressor, da intensidade, a célula sofrerá modificações, pois tem um conjunto de organelas que agem como se fosse uma fábrica que tem que trabalhar em conjunto para manter viva. Se o estímulo agressor aparece, a célula terá que trabalhar para combater este estímulo agressor, sob estas circunstâncias a célula não pode permanecer com sua atividade metabólica normal. Provavelmente a célula vai sofrer alguma alteração morfológica para tentar se adaptar a nova condição que está sendo imposta. Se conseguir se livrar do agente agressor a célula poderá voltar ao seu estado normal.

Quando a célula sofre alteração morfológicas, ela tenta se adaptar a nova condição, o que se chama de adaptação celular (Metaplasia, hiperplasia, hipertrofia, atrofia). Apenas na metaplasia a célula se transformam em outras diferentes. Hiperplasia é uma proliferação celular. Hipertrofia há um aumento substancial do volume celular. Na atrofia há uma perda de massa celular.

Se a célula não consegue se livrar da agressão, a agressão permanece, teremos uma lesão celular. Essa lesão celular pode ser do tipo reversível ou irreversível. Na lesão celular reversível o estímulo nocivo criou um ambiente diferente para a célula, que culminou com sua lesão, mas é totalmente passível de reversibilidade, podendo a célula voltar a seu estado homeostático normal. Dependendo da persistência e da intensidade do estímulo nocivo a célula pode sofrer uma lesão que pode ser grave o suficiente para evitar que volte a suas condições homeostáticas normais. É diante de uma lesão irreversível que a célula morre.

É diante de uma lesão irreversível que a célula morre. Temos a célula no estado normal, esta célula sofre uma agressão, se o estímulo nocivo for forte o suficiente para causar lesões celulares graves e irreversíveis a célula morre. Se for decretado a morte celular a célula nunca mais voltará a seu estágio normal.

Estágios na Evolução da Lesão e Morte Celular-Diante da presença do estímulo nocivo a lesão celular pode ser reversível, vai chegar um limiar em que vai se tornar irreversível, dependendo justamente das características do estímulo nocivo.

Se a célula sofre lesão celular e não atinge o limiar de irreversibilidade, ela pode voltar a suas condições normais. Não necessariamente vai ser a natureza do estímulo que vai determinar qual é o tempo que a célula precisará para se livrar dele, tendo que analisar as condições celular, a força em que o microrganismo ataca a célula.

Não existe uma referência definida para dizer que a célula atingiu o limiar de irreversibilidade. Cada tecido tem seu parâmetro intrínseco.

EstímuloNocivo

Lesão CelularReversível

EstágioReversível?

Necrose Apoptose

Ponto em que se torna Irreversível



EstímuloNocivo


EstágioReversível?

Necrose Apoptose

Ponto em que se torna Irreversível

Se a lesão da célula atinge o ponto de irreversibilidade, ela irá morrer. Existe 2 formas básicas de evolução para morte celular, que são:

Necrose: uma característica marcante da necrose é que há uma perda da continuidade das membrana biológicas, inclusive das organelas membranosas, não só a membrana plasmática. As vesículas lisossomais tem sua membrana. Estes lisossomos possuem enzimas digestivas, se a lesão é forte o suficiente para atingir a irreversibilidade e atacando a membrana biológica, vai atacar, também, as membranas dos lisossomos, as enzimas constantes nestes vão sair provocando a autólise, começando a degradar a própria célula, perdendo sua morfologia normal. Depois que as enzimas digestivas atacam a membrana plasmática da célula, elas começam a extravasar, deixando os limites celulares, ganhando o meio extra extracelular, e vão atacar as células vizinhas, que evoluirão para um ponto irreversível, evoluindo para uma necrose, deixando o tecido irreconhecível. Por isto é que quando se faz uma amputação parte do tecido sadio é retirado para evitar resquícios que podem provocar o retorno da necrose. A necrose sempre será patológica, pois causará um dano celular, que causará danos a outras células.

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Apoptose: para ter apoptose a célula não necessariamente terá que sofrer um estímulo nocivo e patológico. A apoptose é a via morte celular preferencial para aquelas células que precisam ser substituídas por outras. A característica principal da apoptose é que a membrana plasmática permanece integra após a morte. A célula começa a se fragmentar, mas cada fragmento vai possuir um pedaço da membrana plasmática. Significando que, embora vários pontos da membrana plasmática sofra fragmentação, não perde sua continuidade nos fragmentos celulares (corpos apoptóticos). Se isto acontece na membrana plasmática, também, acontecerá a membrana lisossomal, garantindo que as enzimas digestivas não provoquem a lesão como ocorre na necrose. Se tiver um tecido formado por uma população de células, onde uma célula desta sofre apoptose, haverá sua fragmentação, ocorrendo a invasão de macrófagos para área, reconhecendo os fragmentos e eliminando-os, sem causar distúrbios no tecido.

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A via Intrínseca esta relacionada a própria célula que sofre a agressão �

A via extrínseca é quando vem um agente por fora e ativa um receptor de membrana, este receptor deflagra a cascata de reação da apoptose.

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Existe duas maneiras na qual a apoptose pode ser ativada, uma via intrínseca e uma via extrínseca.

Existem moléculas que estão na camada interna da membrana plasmática, dentre elas a Fosfatidilserina, o grande detalhe é que quando ocorre a apoptose esta Fosfatidilserina, ficará na parte externa da membrana. Esta Fosfatidilserina acaba atraindo macrófagos, sendo desta forma que o macrófago é comunicado sobre os fragmentos celulares que deve digerir. As enzimas existentes nos corpos apoptóticos não vão digerir os macrófagos porque nestes existem inibidores destas enzimas.

Durante muito tempo a apoptose recebeu o nome de morte celular programada, como no caso da hemácia que tem um tempo de vida, pois não tem o núcleo para ficar se reprogramando, durando em média 120 dias.


O gráfico acima mostra a resposta que a célula tende a oferecer a agressão ao longo do tempo. O primeiro intervalo mostra o tempo em que as células estão tentando se adaptar.

O exercício físico é uma agressão as células musculares, onde as células tentarão se adaptar através da hipertrofia.

Uma das organelas mais sensíveis a lesão celular são as mitocôndrias. Diante de uma agressão celular, geralmente cai a efetividade na geração de ATP no interior celular. Se a geração de ATP diminui, em outras palavras, se a fosforilação oxidativa é reduzida a níveis muito baixos, significa que todos os eventos dependentes do ATP estarão comprometidos. Existe uma mecanismo na membrana celular, bomba de sódio-potássio, onde o sódio entra por difusão devendo sair pela bomba que consome ATP, se estiver níveis reduzidos de ATP a bomba terá falhas, tendendo a deixar o meio intracelular hipertônico. Se o meio intracelular está hipertônico teremos como conseqüência a entrada de água (osmose) no interior celular, para manter a isotonicidade, deixando a célula turgida, ocorrendo a formação de bolhas na membrana plasmática por conta do aumento da quantidade de água no interior celular.

Se o agente agressor não for removido a tendência é que o acúmulo de água no interior celular comece a entrar nas organelas, principalmente das mitocôndrias, dificultando ainda mais o processo de fosforilação oxidativa, diminuindo ainda mais o ATP, se entra no RER a tendência é desprender os ribossomos deixando a síntese protéica comprometida. Se não retirar o agente agressor a tendência é a morte desta célula.

Alterações Ultra-estruturais da Necrose e Apoptose-

Célula

AdaptaçãoCelular

Permanênciado estresse

Lesão Celular


Lesão CelularIrreversível

Alteração Morfológica

Hipóxia: redução no fornecimento de oxigênio, no caso do suprimento sanguíneo ser diminuído.Causas das Lesões Celulares-


Hipóxia: redução no fornecimento de oxigênio, no caso do suprimento sanguíneo ser diminuído.○

Anóxia: ausência de oxigênio, no caso de obliteração da artéria coronária, não vai passar sangue, consequentemente não terá oxigênio.

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Isquemia: redução da velocidade do fluxo sanguíneo, podendo gerar uma hipóxia. Pode ser uma redução do fornecimento de sangue arterial ou então o retardo na drenagem venosa do sangue, tendo a mesma consequência.

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Agentes Físicos: traumas, temperaturas extremas○

Agentes Químicos e Drogas: podem perturbar o funcionamento normal das células. Podem inibir a produção de prostaglandinas, fazendo com que o ácido clorídrico (HCl) agrida as células gástricas.

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Agentes Infecciosos: ○

Reações Imunológicas: existem certas estágios extremos, como os choques anafiláticos em que as reações imunológicas podem causar transtornos para células e tecidos do corpo.

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Distúrbios Genéticos: pode ocasionar lesões celulares diretas e indiretas, basta trocar um aminoácido durante a formação de hemoglobina para que se tenha uma hemácia mal formada, como na anemia falciforme, modificando a forma da hemácia dificultando a distribuição e a quantidade de oxigênio, onde os tecidos passarão por constantes hipóxias.

○

Desequilíbrios Nutricionais: podem levar até a morte, tanto na falta como no excesso. ○

Se um tecido sofre hipóxia, anóxia o ATP irá diminuir, porque a maior parte do ATP produzido ocorre nas mitocôndrias através da fosforilação oxidativa. Se cai a produção de ATP a bomba de sódio-potássio será comprometida, criando um gradiente hipertônico no interior celular, atraindo água para dentro da célula. Se a fosforilação oxidativa está comprometida a célula tentará adquirir ATP para sua subsistência, aumentando a glicolise anaeróbica, que é um evento que ocorre no citosol celular em que a glicose é fragmentada em ácido pirúvico, na ausência de oxigênio, e cada molécula de glicose vai promover a formação de poucas moléculas de ATP, o que é muito, tendo como consequência: a reserva de glicogênio irá diminuir, a quantidade de ácido lático tende a aumentar, causando uma acidez no interior celular, reduzindo o pH, que influirá nas reações que acontecem no interior celular, promovendo desregulações em todos os eventos celulares.

Mecanismos das Lesões Celulares-Como, de modo geral, estas causas podem agredir as células e culminar em uma agressão celular mais forte.

Redução de ATP: causando alterações na permeabilidade da membrana○

Dano Mitocondrial: reduz a produção de ATP○

Alterações na Permeabilidade da Membrana: ○

Perda da Homeostasia do Ca++: ○

Estresse Oxidativo: ○

Redução Do ATP

Dano Mitocondrial

Alterações na Permeabilidadeda membrana

Perda da Homeostasia

do Ca++

Redução do ATP

Temos um vaso sanguíneo (artéria), onde por algum motivo encontra-se isquêmica, o que significa que os tecidos que serão irrigados por esta artéria vão sofre hipóxia. Diante da redução da quantidade de oxigênio oferecido as células, a organela que irá sofrer mais com esta redução é a mitocôndria. Diante de uma isquemia, que repercute em forma de hipóxia, vai atingir a mitocôndria, diminuindo a fosforilação oxidativa, implicando em uma menor produção de ATP. Uma menor quantidade de ATP faz falhar a bomba de sódio-potássio, significando que no interior celular terá uma concentração grande de sódio, tendo como consequência o influxo de água, do meio extra para o intra celular, formando um


sódio, tendo como consequência o influxo de água, do meio extra para o intra celular, formando um edema citoplasmático, com formação de bolhas na membrana, desprendimento dos ribossomos do RE Granular prejudicando a síntese de proteínas.

Lembre que o ATP é a formação primária de energia dentro da célula. Se a fosforilação oxidativa não está dando certo a célula vai aumentar a glicólise e a anaerobiose. Então, como segunda conseqüência da queda de ATP teremos um aumento da glicólise anaeróbica. Esta vai repercutir nas reservas de glicogênio. Isto causa uma diminuição do pH no interior da célula, tornando-o mais ácido. A alteração de pH no interior da célula será responsável pela condensação da cromatina, fazendo com que a cromatina perca as suas funções. Se os ribossomo se soltam do RE granular, ficando livre no citoplasma, não terá uma eficiente síntese de proteínas, diminuindo a síntese protéica.

Mecanismos das lesões celulares através do dano mitocondrial:

A mitocôndria é responsável pela síntese de ATP, dependendo da forma como esta é agredida, como o aumento do Ca++ no citosol celular, pelo estresse oxidativo ou ainda pela peroxidação lipídica, se um destes 3 fenômenos acontece no interior celular as mitocôndrias são agredidas, tendo como consequência o aumento nas fendas da mitocôndria, esse aumento das fendas vai permitir que o citocromo C, indispensável no transporte de elétrons na cadeia respiratória, possa atravessar a membrana mitocondrial, uma vez no citosol, o citocromo C consegue ativar a via apoptótica celular, sendo uma via intrínseca da apoptose.

Se a célula perde a capacidade de bloquear a entrada excessiva de Ca++ o interior da célula ficará com grandes concentrações. Em condições normais temos cerca de 1,3 μmol de cálcio no nível extracelular, e no intracelular temos cerca de 0,1 μmol, se tem este gradiente em que o cálcio está em maior quantidade fora da célula, significa que pode atravessar a qualquer momento a membrana celular e dirigir-se para o interior da célula. Se a quantidade de cálcio que entra é muito grande por conta de um agente nocivo. Esta hipercalcemia que acontecerá no interior celular será responsável por uma sequência de ativação de enzimas, onde estas vão começar a degradar as estruturas no interior celular.

Este excesso de cálcio vai estimular as fosfolipases, que vão degradar fosfolipídeos das membranas biológicas, significando que pode ter uma descontinuidade das membranas biológicas, ficando vulnerável a entrada de substâncias que não são interessantes para o interior celular, perdendo sua capacidade seletiva.

Pode também ativar as proteases, que atacarão as proteínas, estas proteínas formam o arcabouço

Perda da homeostasia do Ca++


Pode também ativar as proteases, que atacarão as proteínas, estas proteínas formam o arcabouço celular, além de degradar o citoesqueleto, vai degrada as próprias membranas que possuem proteínas em sua estrutura, mais uma vez a membrana será atacada.

Este cálcio ainda vai ativar as endonucleases que vão atacar as proteínas do interior do núcleo, as cromatinas.

Portanto, existentes várias consequências quando se tem concentração elevada de cálcio no interior celular. É por isso que se diz que o aumento da concentração de cálcio no interior celular, acima do ponto ótimo, é altamente tóxica, onde vai ativar uma cascata de enzimas e vai começar a degradar a célula.

O estresse oxidativo está relacionado aos radicais livres, que são radicais que tem um elétron livre na sua última camada, estes radicais tendem atacar as membranas biológicas, agredindo as células. Os radicais livres podem ser produzidos nas organelas com RE, mitocôndrias, peroxissomos. Estes radicais livres podem ser inativados por um complexo de vitaminas.

Se os radicais livres caem na corrente sanguínea pode acontecer que vão procurar uma membrana biológica para agredir, dirigindo-se para as células que formam a parede endotelial dos vasos. Para conseguir se livrar destes radicais livres, as células usarão o seu ATP, prejudicando seu funcionamento normal.

Mecanismos das Lesões Celulares pelo Estresse Oxidativo


Patologia -...

Geralmente, quando a função mitocondrial é comprometida as células evoluem para um mesmo fim, começando a se tornar turgidas, porque na medida que se vai perdendo a função das bombas Na/K, que realizam os transportes ativos, dependentes de ATP, da mitocôndria, a quantidade íons que vai ficando dentro da célula tendendo a se elevar, e como consequência se tem a passagem do meio extracelular, através da membrana plasmática, fazendo com que as células inchem. Caso a agressão persista a célula morre, evoluindo para apoptose ou para necrose.

O ponto de vista quantitativo em que a lesão celular se torna irreversível não é conhecido, mas existem um conjunto de características que retratam uma célula que sofreu uma lesão celular até o ponto irreversível, este ponto de irreversibilidade é exatamente o ponto em que a célula morre.

Depois que a célula morre pode seguir diversas consequências e uma delas é a calcificação. Quando uma célula sofre um ataque, pode evoluir via necrose para uma calcificação.

"Perda irreversível da atividade integrada da célula com perda da homeostasia." A célula atingiu o ponto de irreversibilidade e não tem como retornar a sua atividade normal.

Lesões Celulares Irreversíveis e Calcificações Patológicas-

Mitocôndrias: redução de ATP, perdendo a capacidade de realizar a fosforilação oxidativa, existindo várias formas de lesões que podem levar a esta redução. A consequência é a diminuição do ATP, repercutindo no funcionamento das bombas de íons, sobretudo o sódio (Na). O sódio por estar em maior concentração no meio extracelular, entra por difusão no interior da célula, devendo ser liberado para fora contra o gradiente de concentração, através do transporte ativo. Se os níveis ATP caírem significa que o Na ficará retido, criando um meio hipertônico que atrairá água do meio extracelular, tendendo a célula a inchar. Assim que a água começa a entrar, havendo o inchaço, as organelas de um modo geral, também, começam a inchar.

○

Retículo Endoplasmático: redução da síntese protéica. Quando as organelas começam a inchar os ribossomos começam a se desprender do RER, caindo a síntese protéica, já que é a principal função do RER.

○

Lisossomo: os lisossomos são organelas que surgem de uma das faces do complexo de Golgi, tendo o papel de armazenar enzimas digestivas. As características da membrana lisossomal coincide com as características da MP. Diante da agressão persistente a membrana lisossomal sofre lise em vários pontos. Existe a lise da membrana lisossomal, as enzimas deixam o lisossomo e começam agir dentro da célula, havendo uma digestão enzimática de organelas e do citosol. A agressão chega a um nível que a célula vai evoluir para uma necrose.

○

O comum quando uma célula sofre agressão é que ela evolua para uma necrose.

Uma das características principais da necrose é a perda da continuidade das membranas celulares.

Quando as proteases deixam o lisossomo, começam a digerir todas as organelas intracelulares e o citoesqueleto, que é composto basicamente de proteínas, tendo como consequência que a forma da célula vai ser perdida, afetando drasticamente sua função. Um grande detalhe da necrose é que como a MP sofre lise em vários pontos, as proteases deixam a célula, perturbando os metabolismos das células adjacentes, pois as proteases são liberadas para o meio extracelular. Como temos ainda nas MP das células, como constituintes, as proteínas, as proteases começam a degradar essas MP das células vizinhas, perturbando o metabolismo destas células. Se a agressão persiste as outras células também vão morrer, evoluindo para necrose.

As organelas na Agressão Celular-

Apoptose: é uma outra forma de morte celular, onde em termos gerais é definida como morte celular programada, mas nem sempre esta morte celular será programada. São programadas quando existe um

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programada, mas nem sempre esta morte celular será programada. São programadas quando existe um período de duração, como nas hemácias (120 dias), mas existe a apoptose que é provocada do ponto de vista patológico, onde as células podem ser ativadas pela agressão, podendo atingir o ponto de irreversibilidade deflagrando a apoptose.

A apoptose pode ser deflagrada por duas vias principais. Uma via começa na membrana celular, chamada de extrínseca, porque vem um fator externo, que se ligam a domínios, (proteínas existentes na MP) ativando estes domínios. Uma vez ativado vai desencadear uma cascata de reações intracelulares fazendo com que a célula entre em apoptose. Existe uma outra via, a intrínseca, que começam na região da mitocôndria.

A conseqüência do tipo de morte celular pela apoptose é que a célula vai criar bolhas em sua membrana plasmática, sofrendo fragmentações, denominados de corpos apoptóticos, estes corpos não possuem pontos de descontinuidade de sua membrana, é como se a célula inicial começasse a sofrer a lise, mas sem a descontinuidade da MP. Portanto, os corpos apoptóticos vão conter pedaços da MP da célula, sem contudo deixar a MP descontínua. Isto indica que as enzimas lisossomais que existem não vão sair de dentro das vesículas (corpos apoptóticos), não perturbando o metabolismos das células vizinhas. Assim, a célula pode morrer por apoptose e não se dissemina ao longo do tecido.

Um detalhe é que quando são formados os corpos apoptóticos, uma estrutura protéica que ficava voltada para o interior celular, nos corpos apoptóticos fica voltado para o exterior, uma delas é a Fosfatidilserina, esta promove a atração dos macrófagos, que são monócitos que atravessam a parede sanguínea, por diapedese, para o foco da apoptose, facilitando o reconhecimento fagocitário para o macrófago. Portanto, as proteínas de membrana dos macrófagos vão reconhecer a Fosfatidilserina, que é uma mensagem para o macrófago para fagocitar os corpos apoptóticos. Com isto, não perturba as células vizinhas.

Corpos Apoptóticos: as enzimas lisossomais não saem destes corpos, não perturbando o metabolismo das células vizinhas.

○

Fosfatidilserina nos corpos apoptóticos ficam voltados para fora, atraindo os macrófagos para realizar a fagocitose.

○

Dinâmica da Morte Celular e Necrose-

Extrínseca

Corpos Apoptóticos

Fosfatidilserina

Fosfatidilserina

Influxo de Ca++ : o Ca++ promove a ativação de proteases, DNAses, ativando um conjunto de enzimas no interior celular culminando na degradação das proteínas da célula. O Ca++ solto no citosol celular é altamente tóxico, ele tem que ficar dentro dos RE.

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Desconexão da Fosfolorilação Oxidativa�

Hipoglicemia�

Hipóxia�

Diminuição na Produção de Energia (ATP) gera:○

Para que ocorra corretamente a fosforilação oxidativa se faz necessário ter concentrações ótimas

Mecanismos de Morte Celular: a diminuição na produção de ATP, alterações das membranas celulares e alterações genéticas são fatores preponderantes para que aconteça a morte celular.

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Para que ocorra corretamente a fosforilação oxidativa se faz necessário ter concentrações ótimas de oxigênio e do substrato que é a glicose.

Alterações Genéticas: com anomalias adquiridas ou herdadas○

Lesões de Membranas�

Radicais Livres�

Ferro�

Ativação do Sistema Complemento�

Enzimas Lipolíticas�

Alterações na Função das Membranas e Metabólicas: toda a relação podem provocar agressão a membrana celular.

○

Toda lesão celular que culmina com um acúmulo de algo podemos chamar de degeneração. Algumas dessas lesões celular pode culminar com o aumento da capacidade de armazenamento de gordura no interior celular, onde chamamos de Degeneração Gordurosa ou Esteatose. Pode acontecer também com proteínas, onde chamamos de Degeneração Protéica.

Apoptose-

"Via de morte celular que é induzida por uma programação."

Obs: morre rapidamente antes de haver extravasamento do seu conteúdo, dessa forma desencadeia reação inflamatório pelo hospedeiro.

Hidrólise de proteínas envolvendo a ativação das Caspases: O programa que vai regular a apoptose vai culminar com a ativação de enzimas, as Caspases.

□

Degradação de Proteínas�

Também pode ser vista na necrose□

Decomposição do DNA�

Expressão de Fosfatidilserina nas camadas externas da membrana Plasmática.□

Reconhecimento fagocitário: está presente na apoptose e não está presente na necrose.�

Características Bioquímicas da Apoptose○

Via Intrínseca (Mitocondrial): esta via inicia na mitocôndria.�

A mitocôndria possui poros na sua membrana, sendo que estes poros são pequenos suficientes para evitar que substâncias como o citocromo C sai do seu interior. Este citocromo C é uma substância altamente tóxica para o citoplasma celular, mas é essencial na cadeia respiratória que ocorre no interior das mitocôndrias. A citocromo participa da produção do ATP dentro da mitocôndria, mas no citosol é altamente tóxico porque é capaz de ativar a via intrínseca da apoptose.

Na membrana mitocondrial tem a proteína BCL-2, que é anti-apoptótica, inibindo este processo através da regulagem do diâmetro do poro mitocondrial, além disso inibe uma substância intracelular a Apaf-1.

Em situações adversas, quando a membrana mitocondrial é agredida, o BCL-2 pode perder suas funções, quando isto acontece se tem um aumento do poro mitocondrial, onde fica com diâmetro suficiente para o extravasamento do citocromo C.

O citocromo uma vez no citosol, vai se agregar e ativar a Apaf-1, que juntamente vão ativar outras caspases que estão no citoplasma, que é a Pró-Caspase-9. Quando a Pró-Caspase-9 é ativada, que pode ativar as caspases efetoras, induzindo a apoptose intracelular.

Mecanismos○

Para que uma célula morra pela apoptose é necessário que exista a sua ativação. Esta morte celular é rápida e impede que exista extravasamento de enzimas para o meio extracelular, evitando a disseminação pelo processo inflamatório.


ativada, que pode ativar as caspases efetoras, induzindo a apoptose intracelular.

Quaisquer mecanismos de morte celular vão atuar diretamente em BCL-2, fazendo com que perca suas funções.

Além do citocromo C, outras proteínas podem sair da mitocôndria, como a AIF, que são pró-apoptóticas, podendo ativar a apoptose. Temos inibidores naturais da apoptose dentro da célula, as AIF são substâncias que vão inativar os inibidores apoptóticos, siginificando que a proteção que a célula tem contra a apoptose será perdida,deixando a célula mais vulnerável a ação das caspases efetoras.

Independente do motiva que faça com que a BCL-2 perca sua atividade, teremos como resultado o aumento do poro mitocondrial com o extravasamento do citocromo C, este quando se encontra no citosol celular vai ativar a Apaf-1 que cliva a pró-caspase-9 em Caspase-9 Ativa. Esta Caspase-9 Ativa vai ativar as caspases efetoras que induzirá a apoptose celular.

Via Extrínseca (Morte iniciada por receptores de membrana): é uma via extrínseca porque o sinal vem de fora da célula.

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Nesta via extrínseca teremos um receptor de membrana, geralmente da família TNF (Fator de Necrose Tumoral), que serão ativados para que a apoptose seja deflagrada no interior celular.

Analisando esta via extrínseca, teremos proteínas nas membranas plasmáticas, conhecidas por FasL, que vão ativar as FADD, esta possuem no meio intracelular um domínio de morte, que quando ativado vai deflagrar a morte no interior da célula. Esta FasL vai ativar a via extrínseca da apoptose. Basta ativar o receptor externo, que as proteínas vão se agregar em 3 ou 4 subunidades, atraindo a Pró-Caspase-8. As FADD deixarão as Pró-Caspases-8 ativas, estas por sua vez vão ativar as caspases efetoras (caspase-3), que induzirá a apoptose celular.

Na presença da caspase-3, que vai atuar sobre as proteínas celulares, sobretudo as proteínas do citoesqueleto, uma vez que estas proteínas começam a sofre lise, perdendo sua continuidade, a célula vai perdendo sua forma e suas funções até chegar a morrer, quando começa a formar os corpos apoptóticos.

Não há um feedback negativo, ou seja, não há uma inativação do processo, significando que o sinal será cada vez mais crescente, onde teremos sempre caspases efetoras aumentando a sua concentração dentro da célula.


Ambas as vias evoluem para ativação de Caspases efetoras, porque ao longo do mecanismo de ativação várias caspases podem estar envolvidas, podendo ativar outras caspases. No final as Caspases Efetoras que vai desempenhar o papel da apoptose no interior celular.

... Alterações nas organelas celulares ou no citoesqueleto

Heterofagia: processo de digestão lisossomal de materiais ingeridos do meio extracelular. Endocitose (fagocitose e Pinocitose), fagossomos, fagolisossomo. Na apoptose o macrófago vai reconhecer o corpo apoptótico para fagocitá-lo. Portanto, uma forma de eliminar os corpos apoptóticos é pela heterofagia, através da endocitose formando o fagossomo, que se juntará com o lisossomo formando o fagolisossomo.

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Autofagia: processo de digestão lisossomal dos componentes da própria célula. Isto acontece naturalmente, basta uma célula sofrer uma atrofia, diminuir sua atividade metabólica que vai precisar eliminar algumas de suas organelas.

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Catabolismo Lisossômico pode ser através da:1)

Hipertrofia do Retículo Endoplasmático Agranular:2)

Respostas Sub-celularres às Lesões ...-


Hipertrofia do Retículo Endoplasmático Agranular:2)

Hipertrrofia do RE Agranular (P-450)

Uso prolongado de um fármacoEx.: barbitúricos

Os pacientes se adaptamao medicamento

Os produtos finais podem danificar a célula

O uso prolongado de um fármaco pode gerar uma hipertrofia do RE. O processo de desintoxicação destes fármaco acontece nos hepatócitos, que possuem a enzima P-450 que faz com que ocorra o processo de desintoxicação orgânica. Os pacientes se adaptam ao medicamento. Se a pessoa toma uma certa dose deste medicamento, significa dizer que o RER dos hepatócitos precisam atuar para desintoxicar o organismo. Nas primeiras doses boa parte dos medicamentos não são clivados, daí seu efeito farmacológico, na medida que isto vai se prolongando o RE vai aumentando em termos quantitativos, o organismo vai produzir novos RE agranular porque precisa de dar conta do medicamento que está circulando no sangue. Como conseqüência teremos que a quantidade maior de RE Agranular vai degradar uma quantidade maior de dos barbitúricos, logo a quantidade deste que cai na circulação será menor. Em contra partida, para que se tenha o mesmo efeito, será necessário aumentar a dose do medicamento, por isso se amplia a idéia que os pacientes se adaptam ao medicamento. Como exemplo temos a adaptação da pessoa que ingere bebida alcoólica. Os produtos finais podem danificar a célula.

Aumento do número de mitocôndrias: Hipertrofia�

Redução do número de mitocôndrias: Atrofia�

Aumento do volume: Mega Mitocôndria.�

Alterações Mitocondriais: acontece quando as células do tecido tem sua atividade metabolica aumentada, as alterações possíveis são:

3)

Defeitos na função celular tais como locomoção e movimento intracelular de organelas.

□

Acúmulos intracelulares de material fibrilar.□

As anormalidades do citoesqueleto por refletir em:

Anormalidades do citoesqueleto: as proteínas do citoesqueleto se agregam de uma certa forma que garante a morfologia celular e sustentação as organelas. Se caspases forem ativas começando a clivar estas proteínas, geraria uma anormalidade na posição das organelas, fazendo com que a célula perca sua função normal.

4)

Para que se tenha a apoptose se faz necessário que uma de suas vias seja ativada, já na necrose é diferente, sendo uma evolução direta para morte celular.

"Conjunto de alterações morfológicas que ocorrem após a morte celular em um tecido vivo"Necrose-

Autólise: é quando as próprias células sofre lise celular devido as enzimas digestivas lisossomais que do interior do lisossomo.

○

Heterólise: é quando as enzimas lisossomais de uma célula agridem as células vizinhas.○

Obs: As células necróticas são incapazes de manter a integridade das membranas e seu conteúdo geral extravasa podendo causar inflamação adjacente. Portanto, é a maior desvantagem em relação a apoptose.

Em parte pela perda da basofilia causado pelo RNA no citoplasmaAumento da eosinófilia○

Cariólise: é a perda da basofilia do núcleo celular�

Alterações Nucleares (3 padrões): são os padrões celulares possíveis○

Características morfológicas da Necrose-


Cariólise: é a perda da basofilia do núcleo celular�

Picnose: caracterizada pela redução do volume do núcleo celular. Reduz o volume, significa que a densidade em relação a cromatina aumenta porque está diminuindo o volume para uma mesma quantidade de ácidos nucléicos.

�

Cariorréxis: é a fragmentação do núcleo.�

Lise em vários pontos�

Alterações nas membranas biológicas○

Existe alguns tipos de necrose, isto vai depender de como as células vão se comportar quando morrer

"Ocorre quando a desnaturação é o padrão primário. Preserva o contorno básico da célula por alguns dias." É uma desnaturação protéica.

Observe que na figura abaixo os contornos básicos da célula estão preservado. Observe, também, que o tecido necrótico fixou mais corante ácido, ficando muito mais corante do que o tecido normal, verificando-se o aumento da eosinófilia. Eosinofilia significa aumento de fixação por Eosina, que cora de rosa a vermelho, do mais fraco (rosa) ao mais forte (vermelho).

Tecido Normal Tecido Necrótico

Necrose de Coagulação-

"Quando predomina a digestão enzimática. Digere completamente as células mortas. Típicas de infecções bacterianas, ou ocasionalmente fúngicas."

Foto: a) Infarto Renal b) Infecção fúngica renal (necrose de coagulação) (necrose de liquefação)

Necrose de Liquefação-

"Forma distinta da necrose de coagulação. Encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose."

O termo caseoso é derivado da aparência macroscópica semelhante a queijo branco da área de necrose. A arquitetura tecidual está completamente destruída.

Necrose Caseosa-


"Áreas de destruição de gordura que ocorre como resultado de liberação de lipases pancreáticas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal."

Nessa desordem, enzimas pancreáticas ativadas escapam das células acinares e dos ductos, liquefazendo as membranas dos adipócitos e quebrando os ésteres de triglicerídeos contidos nessas células. Os ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o cirurgião e o patologista identifiquem as lesões.

Necrose Gordurosa-

A diferença entre estes tipos de necrose se dá pelo tipo de manifestação.

Absorção pelos tecidos vivos circunvizinhos.○

Drenagem do foco necrótico.○

Substituição por cicatriz fibrosa.○

Calcificação.○

Encistamento.○

Evoluções da Necrose-

"Decomposição anormal de sais de cálcio nos tecidos moles."

A calcificação patológica pode ser distrófica ou metastática.

Foto: Visão superior de um valva aórtica fechada com estenose aórtica calcificada

Distrófica: ocorre como consequência a uma necrose tecidual. Ocorre em artérias na aterosclerose, em válvulas cardíacas lesadas e em áreas de necrose (coagulativa, caseosa e de liquefação). O cálcio pode ser intracelular, extracelular ou em ambos os compartimentos.

○

Metastática: resulta de uma hipercalemia no sangue, onde há uma concentração maior de cálcio, que pode se agregar em determinado tecido e formar a calcificação metastática. Os depósitos de cálcio aparecem amplamente por todo o organismo, afetando os tecidos intersticiais dos vasos sanguíneos, rins, pulmões e estômago. Pode ocorrer em tecidos normais sempre que houver hipercalcemia.

○

Calcificação Patológica-

Se um conjunto de células de um tecido morre e uma das evoluções da necrose é a calcificação o nome será Calcificação Distrófica.


Patologia -...

DEPOSIÇÕES INTRACELULARES ou ACÚMULOS INTRACELULARES ou DEGENERAÇÕES PATOLÓGICAS

As células podem se comportar diferente da adaptação. Uma agressão celular pode repercutir sobre o seu metabolismo funcional, tendo como consequência um acúmulo alguns resíduos em seu interior, ou no citoplasma ou no núcleo, que vai caracterizar as deposições intracelulares.

Deposições Intracelulares também são chamadas de Acúmulo Intracelulares ou ainda de Degenerações Patológicas. São três termos que vão designar a mesma coisa. Dos três termos o Degenerações é o menos propício para ser utilizado porque a célula não vai degenerar, a célula vai acumular algum componente do seu metabolismo normal.

Sabe-se que as células utilizam TG, sintetizam proteínas para excretarem fosfolipídeos que será utilizado por todas as células vivas, na composição da membrana plasmática. Se interrompermos, por algum motivo, a produção de proteína no interior destas células teremos como consequência imediata os TG não vão se converter em fosfolipídeos, sendo os TG acumulados no interior celular. Quando temos a função mitocondrial comprometida a conseqüência imediata é a redução da síntese do ATP comprometendo a bomba de Na/K, significando que a célula vai criar um gradiente interno tônico, tendo como consequência a entrada de água para o interior celular, sendo uma lesão celular com acúmulo de água (degeneração hidrópica).

Estas perturbações que culminam com o acúmulo celular de alguma substância é um distúrbio do metabolismo das células.

Degenerações é um termo inespecífico e impreciso, mas útil para designar coletivamente vários tipos de alterações celulares em que há perturbação ou redução do metabolismo, podendo levar a acúmulo de substâncias intracelulares ou extracelulares.

Alterações no metabolismo celular podem levar à deposições de quantidades anormais de substâncias nas células. Essas substâncias se dividem em três categorias básicas: componente celular normal (água, lipídios, proteínas e carboidratos), substância anormal (exógena - ex. minerais - ou endógena - ex. amilóide) e pigmento (ex. melanina).

Produção normal ou aumentada de substância endógena associada a uma velocidade inadequada de seu metabolismo para removê-la;

○

Acúmulo de substância endógena normal ou anormal devido a defeitos genéticos ou adquiridos do metabolismo, armazenamento, transporte ou secreção da substância;

○

Deposição e acúmulo de substância exógena anormal. ○

Os principais mecanismos que levam à deposição intracelular são:

Deposições Intracelulares

Substâncias Acumuladas

Componente celularnormal

Pigmento Substância Anormal

ÁguaLipídeosProteínasCarboidratos

MineralAgenteInfeccioso

Aula 01/09/2011sábado, 3 de setembro de 201119:26


Os acúmulos serão encontrados principalmente nas degenerações hialinas, que são lesões celulares com acúmulo de proteínas.

Os elementos chaves para que ocorram os acúmulos intracelulares são as alterações metabólicas, que vão levar ao acúmulo de substâncias. Estas substâncias podem ser um componente normal celular, um pigmento ou uma substância anormal, esta substância anormal pode ser tóxica como CO.

O componente celular normal é aquele que existe na célula, mas se o metabolismo é perturbado estes componentes podem se acumular e trazer um transtorno para homeostasia celular.

Água: degeneração Hidrópica1)Lipídeos: Degeneração Gordurosa, é a mais prevalente devido aos hábitos alimentares2)Proteínas: Degeneração Hialinas3)Muco: Degeneração Mucóides4)Carboidrato: Degeneração Glicogênica5)

As lesões degenerativas são classificadas de acordo com o tipo de acúmulo.Classificação-

Degeneração Hidrópica-

Definição: é a perturbação do metabolismo normal celular que culmina com o acúmulo de água.

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Etiologia: a causa mais comum para que a célula vem a acumular água é a Hipóxia, que é a redução no fornecimento de oxigênio.

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Patogenia: a Hipóxia vai reduzir a função mitocondrial, se esta função estiver reduzida vai culminar na que da produção de ATP, o que significa que a Bomba de Na/K terá sua função diminuída, tendo como consequência o acúmulo de Na no interior celular, pois a bomba não consegue retirar todo o Na que entra por difusão,devido ao gradiente de concentração. Se o Na se acumula no interior do citoplasma, significa que a célula vai tentar equilibrar os meios intra e extracelular, pois a célula tem a necessidade manter uma isotonicidade em relação ao meio em que sobrevive. Quando a célula fica hipertônica começa a puxar água do meio extracelular ficando muito turgida, podendo até "estourar", se o meio é hipertônico a célula perde água e pode murchar.

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Quando no interior celular se aumenta demasiadamente a quantidade de água as organelas podem ser afetadas

Hipóxia

↓ FunçãoMitocondrial

↓ ATP

↓ Função daBomba Na/K

Acúmulo de Na nocitoplasma

Os principais órgãos afetados por este tipo de acúmulo são os Rins, o Fígado e o Coração. Todo tipo de alteração metabólica tem o fígado como tecido alvo, pois o fígado tem a função de metabolizar as substâncias que foram ingeridas antes de serem ofertadas aos outros órgãos altamente sensíveis como os neurônios.

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Acúmulo de Água○

Palidez1)

Características Macroscópicas: todas as características abaixo são decorrentes do acúmulo de água no interior das células.

○


Palidez1)Aumento de volume de peso: a água tem massa, na medida em que se vai acumulando mais água, maior será o peso, repercutindo em todo o órgão.

2)

Perda do brilho3)Parênquima sobrepõe-se à cápsula4)

Célula Tumefeitas1)Citoplasma Vacuolar2)Núcleo em posição normal: diferente do que ocorre na Degeneração Gordurosa onde o núcleo fica mais periférico. Uma forma de diferenciar as células com acúmulo de água e com acúmulo de lipídeos é utilizando corantes diferentes.

3)

Grânulos no citoplasma4)

Características Microscópicas○

Em síntese:○

Agressão

Degeneração Hidrópica

Lesão Celular Reversível

Persistir

Retirada da Causa

Morte Celular

Equilíbrio Celular

Uma célula ou um conjunto de células vai sofrer uma agressão, que pode culminar na degeneração hidrópica, este degeneração hidrópica é reversível desde que seja retirada a causa, entrando a célula em equilíbrio. Se a agressão celular persistir vai chegar a ponto de morte celular, atingindo o ponto de irreversibilidade vai evoluir para uma necrose.

A degeneração gordurosa também é chamada de Esteatose, é a deposição anormal de triglicerídeos nas células parenquimatosas.

Acúmulo: Lipídios "Esteatose"○

Fígado�

Coração�

Músculos�

Rins�

Onde ocorre?○

Metabolismo Lipídico: ○

Os lipídeos são ingeridos na alimentação, os sais biliares que são produzidos nos hepatócitos e armazenados na vesícula biliares, são secretados no duodeno e vão atuar sobre as moléculas de lipídeos alterando as propriedades das moléculas de tal forma que permite uma ação melhor das lipases. Assim, se diz que o papel dos sais biliares é emulsificar as gorduras, ficando mais vulnerável as ações enzimáticas. Estas gorduras sofrem ações das lipases formando os triglicerídeos, na medida em que vão ocorrendo o processo de digestão vão se formando ácidos graxos livres e monoglicerídeos, estas substâncias vão se associar com o colesterol e com proteínas lipossolúveis formando a micela, que passam pelas vilosidades intestinais para serem absorvidas. A partir do momento em que são absorvidos excessos de lipídeos pelas células intestinais, o RE Liso tem a capacidade de pegar as micelas e empacotar ainda mais formando estruturas densas chamadas de Quilomicrons, que são lançados no sistema linfático e na corrente sanguínea até os tecidos. A lipase lipoprotéica ativada no capilar libera ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos livres vão formar os corpos cetônicos ou serem esterificado do RER para se associarem com proteínas formando os fosfolipídios. Basta eliminar as proteínas para não se ter os fosfolipídeos, onde os hepatócitos vão armazenar os lipídeos começando o processo da degeneração gordurosa.

Degeneração Gordurosa-


degeneração gordurosa.

Os adipócitos são células que tem afinidade para armazenar as gorduras, tanto recebendo triglicerídeos como converter o excesso de glicose em triglicerídeos.

Entrada excessiva de Ácidos Graxos Livres: se aumenta a oferta de substratos, significa que o metabolismo terá que ser aumentado. Se o metabolismo continua o mesmo o ácido graxo irá aumentar a esterificação e vai se acumular.

1)

Decréscimo na Síntese Protéica: 2)Diminuição na Oxidação de Ácidos Graxos: se diminui a quantidade de AG que poderia ser convertido em corpos cetônicos, significa que fica disponível para esterificação, significando que a quantidade de triglicerídeos que vai ser formada vai se elevar.

3)

Aumento da esterificação do AG para TG: 4)Aumento de TG plasmático: 5)Obstáculo na liberação de Lipoproteínas do hepatócitos: se tem um obstáculo na liberação de lipoproteínas gera uma não produção de proteínas que sejam suficientes para levar os triglicerídeos para fora do hepatócitos, então ele fica retido.

6)

Causas e Patogênese: ○

Todos estes fatores estão ligados ao metabolismo lipídico.

Entrada Excessiva de Ácidos Graxos Livres1)

Causas dietéticas: ingestão excessiva de gorduras.

O principal fator deflagrador deste fenômeno é uma causa dietética, um aumento na ingestão de gorduras.

Decréscimo na síntese Protéica2)

Causas Tóxicas ou Tóxico-Infecciosas�

Tetracloreto de Carbono -> Radicais Livres -> RER -> ↓Síntese de Proteínas

Ação do Álcool�

Álcool -> Acetoaldeídos -> Lesão Mitocondrial -> ↓ Oxidação de Ác. GraxosQuando se tem a lesão mitocondrial, além da queda na oxidação de AG, também, haverá a queda da fosforilação oxidativa que é realizado pelas mitocôndrias, culminando conjuntamente na Degeneração Hidrópica. Se cai a fosforilação oxidativa, cai a produção de

Pode ser a partir de causas tóxicas ou pela ação do álcool.


conjuntamente na Degeneração Hidrópica. Se cai a fosforilação oxidativa, cai a produção de ATP, alterando a bomba de Na/K atraindo mais água para o interior celular, causando a Degeneração Hidrópica.

Causa Principal: Anóxia�

↓ O2 -> ↓Função Mitocondrial -> ↓Oxidação dos Ác. Graxos -> ↑ TGA anóxia é a ausência de oxigênio que diminui a função mitocondrial, reduzindo a oxidação dos AG. Se há uma diminuição da oxidação dos AG, significa que haverá um acúmulo de TG.O TG passa por um processo de esterificação, sendo agregado a uma proteína, se a oxidação dos AG vai ser diminuída então teremos uma oferta maior de TG.

Diminuição na Oxidação de Ácidos Graxos3)

Aumento da Esterificação do AG para TG4)

α-GlicerofosfatoÁcidos Graxos --------------------------------> ↑ TG -> Esteatose

Alcoolismo -> ↑ α-glicerofosfato

Os AG são convertidos em TG pela α-glicerofosfato, o alcoolismo aumenta a α-glicerofosfato. Se aumenta a α-glicerofosfato significa que muito AG será convertido em TG que vai se acumular na célula provocando a Esteatose.

Aumento de TG Plasmático5)

Diabetes -> ↑ TG Plasmático -> Fígado -> Esteatose

A diabetes tem como consequência o aumento do TG plasmático, que no fígado provocará a Esteatose. Lembrando que o alcoolismo também aumenta o TG plasmático. Verifica-se que o álcool está presente nestas etapas da patogênese da Esteatose Hepática.

Obstáculo na Liberação de Lipoproteínas dos Hepatócitos6)

Álcool -> TG + Proteínas (Lipoproteínas) -> ↑ TG Hepático -> Esteatose

O álcool vai atuar sobre os TG e sobre as proteínas fazendo com que o TG Hepático aumente, porque o álcool vai atuar no processo de esterificação, onde o TG será acoplado a uma proteína para sair, tendo como consequência o aumento do TG no citoplasma promovendo a Esteatose.

Bordas Arredondadas�

Aumento de Volume e peso: este aumento é lógico, pois está acumulando gordura, a ]gordura tem uma massa, este adicional de massa vai provocar o aumento de volume e de peso do órgão.

�

Cor Amarelada: é uma característica da deposição de lipídeos�

Consistência Amolecida: �

Morfologia Macroscópica do fígado esteatótico:○

Morfologia Microscópica do Fígado Esteatótico


Morfologia Microscópica do Fígado Esteatótico○

Fígado Normal Fígado Esteatótio

Na primeira figura temos um fígado normal, onde os núcleos são esféricos, o citoplasma é bem corado, os espaços entre as células (capilares sinusóides) são normais. Na segunda figura temos uma representação de um fígado que está sofrendo esteatose hepática, observe que o citoplasma não está tão bem corado, estando mais claro, existindo vários vacúolos de gordura em seu interior, os núcleos estão achatados na periferia, pois a quantidade de gordura existente no citoplasma desloca o núcleo perifericamente.

Lipidoses: acontece quando alguém tem deficiências nas enzimas que vão trabalhar na conversão dos Ácidos Graxos. Problemas nestas enzimas vai levar o individuo a Esteatose.

�

Aterosclerose: é um processo inflamatório crônico. É diferente de Arteriosclerose.�

Hiperlipidemias: alto teor de lipídeos, acontece devido aos altos índices dos níveis de TG, podendo se acumular em diversas partes do organismo, causando a Degeneração Gordurosa. Esse depósito de gordura pode acontecer no fígado e em outras partes como no coração e nos rins.

�

Lipomatose e Lipoma: são tumores benignos provocados por acumulo de gordura, mas se crescerem podem trazer perturbação funcional.

Obesidade: pessoas com obesidade tem gordura acumulada. Pessoas com mais de 102 cm de cintura são sugestivas de obesidade com riscos de doenças cardiovasculares.

Obs:

Outras condições em que há aumento de lipídeos intracitoplasmático:○

Arteriosclerose: doença inflamatória crônica que tem início nos primeiros anos de vida com manifestação sistemática na idade adulta.

○

Uma artéria tem três camadas bem definidas, túnica íntima, média e adventícia. A túnica íntima representa o endotélio vascular, tecido de revestimento interno simples pavimentoso, a túnica média possui músculos lisos, túnica adventícia é constituída principalmente por tecido conjuntivo fibroso que dará sustentação ao órgão. Entre a túnica íntima e média tem lâmina de tecido elástico. As artérias do corpo pulsão de acordo com os batimentos cardíacos, na medida que o individuo vai envelhecendo e as fibras elásticas vão perdendo a capacidade de permitir a elasticidade das artérias, significando que está desenvolvendo o processo de Arteriosclerose, que é uma doença crônica degenerativa que acontece nos vasos, sobretudo nas artérias, que causam prejuízo aos indivíduos idosos.

Quando se desenvolve a arteriosclerose há uma tendência da pressão sistólica ser aumentada e a diastólica reduzida.


É um processo que vai ser deflagrado contra as paredes dos vasos, onde se observa no endotélio vascular uma inflamação que vai culminar com o aumento da espessura da artéria, diminuindo seu diâmetro.

Obs: arteriosclerose = doença crônica e degenerativa

É muito mais danoso ao individuo ter as placas de ateromas nas partes mais proximais das artérias, porque houver um comprometimento da artéria o local que é irrigado por ela será prejudica, se acontece este ateroma na parte mais proximal da artéria coronária (seio coronário direito), significa dizer que uma grande parte do coração será afetada.

Em síntese:○

Agressão

Esteatose

Lesão Celular Reversível

Persistir

Retirada da Causa

Morte Celular

Equilíbrio Celular

Cirrose

Uma agressão celular pode culminar em uma esteatose pelos vários mecanismos já vistos, onde todos estes mecanismos relacionados vão propiciar alterações no metabolismo dos lipídeos. A esteatose pode provocar uma lesão celular reversível desde que seja retirada a causa que a provocou. Se a agressão persiste pode resultar na morte celular e em uma cirrose hepática. Qualquer perturbação que culmine com a inflação do fígado, chamamos de hepatite e a etapa subseqüente a isto se chama de cirrose.


Patologia -...

Nas aulas anteriores foi dito que diante de uma agressão a célula pode se comportar de diversas formas, uma delas é acumulando algum tipo de substância, esse acúmulo de substâncias pode acontecer tanto dentro da célula como fora da célula, mas dentro do tecido onde a célula está inserida.

Degeneração Hialina (Proteínas)-

São também chamadas de Degeneração Protéica, Transformação Hialinas ou Hialinoses

"A Hialinose é a deposição anormal de proteínas dentro ou fora das células coradas homogeneamente em róseo pelo HE."

Quando se faz o corte histológico de um tecido, realizando a ultima etapa de coloração, colocando na microscopia óptica, verifica-se no citoplasma celular algumas estruturas que tem a capacidade de fixar mais corantes ácido do que o normal. A Eosina tem a característica de aparecer com tons variados de rosa a vermelho. Assim, quanto mais ácido mais próximo do vermelho e quanto menos ácido mais próximo do rosa. Conseguindo visualizar na lâmina o acúmulo de proteína.

"Hyalos = Vidro" => Recklinhghausen

O nome surge do grego, onde Hyalos significa vidro. Os artefatos, que são acumulados no interior celular diante da degeneração protéica, são transparentes. Esta transparência é que proporcionou o batismo de Hyalos, por conta da semelhança do artefato com o vidro.

Macroscopicamente = compacta, homogênea, certa transparência e brilho.

Analisando macroscopicamente a Degeneração Hialina (DH) é compacta, homogênea, apresenta certa transparência e brilho, estas são as características macroscópicas da DH.

O material acumulado é protéico, mas as alterações que levam a seu acúmulo podem ser diferentes. Segue o mesmo raciocínio da Degeneração Gordurosa na Esteatose, a substância que vai se acumular no interior das células era gordura, com causas diversas, desde que afete uma das etapa do metabolismo lipídico. Na DH é no mesmo raciocínio, se existe uma alteração na síntese de proteína, no forma da proteína, ficando sem função, ela pode ser acumulada no citoplasma celular causando a degeneração protéica.

Reabsorção de gotas (proteinúria)�

Síntese excessiva de proteínas normais (Corpúsculo de Russell).�

Defeitos no dobramento das proteínas�

Existem 3 causas que são evidenciadas nas Hialinoses:○

Obs: as vezes o que se descreve com a Degeneração Hialina (DH) é um corpo apoptótico ou material hialino constituído por proteínas endocitadas.

↓Fator Funcional

Dobramento das Proteínas

O acúmulo intracelular pode ser resultado de uma apoptose ou por proteínas endocitadas. Os macrófagos podem endocitar algumas substâncias, onde após a fagocitose se acumula o vacúolo dentro da célula. Se naquele determinado instante o macrófago for corado vai apresentar o citoplasma mais eosinofílico, ou seja, mais vermelho, sugerindo o acúmulo de proteínas.

Aula 08/09/2011quinta-feira, 8 de setembro de 201116:46


O dobramento das proteínas é um fator funcional, na medida que as proteínas são produzidas vão tomando as formas adequadas, estas formas são essenciais para sua função, a proteína sai de uma cadeia mais simples e linear para formar uma estrutura mais complexa. Isto é um fator funcional, onde as proteínas perdem sua função a partir do momento em que ela perde sua função quaternária.

Mecanismos de Defeitos no Dobramento de Proteínas e Papel das Chaperonas○

As vezes uma proteína é formada e por vários fatores esta formação culmina com a estrutura que tem uma morfologia quaternária diferente daquela que deveria ter. Significando que a proteína a ser sintetizada não tem função, é neste momento que entra o papel das Chaperonas, que é uma proteína que tem a capacidade de fazer as proteínas não funcionais venha a possuir uma estrutura quaternária eficiente, vindo a funcionar.

Se tivermos uma diminuição das Chaperonas significa dizer que as proteínas que perderam sua funcionalidade podem se acumular de forma que a sua morfologia normal garante que ela não vai funcionar, ficando acumulada no citoplasma, caracterizando a DH.

As Chaperonas vão tentar quebrar ligações para tentar devolver a proteína defeituosa para sua estrutura primária, para que a proteína tente voltar a se desdobrar e e gerar uma proteína com a estrutura quaternária.

Se as proteínas produzidas e mal formadas estão sem função, onde a tendência é que elas se acumulem no interior celular.

As Chaperonas vão tentar dobrar as proteínas em uma estrutura quaternária compatível com a proteína que deveria ter sido formada. Isto se não tiver alteração na sequência de aminoácidos, porque se tiver alteração na sequência de aminoácidos vai haver a formação de uma proteína normal que vai entrar na via da Ubiquitina-Proteassoma culminando com as clivagens das proteínas em oligopéptidios.

Sempre as degenerações ocorrem como falha do metabolismo normal.


Sempre as degenerações ocorrem como falha do metabolismo normal.

DH Propriamente Dita□

DH Amiloidose□

Degeneração Hialina Extracelular: ocorre fora da célula, mas dentro do tecido�

DH Goticular□

DH de Mallory□

Corpúsculo de Russell□

DH na Deficiência da α-1-antitripsina□

Degeneração Hialina Intracelular: ocorre dentro das células�

Classificação (Patologia Clássica)○

DH propriamente dita é a mais comum. Atinge geralmente o tecido conjuntivo fibroso, verificado nas cicatrizes antigas, nas paredes dos vasos onde as proteínas se depositam, nos glomérulos renais.

□

Propriamente Dita�

Amiloidose Primária: a causa é desconhecida e esta doença pode estar associada a alterações das células plasmáticas, como no mnieloma.

�

Amiloidose Secundária: resulta de outra doenças como a tuberculose, infecção dos ossos, artrite reumatóide.

�

Amiloidose Hereditária: afeta os nervos e certos órgãos, passando de geração em geração. Podendo se ter uma amiloidose comum em um continente e não ser comum por aqui no Brasil.

�

Praticamente 3 tipos:□

Obs: uma quarta forma pode estar associada ao envelhecimento normal, afetando sobretudo o coração.

Amiloidose: é uma degeneração hialina do tipo extracelular, onde o tecido acometido vai tender a acumular a proteína fora do corpo da célula, porém dentro do tecido.

�

DH Extracelular○

Encontrado tipicamente nos hepatócitos de alcoólatras crônicos formados pro filamentos intermediários, associados a outras proteínas do citoesqueleto. Pode ser encontrado no carcinoma hepático celular.

□

Foto: corpos de Mallory (material globular vermelho), composto de filamentos do citoesqueleto nas células do fígado cronicamente danificado do alcoolismo.

DH de Mallory�

A DH de Mallory geralmente acomete o citoesqueleto celular, onde as proteínas do citoesqueleto celular produzidas em grande quantidade terminam sendo acumuladas no interior da célula.

"É encontrada tipicamente nos hepatócitos, alcoólatra crônicos, onde a enzima comprometida é a α-1-antitripsina."

□

DH na Deficiência da α-1-antitripsina�

DH Intracelular○


comprometida é a α-1-antitripsina."

A α-1-antitripsina é lançada no sangue (cerca de 2g por dia), tendo o papel de inibir as elastases do parênquima pulmonar, a elastina é uma das proteínas do tecido conjuntivo que confere elasticidade dos tecidos. A elastase se tiver presente em grandes concentrações pode diminuir a elasticidade dos pulmões trazendo complicações para o indivíduo. A α-1-antitripsina fica inibindo as colagenases, a partir do momento em que o nível de α-1-antitripsina cai, significa que as colagenases estarão altas, desenvolvendo-se doenças específicas dos pulmões.

O principal órgão que vai produzir a α-1-antitripsina é o fígado, uma vez produzida é liberada no sangue, indo para os pulmões. Se houver um bloqueio da α-1-antitripsina para o sangue, significa que haverá um acúmulo desta enzima.

Gotículas hialinas constituído por proteínas secretada, são comuns em infecções crônicas e inflamações de longa duração inespecíficas. São homogêneas e costumam ser vistos em vários trios ou pequenos cachos.

□

Corpúsculo de Russell�

Foto: Corpúsculo de Russell no citoplasma celular de plasmócitos no glioma cordoide do III ventrículo. Acúmulo de Imunoglobulinas. HE.

No acúmulo de plasmócitos, que produz anticorpos (imunoglobulinas), há uma falha no mecanismo de liberação das imunoglobulinas, tendo como conseqüência o seu acúmulo, caracterizando o corpúsculo de Russell.

Foto: Corpúsculo de Russel no Mningioma. HE, se apresentam em forma de cachos.

Distróficas: ocorre posteriormente a morte celular pela necrose, geralmente acomete tecidos onde houve morte celular e a consequência foi através da necrose.

�

As calcificações pode ser de 2 tipos:○

Calcificações:-


A calcificação distrófica ou discrásica implica na existência prévia de dano tecidual, degeneração ou necrose celular, o que favorece a deposição dos sais de cálcio. A calcificação distrófica pode ser achada principalmente em tecidos com necrose caseosa, gordurosa e, em menor freqüência, liquefativa, trombos, tecido de granulação, etc.O mecanismo de deposição de cálcio não é conhecido com certeza. Possivelmente a alteração local do pH nos tecidos alterados parece ser importante. Outro mecanismo possível é a liberação de íons fosfatos nos tecidos necrosados, o que, num meio ácido, atuam como núcleos para deposição do cálcio. O cálcio se deposita em forma de massas amorfas, de tamanhos variáveis, que se coram pela hematoxilina, num tom vinho.

Metastáticas: pode acontecer em tecidos saudáveis por conta de um distúrbio no metabolismo do cálcio. Geralmente acomete tecidos saudáveis, por conta de um distúrbio no metabolismo do cálcio (Ca++).

�

O Cálcio é armazenado preferencialmente nos ossos. Na região da hipófise se tem a secreção de um hormônio que atua na glândula paratireóide, que secretam o Paratormônio (PTH) que vai atuar nos osteoclástos dos ossos, fazendo com que seja digerida a matriz óssea orgânica. Como resultado temos que a matriz óssea inorgânica será rebatida para fora do órgão em questão, o cálcio vai sendo secretado, caindo na corrente sanguínea.

Quanto maior a concentração de PTH, maior será a concentração de cálcio no sangue, podendo provocar uma hipercalcemia.

A tireóide vai secretar outro hormônio, a Calcitonina, que tem o papel de bloquear a atividade do PTH em torno dos osteclastos, tendo um efeito inibitório do processo de ativação de osteoclastos.

Quem vai trazer o cálcio de volta para os ossos é um metabólito ativo da Vitamina D. Se a vitamina D não estiver no seu estágio ativo não fará o carreamento do cálcio de volta para os ossos. Quem ativa a Vitamina D é a radiação Ultravioleta, por isso que crianças e idosos devem sol no começo do dia.

Pela alimentação o cálcio é ingerido em cerca de 800 mg/dia. Em hipótese alguma um mineral, como o cálcio, é consumido, sendo utilizado nas funções e depois sai com sua estrutura normal.

Na calcificação metastática significa que os tecidos diversos podem acumular cálcio provocando uma calcificação, não precisa acontecer um processo patológico, basta ofertar bastante cálcio para o tecido e causar um distúrbio do metabolismo naquela área. O cálcio pode ser armazenado e pode provocar uma calcificação.

As causas da calcificação metastática estão relacionadas ao metabolismo do cálcio.

Primeira: aumento da secreção do PTH (Paratormônio) vai aumentar a oferta de cálcio no sangue, promovendo um hipercalcemia.

�

Segunda: Tumores Ósseos, estes se caracterizam pelo deslocamento de cálcio, tendo como consequência uma hipercalcemia.

�

Terceiro: a Vitamina D deve estar em concentrações ótimas na sua forma ativa, para recolher o cálcio excedente no sangue de volta para os ossos, se existir uma diminuição de Vitamina D, não consegue devolver o cálcio para os ossos, tendo cálcio em concentrações elevadas circulando no sangue, levando a uma hipercalcemia.

�

Causas de Hipercalcemia○

A calcificação metastática ocorre devido ao aumento dos níveis de cálcio circulante (hipercalcemia), sobre tecidos normais ou alterados. Ocorre, portanto, em situações onde há hipercalcemia: hiperparatireoidismo, hipervitaminose D, tumores ósseos, doenças renais crônicas com retenção de fosfatos, etc.O cálcio circulante aumentado, neste tipo de calcificação, se deposita naqueles tecidos com meio ácido, como alvéolos pulmonares, parede gástrica, túbulos e interstício renais.


Pigmentação-Algumas substância podem se acumular no interior do citoplasma, elas geralmente não interferem no metabolismo celular, possuindo um cor, portanto se fala em pigmentação, podendo ser endógena ou exógena.

Endógena: é a produzida pelo próprio corpo. Melanina, lipofuscina. São os pigmentos sintetizados no organismo, e constituem três grupos: melanina (tonalidade marrom), derivados da hemoglobina ou hemoglobinógenos, e lipocromos.A melanina são pigmentos não interferem no funcionamento celular, não é conseqüência de perturbação do metabolismo, a célula não está sendo agredida.

○

As lipofuscina são outros tipos de pigmentação endógena. Os radicais livres estão presentes na circulação, atacando geralmente a parte insaturada da MP das células, na medida do envelhecimento as proporções de radicais livres já atacaram bastantes as células, tendo como conseqüência os grânulos de lipofuscina. Estes grânulos tendem a ficar acumulados entre os tecidos. Tem uma coloração amarelo claro, repercutindo no indivíduo. É um pigmento que acontece naturalmente durante o envelhecimento do individuo.

Exógena: é a que vem de fora do corpo, tabagismo. São pigmentos que penetram no organismo pelas vias naturais, junto com o ar que respiramos ou com os alimentos ingeridos, ou por via parenteral, seja de forma acidental ou proposital (p.ex. tatuagens). O tipo de pigmentação exógena mais comum é o carbono, tendo como consequência manchas pretas nos pulmões. Pode ser resultado de partículas do tabagismo. Nos pulmões existem macrófagos que podem digerir estas partículas, na medida que há inalação do carbono os macrófagos fagocitam estas moléculas, que ficam precipitadas no interior do citoplasma, como são vários macrófagos, há uma tendência de causar um repercussão na visualização macroscópica do órgão.

○

Diferencie microscopicamente Apoptose e Necrose.1)Descreva a Via Intrínseca da Apoptose.2)Justifique o acúmulo de água em tecidos hipóxicos.3)Justifique como uma dispersão dos ribossomos podem induzir a Esteatose.4)Caracterize o Corpúsculo de Russell.5)

Prova dia: 15/09/2011

Estudo Dirigido-


Patologia -...

INFLAMAÇÃO

O processo inflamatório é algo benéfico ao organismo, pois o processo inflamatório é a capacidade que o corpo tem de responder a qualquer estimulo agressor. Vimos que diante de uma agressão a célula pode sofrer diversas adaptações, mas dependendo do tipo de agressão, de como age, teremos a deflagração do processo inflamatório. Assim, uma das características importantes é que a inflamação é algo inespecífico. A resposta inflamatória é que é inespecífica. Independente do antígeno (fator agressor) a resposta inflamatória irá se processar sempre do mesmo modo. Os fatores provocam respostas no organismo, e estas respostas são inespecíficas. Independente de quem vai causar e de quem está provocando a forma de responder ao estímulo agressor será inespecífica.

Nas alterações do tecido alvo, do processo agressor, uma das principais alterações é o aumento da Permeabilidade Vascular. Uma bactéria pode atuar no interstício do corpo, liberando toxinas, a resposta que o organismo proverá contra esta bactéria será inespecífica e a principal característica que se evidencia, em relação aos vasos, é que aumenta a permeabilidade vascular.

A principal alteração é o aumento da permeabilidade vascular.

Artérias e Veias-As artérias e as veias podem se classificar de várias formas. Para as artérias, quanto ao calibre teremos grande, médio, pequeno e arteríolas. Para as veias teremos grande, médio, pequeno e vênulas. Destas artérias e veias teremos uma extremidade que vai se ramificar em capilares.

Íntima -> Endotélio (Tecido Simples Pavimentoso)�

Média -> Tecido Muscular Liso�

Adventícia -> Tecido Conjuntivo�

Nas artérias a túnica média é mais desenvolvida, quanto as veias a túnica adventícia é a mais desenvolvida. Lembrando que a túnica média possui o T.Muscular Liso e a túnica adventícia possui Tecido Conjuntivo, com bastante colágenos, para dar sustentação ao vaso e a túnica íntima possui o endotélio, que o tecido de revestimento interno do vaso, formado por T. Simples Pavimentoso (uma camada de células achatadas).

A diferença morfológica de um vaso de maior calibre para o de menor calibre é que a quantidade de camada dos três tecidos das três túnicas tendem a diminuir, ao ponto que se chega aos capilares.

Os capilares não são artérias, nem veias, porque o capilar tem a estrutura mais simples para o vaso sanguíneo. Estas estrutura mais simples para o vaso sanguíneo é possuir apenas o endotélio.

Abaixo demonstra-se a estrutura de um capilar.

No processo inflamatório a principal alteração vascular que se tem é o aumento de sua permeabilidade. O agente agressor está fora do leito vascular liberando suas toxinas, o

Aumento da Permeabilidade

Leucócitos

A estruturas deste vasos possui 3 túnicas, que são:

Aula 22/09/2011sábado, 24 de setembro de 201115:23


permeabilidade. O agente agressor está fora do leito vascular liberando suas toxinas, o organismo precisa bloquear o agente agressor, as estruturas que tendem a neutralizar o agente agressor são os leucócitos, as toxinas liberadas pelo agente são responsáveis por mediar um sinal inflamatório, cuja principal característica no vaso sanguíneo é aumentar a permeabilidade sanguínea. Significa em outras palavras que o vaso irá se dilatar. Nesta dilação acontece que as células endoteliais do vaso vão aumentar suas fenestras, aumentando a distância de uma para outra, tendo como conseqüência a passagem de substâncias que estavam circulando no interior do sangue, para fora dos vasos. Nesta passagem contém leucócitos, água e algumas proteínas. A hemácia não passa pelas fenestras porque são maiores do que as fenestras. A hemácia só sai dos vasos sanguíneos pelas doenças hemorrágicas, em condições patológicas, sua forma não permite alteração, pois é essencial para condução do O2.

Os leucócitos são maiores do que as hemácias, mas mesmo assim passam pelas fenestras, onde ele pode mudar sua forma, se espremendo entre as fenestras para atravessar, pelo mecanismo conhecido como diapedese. Uma vez fora dos vasos, precisam ser direcionados ao agente agressor, para começar o processo de ataque a bactéria, onde se utilizam da quimiotaxia produzida pelas toxinas do agente agressor, para chegar a eles.

É por conta da permeabilidade vascular que todo o mecanismo da inflamação será possível.

Quem sofre as alterações vasculares são as arteríolas, aumentando seu calibre. Quando aumentam o calibre, o fluxo sanguíneo para os capilares, também, aumenta. Um aumento do fluxo sanguíneo nos capilares faz com que sofram uma dilatação passiva. Como aumentou a área, diminui a pressão, diminuindo a pressão o fluxo reduz, gerando uma estase. Esta estase é um dos pré-requisitos para os leucócitos atravessarem a membrana endotelial do capilar.

"Reação Complexa vários agentes nocivos, como os microorganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas."

○

A necrose é capaz de induzir um processo inflamatório, por isso que a apoptose é um fenômeno preferível. Quando os leucócitos atravessarem a parede dos vasos, para começar a guerra contra o agente agressor, vai sobrar restos de partículas que serão reabsorvidas pelo sistema linfático. A tendem destas substâncias, se forem tóxicas ao corpo, é deflagrar uma reação sistêmica. Estas toxinas podem ativar o Hipotálamo induzindo a febre.

A febre é um mecanismo benéfico para o corpo, desde que seja controlada, pois dependendo da temperatura pode ter desnaturação das proteínas. A febre é benéfica até cerca de 38,3o C, acima disso é considerado algo patológico, tendo que respeitar as condições de cada indivíduo.

"Fundamentalmente consiste em um mecanismo de defesa." Antigamente, acreditava-se que o mecanismo inflamatório era indício que de se estava doente, mas hoje se sabe que é o corpo tentando reverter uma situação instalada. Se você tem uma infecção o corpo deflagra o mecanismo inflamatório com intuito de destruir e eliminar as substâncias agressoras.

○

Principal característica do processo inflamatório são reação dos vasos sanguíneos, que leva o acúmulo de fluído e leucócitos nos tecidos extra-vasculares.

Se ocorre uma dilatação dos vasos, aumenta-se os espaços entre as células endoteliais (fenestras). Estas fenestras possibilitam a saída da parte líquida do sangue. O fluxo do líquido do interior dos vasos para fora termina acumulando no interstício, tendo como consequência o aumento do volume. Existe uma tendência natural de todo processo inflamatório gerar o edema.

Resposta Inflamatória

Reação Celular Reação Vascular

Células Circulantes: neutrófilos,

Características Gerais-


Resposta Inflamatória

Reação Celular Reação Vascular

Células Circulantes: neutrófilos,eosinófilos, linfócitos, basófilos,monócitos e plaquetas.Células do T. Conj.: Mastócitos,fibroblastos e macrófagos.

Dilatações

Reação Celular: temos as células circulantes (neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, basófilos, monócitos e plaquetas). As plaquetas não são necessariamente uma célula, na minúcia a plaqueta é um fragmento de uma célula que habita a medula óssea vermelha, que é o megacariócito, que são células gigantes, multinucleadas e instáveis. A todo momento este megacariócito está desprendendo fragmentos citoplasmáticos e estes fragmentos citoplasmáticos é que são denominados de plaquetas. A plaqueta não é célula, não possui núcleo. Temos, ainda, as células do tecido conjuntivo (mastócitos, fibroblastos e macrófagos). Enquanto o monócito, que é a célula precursora do macrófago, está sendo conduzido pelo sangue recebe o nome de monócito mesmo. Este monócito pode se converter em diversas células que tem uma finalidade comum, que é realizar a fagocitose. Temos as células gigantes multinucleadas que é o resultado da fusão de vários macrófagos fora do leito vascular, se tiver um agente inerte (farpa de madeira), os macrófagos precisam se fundir para ficar uma célula gigante e conseguir fazer a fagocitose do agente inerte.

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Reação Vascular: ocorre nos vasos sanguíneos e as consequências são as dilatações dos vasos.

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As resposta inflamatória envolve duas reações:

A Inflamação Aguda é um resposta rápida após o início da agressão (neutrófilo), qualquer momento que se tiver uma agressão celular, pode-se deflagrar uma reação inflamatória aguda. Esta reação tem características peculiares que divergem da inflação crônica, como o tipo de célula envolvida em cada uma. O neutrófilo é a célula preferencial da inflamação aguda, enquanto que o macrófago e os linfócitos são as células preferenciais do processo inflamatório crônico, Note que pode ter outras células, mas estamos nos referindo as células preferenciais.

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A diferença básica entre a inflamação aguda e a crônica é que a aguda se instala rapidamente após


A diferença básica entre a inflamação aguda e a crônica é que a aguda se instala rapidamente após o início da agressão, caso o organismo não se livre rapidamente do agente agressor é que vai começar o processo inflamatório crônico. Para se ter uma resposta inflamatória crônica, será sempre necessário passar pela resposta inflamatória aguda.

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Inflamação Crônica: linfócitos e macrófagos, se instala após inflamação aguda.○

O neutrófilo é a célula principal da inflamação aguda porque quando ocorre uma ativa do fenômeno inflamatório, seja pelo fatores secretados pelo agente agressor, seja pelo fatores desencadeado pelo próprio organismo, os neutrófilos são os mais sensíveis, migrando rapidamente para região extra celular. Sendo a célula de primeiro combate, eles vão para o foco inflamatório e não passam mais de 48 horas no local, sofrendo apoptose, sua meia vida é muito mais curta do que meia vida do macrófago. O macrófago se estiver inativo na região extra-celular pode passar até 3 anos. O macrófago demora a chegar no foco inflamatório, geralmente só chega depois que o fenômeno agudo já tem sido ultrapassado, por isso que ele é preferencial do fenômeno inflamatório crônico.

Tipos de Inflamação:-

Inflamação Aguda: "Resposta inflamatória imediata e inespecífica do organismo diante da agressão"

Inflação Crônica: "Reação tecidual, caracterizada pelo aumento dos graus de celularidade e de outros elementos teciduais mais próximo da reparação, diante da permanência do agente agressor."

Só se tem uma inflamação crônica depois que o se tem o estágio não resolvido de inflamação aguda.

Calor: os vasos dilatam, na medida que ocorre o fluxo de sangue mais superficial, significa que o processo de conversão de energia cinética em térmica está mais superficial, gerando uma elevação da temperatura no local.

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Rubor: como os vasos dilataram, há uma maior quantidade de sangue que está passando pelo local, como o sangue é vermelho por conta das hemácias e tem um fluxo mais próximo da superfície da pele, a área vai ficar mais vermelha.

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Edema: é o resultado da dilação dos vasos, onde a parte líquida do sangue vai sair e se acumular na região intersticial, aumentando o volume do local.

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Dor: é oriunda tanto do aumenta da pressão da região extra-vascular sob as terminações nervosas , quanto pela irritação provocada pela ação dos agentes tóxicos liberados.

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Perda de Função: foi a última das características que foi incorporada ao cerne da inflamação. Se tem dor e edema, se perde parcialmente a função daquela parte afetada. Se existe uma inflamação área do ombro, significa que provavelmente terá uma redução da amplitude de movimento do ombro, porque você vai tentar mover e vai chegar o momento que a dor estará exacerbada que não consegue dar continuidade ao movimento. Esta perda de função é transitória, desde que o fenômeno inflamatório seja resolvido.

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Características que formam o cerne da Inflamação aguda: sendo o conjunto de características que nos fazem identificar um fenômeno inflamatório. Se existe um tecido com estas características, não tenha dúvida que está passando por um processo inflamatório. Estas características não servem para inflamação crônica.

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Celso: (sec. I d.C) listar os quatros sinais cardinais da inflamação (calor, rubor, edema e dor).○

John Hunter: 1793, a inflamação não é uma doença.○

Julius Cohnheim: 1839-1884, usar o microscópio para observar vasos sanguíneos inflamados em membranas finas, transparentes.

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Elie Metchnikoff: descobriu o processo da fagocitose ao observar a ingestão de espinhos do rosas pelos amebócitos de larvas de estrelas-do-mar.

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Sir Thomas Lewis: observou que substâncias químicas podiam modular a intensidade da resposta inflamatória.

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Virchow: adicionou a perda de função.○

Histórico-

O processo inflamatório acontece de maneira inespecífica, pois várias são as causas que podem culminar com a mesma consequência. Deflagrado o processo agudo se tem uma reação vascular, que terá uma reação celular, tudo semelhante. Esses fatores que podem deflagrar a inflamação aguda podem ser infecções, traumas, agentes químicos e físicos, necrose, corpos estranhos ou inertes, reações imunológicas, principalmente as de hipersensibilidade.

Estímulo para Inflamação Aguda-

Inflamação Aguda

Infecções

Traumas

Agentes Físicos e

QuímicosNecrose

Corpo Estranho

Reações Imunológicas

Após o aumento da permeabilidade vascular, teremos a saída de líquido, de leucócitos, de algumas proteínas plasmáticas, que possuam tamanho suficiente para atravessar as fenestras que serão formadas entre as células endoteliais. Ao longo dessas substâncias que deixam o sangue e vão ser alocadas na região intersticial, chamamos de Exsudato Celular.

Exsudato Celular são as estruturas que saem do vaso sanguíneo e se acumulam na região intersticial ou as cavidades corporais, diante de um fenômeno inflamatório. É o resultado da saída das substâncias de dentro do vaso para o interstício. Podendo sair proteínas, desde que tenham

Exsudato Inflamatório-


das substâncias de dentro do vaso para o interstício. Podendo sair proteínas, desde que tenham tamanho suficiente para atravessar as fenestras, líquido, água e leucócitos, dos diversos tipos.

Exsudato ≠ Transudato

Transudato é um líquido de baixo teor protéico e densidade inferior ao exsudato, resultante do desequilíbrio hidrostático através do endotélio vascular.

O Exsudato se verifica no processo inflamatório agudo, o Transudato se verifica no processo inflamatório crônico.

A tabela abaixo vai comparar os componentes do plasma com os componentes do exsudato e do transudato.

Plasma Transudato Exsudato

Proteínas 6 a 7 g/dl 0 a 1,5 g/dl 1,5 a 6 g/dl

Tipos de Proteínas Todas * Albumina Todas *

Fibrina Não Não Sim

Células Sangue Não Inflamatórias

* Albumina, Globulinas, Anticorpos, Complemento, etc.

Os exsudato e transudato são formados em condições diferentes, onde o exsudato é o que sai dos vasos sanguíneos em uma inflamação aguda, o transudato é o que sai dos vasos sanguíneos na inflamação crônica.

Se tem mais proteínas no exsudato do que no transudato significa que o processo de vaso dilatação na inflamação aguda supera a vaso dilatação da inflamação crônica, resultado da diferença de tamanho das fenestras destes tipos de inflamação. A força de vaso dilatação do fenômeno inflamatório agudo supera a do fenômeno inflamatório crônico.

A possível vaso dilatação existente no fenômeno inflamatório crônico é tão discreta que não consegue perceber os sinais cardinais da inflamação. Por isso que se diz que os sinais cardinais são característicos da inflamação aguda.

No plasma e no exsudato teremos todos os tipos de proteínas, no transudato só teremos a albumina porque é uma das menores proteínas que circulam no sangue, ratificando que as fenestras da inflamação crônica é bem menor do que as fenestras da inflamação aguda.

Não se tem Fibrina no plasma porque ela está de forma inativa, o Fibrinogênio, que é produzido pelo fígado. O papel do Fibrinogênio diante de uma lesão vascular é formar rede de fibrina para gerar um processo de coagulação. Se temos fibrina dentro do plasma poderia acontecer a oclusão do vaso, onde as fibrinas iriam se prender nos vasos sanguíneos e gerar uma oclusão, por isso é que tem que circular no sangue de forma inativa. Fora do vaso o Fibrinogênio será ativado formando a fibrina.

No plasma teremos as células do sangue, no transudato não se tem células e no exsudato nós temos as células inflamatórias.

Temos três fases básicas que culminam com o aumento da permeabilidade vascular Fase do aumento da Permeabilidade Vascular-


O gráfico acima mostra a relação da intensidade do aumento da permeabilidade vascular e o tempo em horas.

Na situação "A" temos a Resposta Inflamatória Imediata (picada de inseto). Na picada do inseto, ocorre a formação de um pequeno edema, se não ficar irritando o local, em aproximadamente o edema cai, voltando a ter o volume normal. Como é uma resposta inflamatória imediata, rapidamente o agente agressor será eliminado, tendo como consequência a volta ao normal do tecido. A permeabilidade vai aumentando, com isto vai aumentando o edema, depois começa o processo de reversão, em meia hora se tem a resolução do problema.

Na situação "B" temos a Resposta Inflamatória Tardia (exposição ao sol). Os sintomas aparecem bem depois do evento danoso, a pessoa não sai do mar com as características da queimadura do sol, onde haverá formação de bolhas depois de um certo tempo prolongado. Isto acontece porque se ativa uma fase da inflamação de resposta tardia.

Na situação "C" temos a Resposta Imediata Persistente (queimadura grave). A resposta imediata significa que se tem uma resposta rápida da permeabilidade vascular, com uma rápida formação do edema, onde a formação deste edema persiste por muito e muitos dias.

Assim, temos três tipos de comportamento da resposta inflamatória aguda que pode acometer os indivíduos.

O que diferencia estas situações é o tempo em que cada uma levará para atingir o ápice no que diz respeito ao aumento da permeabilidade vascular. Em outras palavras, a diferença se dá no tempo da formação do edema.

Alterações Vasculares-


Na figura acima temos a representa do que acontece no aumento da permeabilidade vascular. Normalmente acontece que o sangue chega nas arteríolas, tendo a difusão e a passagem de líquido e gasosa para região extra-vascular.

No processo inflamatório se tem uma dilatação arteriolar, o que possibilita um maior volume de sangue para os capilares. Se aumenta o espaço para passagem de sangue, vai aumentar o volume de sangue para região dos capilares. Estes capilares vão ficar turgidos e dilatados, na dilatação as células endoteliais começam a se afastar para permitir a formação do exsudato inflamatório.

Um dos pré-requisitos essenciais para passagem dos leucócitos pela membrana vascular é a questão da estase sanguínea, onde se reduz substancialmente a velocidade do fluxo de sangue. Quando se diz que ocorreu uma estase sanguínea, significa que o fluxo sanguíneo perdeu tanto a velocidade que está na iminência de parar. Isto acontece porque a pressão que vai chegando na região dos capilares vai diminuindo, juntamente com a diminuição da força e da velocidade do sangue. O sangue que chega nos capilares tende a reduzir a velocidade, gerando uma estase.

Esta estase é essencial, porque em condições normais os leucócitos trafegam pela corrente sanguínea, no centro do vaso, em uma velocidade alta, não tendo como migrar até a região da parede do vaso e atravessar. Se a velocidade do fluxo sanguíneo não cair, a eficiência na formação do exsudato no processo inflamatório tende a cair. Gerando uma estase o leucócito tem condição de chegar até a margem do vaso e extravasar o vaso sanguíneo com uma facilidade maior.

Em síntese teremos na região da arteríola há uma saída maior do que a entrada de substâncias, na vênula teremos uma entrada maior do que a saída, porque na medida que as substâncias saem, aumenta a pressão externa e isso favorece o retorno de certas substâncias.

Mecanismos que causam aumento da permeabilidade vascular○

Pode acontecer o aumento do espaço entre as células, mas pode acontecer por diversas outras formas listadas abaixo.

Fendas devido à contração endotelial: O primeiro deles é o aumento do espaço entra as células da região dos vasos. Essas fendas surgem pela contração do endotélio. As células sofrem o mecanismo de contração interna, reduzindo o seu tamanho, significando que o espaço entre as células irá aumentar. Este tipo de aumento permeabilidade vascular

1)


espaço entre as células irá aumentar. Este tipo de aumento permeabilidade vascular acontece apenas nas vênulas, as causas ainda não são conhecidas porque as vênulas são estruturas preferenciais que se tem a formação das fendas. Acredita-se que o endotélio das vênulas tenham mais receptores de membrana que são susceptíveis aos mediadores que estão circulando nesta área.

Os responsáveis por gerar a contração do endotélio das vênulas são os mediadores químicos vasoativos, como a histamina, os leucotrienos. Sendo o mecanismo mais comum.

Há uma lesão direta na parede do endotélio, significando que irá formar uma passagem do que tá dentro do vaso sanguíneo com o que está fora. Pode atingir as arteríolas, capilares e vênulas. É rápida, mas pode se prolongar por dias.

Lesão Direta: 2)

Quando o leucócito se agrega a membrana endotelial, ele pode tentar extravasar pelos espaços endoteliais, mas pode liberar algumas enzimas, podendo acontecer com a região do endotélio uma degradação e a formação de fenestras. Isto acontece nas vênulas e é específica de capilares pulmonares.

Lesão dependente de Leucócitos3)

Acontece nas vênulas, nas células endoteliais existem vesículas que contém enzimas, onde elas começam a se abrirem, tendo como consequência a abertura ao longo do citoplasma do endotélio para saída do exsudato celular.

Aumento da Transcitose4)


Quando os vasos vão se formar as células endoteliais precisam se dividir e crescer, para que possam se juntar, mas enquanto elas não crescem fica um espaço entre elas, possibilitando a passagem do exsudato. A formação de novos vasos sanguíneos é típico de inflamação crônica.

Formação de novos vasos sanguíneos5)

Iremos descrever como um leucócito irá se comportar diante do período inflamatório, passando por todas as fases que vão fazer com que o leucócito saia do vaso sanguíneo e se aloje na região intersticial.

Eventos Celulares-

Comportamento Leucocitário○

1º) Marginação: consiste da migração do leucócito do centro do fluxo sanguíneo até o endotélio vascular. O leucócito migra do centro do vaso sanguíneo até a região endotelial . A marginação perfeita é dependente da estase sanguínea. Se esta não existir os leucócitos vão passar direto, não indo até a margem do vaso.

2º) Pavimentação: é a etapa em que o leucócito que chega na região do endotélio se adere


2º) Pavimentação: é a etapa em que o leucócito que chega na região do endotélio se adere firmemente para poder fazer o mecanismo de diapedese. Se não adere firmemente ao endotélio, o leucócito não vai conseguir atravessar o endotélio. Nas membranas dos leucócitos e das células endoteliais existem proteínas que se encaixam para que haja a aderência do leucócito na margem. Se os leucócitos não se encaixam nas proteínas, ele ficará "rolando" pela margem e não consegue atravessar. O leucócito terá que aderir e parar para conseguir atravessar o endotélio.

3º) Transmigração Vascular (Diapedese): o leucócito começa a se moldar para atravessar a região endotelial. A diapedese é o fenômeno de atravessar o endotélio, só que é dependente do sucesso da Marginação e da Pavimentação.

4º) Quimiotaxia: substâncias endógenas e exógenas. Depois que o leucócito atravessa o vaso, precisar ser direcionado ao foco inflamatório, onde o leucócito vai em direção ao foco da inflamação. O leucócito já tem atravessado o endotélio vascular e agora será direcionado ao foco da inflamação. Porque não adianta ter os leucócitos fora do vaso e permanecer distante do agente agressor, tendo que ser direcionado ao foco inflamatório. Quem faz este direcionamento ao foco inflamatório são substâncias chamadas de exógenas e endógenas.

As substâncias exógenas são as de fora do corpo. São as toxinas liberadas pelo agente agressor, atraindo o leucócito par ao foco inflamatório.

O mecanismo endógeno que quando o próprio corpo vai produzir substâncias responsáveis por atrair o leucócito até o foco inflamatório. Estas substâncias principais são C5a, LTB4 (Leucotrienos), IL-8 (Interleucina). Estas são as 3 principais moléculas que estarão presentes no foco inflamatório, atraindo o leucócito.

O leucócito consegue chegar até o foco através de movimentos por pseudópodos. O leucócito é uma célula que possui uma proteína G em sua membrana, diante das substâncias endógenas quimiotáticas, a célula irá ativar em seu interior uma GTPase, tendo como consequência a atuação no citoesqueleto celular favorecendo o deslocamento da actina do citoesqueleto, emitindo pseudópodos, realizando seu deslocamento para o foco inflamatório.

5º) Fagocitose: para que se tenha eficiência do processo inflamatório será necessário ofertar leucócitos ao foco, estes precisam eliminar os agente agressor. A eficiência do mecanismo inflamatório é a eficiência da atuação leucocitária. Isto vai depender de um sucesso na marginação, na pavimentação, na transmigração, na quimiotaxia, e no fenômeno de fagocitose.

No exsudato inflamatório existe a fibrina, esta fibrina pode, também, conduzir estes leucócitos até o foco inflamatório. Mas os principais são C5a do sistema complemento), LTB4 (Leucotrienos oriundo da via da Lipoxigenase ou do Ácido Araquidônico), IL-8 (Interleucina, é uma citosina). Estas substâncias atuam sobre os receptores de membrana do leucócito, ativando GTPases e a consequência é a alteração do citoesqueleto celular.

A Histamina não é uma substância quimiotática, ela é liberada no foco inflamatório, tendo o papel de gerar a vaso dilatação. A reação vascular é mediada pela Histamina.

Na fagocitose os leucócitos que estão na área vão tentar englobar estas partículas. Se o leucócito for pequeno ao agente agressor, eles vão se fundir para formar uma célula gigante multinuclear e poder realizar a fagocitose da substância.

De um modo geral, temos as células circulando no centro do vaso, onde elas devem migrar e pavimentar o endotélio, atravessando-o, sendo conduzidas até o foco inflamatório, para realizar a fagocitose.

Temos proteínas que estão presentes no endotélio vascular e vão servir par afixar os leucócitos, e são chamadas de Selectinas. Estas são proteínas de membrana endotelial que servem para aderir o leucócito, sendo fundamentais no processo de pavimentação. Se não houver expressão suficiente de selectinas mp endotélio vai comprometer o processo de pavimentação, o que vai diminuir a quantidade de leucócitos no meio extra-vascular.


de leucócitos no meio extra-vascular.

Nos leucócitos teremos as Integrinas. Estas são as proteínas de membrana dos leucócitos, que vão se encaixar com as Selectinas, quando isto acontece o leucócito irá aderir firmemente e vai pavimentar o endotélio vascular.

As Integrinas do leucócito normal, possui uma baixa afinidade pelas Selectinas do endotélio, significando que, embora não se tenha um processo inflamatório instalado, o leucócito não vai se aderir sem motivo. Diante do processo inflamatório instalado é que vai se ter a liberação de substâncias chamadas de Quimiocinas da região extra-vascular, tornando as Integrinas leucocitárias com alta afinidade com as Selectinas. Deve haver um fenômeno inflamatório para que as integrinas de baixa afinidade leucocitária tornem-se de alta afinidade. Quando se tornam afins, estão hábeis a se conectar as Selectinas.

As Quimiocinas são substâncias endógenas, secretadas pelos macrófagos. É como se o macrófago sugerisse ao corpo para que chegue mais células brancas para tentar combater o agente agressor que está fora do vaso sanguíneo.

Existem algumas substâncias na região do endotélio vascular, da classe das Imunoglobulinas, chamadas de ICAM, VCAM e PECAM. Estas substâncias são moléculas de adesão que servem para que o leucócito, na pavimentação, seja puxado para fora dos vasos, elas começam a se agregar na membrana do leucócito. Uma das PECAM mais importantes que se tem para o processo de transmigração celular é chamada de PECAM CD31, são responsáveis pela transmigração celular.

Para que haja pavimentação será necessário que as integrinas dos leucócitos tenham uma afinidade maior pelas selectinas, para isto entram as quimiocinas em ação. Feita a pavimentação, quem vai atuar são as PECAM, puxando o leucócito de dentro do vaso para fora dele.

Os leucócitos vão atravessar o endotélio vascular, com atuação da PECAM CD31, indo para região extravascular, uma vez nesta região, ele não vai ficar flutuando de um lado para outro, ele vai se fixar na região extravascular. As fibras da região extra-vascular possuem receptores para dar sustentação aos leucócitos, já foi falado que a Fibrina pode fazer isto. Os receptores que vão dar estabilidade aos leucócitos na região extra-vascular são os PECAM CD44.

A PECAM CD44 é a molécula existentes nas fibras da região extra-vascular dos tecidos conjuntivos que darão estabilidade aos leucócitos até o processo de quimiotaxia ser deflagrado.

Diapedese-

Depois do processo de Marginação, Pavimentação, transmigração e Quimiotaxia o leucócito será ativado para atuar contra o agente agressor e poder eliminá-lo.

Esta ativação leucocitária ocorre porque na sua membrana tem diversos receptores, que estão

Ativação Leucocitária-


Esta ativação leucocitária ocorre porque na sua membrana tem diversos receptores, que estão esperando substâncias para ativar o leucócito. A principal molécula ativadora de um macrófago na região intersticial é a Interferon Gama.

A Interferon Gama consiste na principal molécula ativadora do macrófago na região intersticial.

Estas proteínas de membrana estão esperando as substâncias para desencadear uma reação intra-celular dos leucócitos. Vai existir uma proteína G, que quando é ativada teremos o fenômeno da quimiotaxia. As substâncias quimiotáticas principais atuam sobre a proteína G, fazendo com que o leucócito emita pseudópodos e chega a região do foco inflamatório.

Existem ainda proteínas transmembranas, que se forem ativadas vão ativar os leucócitos para destruir os micróbios e, como consequência, haverá o envolvimento do agente agressor, formando um fagolisossomo.


formando um fagolisossomo.

O receptor de manose tem afinidade por LDL, que faz parte da constituição das membranas biológicas, na parede da bactéria existe LDL. Se a bactéria estiver presente o receptor de manose detecta a LDL, onde começa a criar um mecanismo na membrana do leucócito em relação a bactéria, deflagrando o fenômeno da fagocitose. Este receptor de manose pode atuar diretamente sobre o receptor da bactéria ou ainda o sistema imunológico pode participar.

Os plasmócitos produzem anticorpos, que tem caráter protéico com finalidade de facilitar o reconhecimento fagocitário. Os anticorpos produzidos pelos plasmócitos são chamados de opsoninas, onde culminará no fenômeno de opsonização.

Na opsonização o anticorpo irá intermediar o reconhecimento leucocitário com parte do agente agressor, fazendo com a célula ative receptores (manose), onde vai começar a formar um vacúolo ao redor da bactéria e o fagolisossomo para destruição da bactéria.

Se na região extra-vascular existe macrófagos, quer dizer que a inflamação já está no seu processo crônico, ainda mais se os macrófagos se fundirem para formar uma célula gigante, pois isto requer tempo.

Dentro do processo inflamatório Crônico temos um subtipo que é chamado de inflamação Granulomatosa, onde será formado granulomas.

Nesta fase haverá exsudato, que levará leucócitos em uma fase tardia da inflamação aguda. Na inflamação granulomatosa os leucócitos e neutrófilos serão as células predominantes porque passa-se a inflamação aguda.

Inflamação Granulomatosa-


Patologia -...

A resposta inflamatória dentro de certos parâmetros é benéfica ao organismo. Toda inflamação aguda pode ser provocada por diversos fatores. Essa resposta inflamatória inicial (aguda) é inespecífica, pois sempre vai responder de uma mesma forma, independente do agente deflagrador.

Uma das consequências imediata para que se obtenha êxito no processo inflamatório é o processo de vaso dilatação, onde o vaso sanguíneo irá dilatar. Com a dilatação as células endoteliais ampliam o espaço intercelular, fazendo com que ocorra o aumento da permeabilidade extra vascular, permitindo que parte do conteúdo intravascular possa sair pelos espaços formados (fenestras) com a dilatação. Tendo como consequência a formação de exsudato inflamatório, que possui proteínas, células e líquidos. Quando o exsudato começa a se aglomerar fora dos vasos teremos a formação do edema.

O edema é importante, até certo ponto, porque independente do fator que provocou a reação inflamatória, este fator provavelmente está junto. O exsudato, com a formação do edema, proporciona uma disseminação extravascular dos fatores deflagradores da inflamação, sendo benéfico, pois o agente agressor começa a perder espaço de contato com outros microrganismos. Se consegue diluir mais os microrganismos fica mais fácil as células brancas do sangue agir sobre eles.

Para que se tenha resolução do processo inflamatório é necessário a chegada dos leucócitos. Os leucócitos estão circulando no centro dos vasos sanguíneos e são atraídas para superfície endotelial, no processo denominado de marginação leucocitária. O leucócito tende a tocar a superfície endotelial. Na superfície endotelial tem receptores, chamados de selectinas, com papel fundamental no processo de pavimentação. Assim o leucócito vai tocar a superfície endotelial e vai começar rolar por cima do endotélio, devido ao fluxo sanguíneo. Portanto, é extremamente necessários que os leucócitos possuam seus receptores (integrinas) para que durante o processo de rolagem a integrina do leucócito possa se ligar com a selectina do endotélio, garantindo a pavimentação leucocitária, que consiste na adesão leucocitária na superfície interna do endotélio. A próxima etapa consiste no mecanismo de transmigração endotelial (diapedese), onde o leucócito vai se espremer por entre as fendas endoteliais para atingir a região extra vascular. Uma vez na região extra vascular o leucócito deve ser direcionado ao foco da inflamação, através da etapa conhecida como quimiotaxia.

A efetividade do processo inflamatório está diretamente relacionada com a efetividade destas etapas. Se por algum motivo não tiver expressão de selectinas suficientes na superfície interna do endotélio, isso vai comprometer o processo de pavimentação, logo a quantidade de leucócitos que atinge a área extra vascular tende a reduzir. Isto significa que dependendo da força do agente agressor, essa inflamação pode se perpetuar mais dias do que o normal.

Para que o leucócito possa se pavimentar o fluxo sanguíneo precisa ter uma queda em sua velocidade, através do processo de Estase. O processo de Estase é caracterizado pelos eventos: a extremidade das arteríolas nas extremidades vai se dilatar, aumentando a área. Se aumenta a área da secção transversal do vaso, significa que a pressão vai diminuir. Se a pressão diminui a força também vai diminuir, pois são diretamente proporcionais. Como força é uma grandeza que está relacionada ao processo de aceleração, diminuindo a força a aceleração irá diminuir também, em outras palavras se quer dizer que a velocidade do fluxo sanguíneo vai diminuir. O que facilita o processo de rolagem leucocitária para que seja mais efetivo. Se não houver o processo de estase vai haver pavimentação, mas com menos eficiência.

P = F / A

Nesta assunto será abordado sobre substâncias químicas que vão controlar todo o processo acima citado. São substâncias que serão deflagradas para que o processo de resposta inflamatória aguda seja efetivo.

Fora dos vasos existe tecido conjuntivo. Dentre as células do tecido conjuntivo existe uma que é o mastócito. Este mastócito apresenta grânulos em seu interior, este grânulos mastocitários, dentre

Aula 29/09/2011quinta-feira, 29 de setembro de 201118:22


mastócito. Este mastócito apresenta grânulos em seu interior, este grânulos mastocitários, dentre outras substâncias, vai possuir a histamina. Quando o mastócito detecta a presença de agentes agressores na região extra vascular, ele deflagrar rapidamente a histamina, que é o principal mediador, liberado imediatamente diante da infecção do tecido. Quando a histamina é liberada, ela vai provocar o processo de vasodilatação, pois as células endoteliais possuem um receptor de membrana, chamado de receptor H1, que vai detectar a histamina liberada pelo mastócito. Quando a histamina é liberada pelo mastócito, ela vai tocar a superfície externa do endotélio no sítio H1 e a consequência disso é a vasodilatação.

O mastócito não realiza a fagocitose, é uma célula de defesa, mas não é uma célula sanguínea, está no tecido conjuntivo. Então, qualquer fator que vai deflagrar a resposta inflamatória, vai sempre ativar os mastócitos, que vai liberar a histamina.

A Histamina é uma amina Vasoativa, sendo a principal substância liberada imediatamente após o processo infeccioso. Antes acreditava-se que a histamina era o único mediador químico da inflamação, mas já se sabe que existem vários mediadores, não se conhecendo bem todos eles e como eles atuam.

Existem fatores químicos que tanto estão relacionados com o sistema vascular, com estão relacionados com a região extra vascular e que podem interferir na resposta inflamatória. A histamina está relacionada ao sangue ou ao tecido conjuntivo, já que ela vem dos mastócitos. Algumas substâncias mediadoras químicas estão formadas dentro das vesículas dos mastócitos, outras substâncias são formadas na hora, onde elas estão circulando no sangue na sua forma inativa como o fibrinogênio. O fibrinogênio é uma proteína produzida pelo fígado que participa do mecanismo de coagulação, estando de forma inativa circulando pelo sangue, mas a qualquer momento pode ser ativada. Como durante o processo inflamatório várias moléculas menores são ativadas, estas moléculas podem ativar o sistema de coagulação, o sistema fibrinolítico, sistema de cininas e o sistema complemento, que atuam na inflamação. Os subprodutos formados por estes sistemas podem atuar em uma das etapas da inflamação, contribuindo para efetividade do processo inflamatório.

Mediadores da Resposta Inflamatória-

Além das aminas vasoativas, existem outros sistemas que estão circulando pelo sangue e que a qualquer momento podem ser ativados. Estes sistemas são: Sistema Plasmático (de Coagulação, Fibrinolítico, de Cininas, Complemento), ainda se pode ter durante o processo inflamatório a atuação de certas enzimas na dupla camada lipídica da membrana dos leucócitos que são responsáveis por produzir subprodutos que podem atuar em uma das etapas da inflamação, dentre eles temos os produtos do ácido araquidônico, o fator ativador de plaquetas e Citocinas.

Aminas Vasoativas: são os mediadores químicos que estão fora dos vasos, já estão prontos em vesículas dos mastócitos. Temos a histamina e a serotonina, encontradas em mastócitos, basófilos e plaquetas, provocam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. A liberação dessas aminas pelos

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provocam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. A liberação dessas aminas pelos mastócitos é causada por agentes físicos, reações imunológicas envolvendo IgE, C3a e C5a (anafilatoxinas), interleucina-1 e outros fatores liberadores de histamina.

H1 - quando tem contato com a histamina vai aumentar a permeabilidade capilar, eles estão presentes nas células endoteliais. Quando o mastócito libera histamina, ela vai agir rapidamente em seu receptor. Quando atua no receptor H1 o vaso sanguíneo vai dilatar, tendo como consequência o aumento da permeabilidade capilar.

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H2 -Inibe a quimiotaxia e estimula Linfócito T a produzir os anticorpos�

H3 -Inibe a secreção de histamina. É ativado quando se tem muita histamina liberada. Se tem muita histamina na área é sinal que já está na hora de parar de secretar, impedindo a degranulação dos mastócitos.

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Histamina: é importante no início da inflamação. Existem 3 receptores para histamina, onde cada um tem uma função diferente. Sendo secretada por mastócitos e plaquetas.

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A histamina é só uma, a diferença está nos receptores. Receptores diferentes para uma mesma molécula tem papeis diferentes. Nas fibras musculares lisas das vias aéreas, também, existes este receptores de histamina, quando esta histamina atua em seus receptores vai aumentar o poder de contração da fibra muscular lisa, se contraindo, por isso que diante de uma inflamação na região pulmonar vai ter uma redução da luz dos bronquíolos, proporcionando uma dificuldade em respirar.

Serotonina: em humanos é secretada por plaquetas, os mastócitos não possuem serotonina, apenas mastócitos de roedores que é possuem a serotonina.

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Sistema de coagulação;○

Sistema fibrinolítico;○

Sistema de cininas;○

Sistema complemento;○

* Produtos do metabolismo do ácido araquidônico.

Sistemas Plasmáticos: é o que está circulando pelo plasma e envolve os seguintes sistemas:-

Sistema de Coagulação: ativado, também, pelo fator de Hageman, culminando na conversão do fibrinogênio em fibrina através da ação da trombina e liberação de fibrinopeptídeos, que aumentam a permeabilidade vascular e exercem atividade quimiotática.

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Abaixo está demonstrado a cascata de reação do Sistema de Coagulação. O fator Hageman é também conhecido por Fator 12 no sangue, que é responsável por ativar várias cascatas de reações plasmáticas, fator Hageman ativado é o Fator 12 do sangue.

Quando o Fator Hageman está ativado vai atuar sobre as plaquetas. Estas plaquetas vão secretar a Tromboplastina, no sangue já está circulando a Protrombina que é produzida no fígado e está circulando em sua forma inativa, a presença da Tromboplastina ativa a Protrombina, que se transforma em Trombina. Só se tem Tromboplastina se plaquetas liberarem, após serem ativadas pelo Fator Hageman ou o Fator Tecidual, após o dano tecidual, faz com que células locais liberem Tromboplastina.

A Trombina vai clivar o Fibrinogênio que está inativo no sangue, sendo outra proteína produzida pelo sangue. O Fibrinogênio está inativo, na presença da Trombina se ativa, convertendo-se em Fibrina. Este sistema de Coagulação acontece quando há necessidade de realizar o processo de coagulação. Portanto, para se ativar esta cascata até chegar a fibrina será necessário o Fator de Hageman ou um dano tecidual.

A Trombina quando está presente vai servir para aumentar a adesão de leucócitos e para gerar a proliferação de fibroblastos. Sendo uma substância que além de ativar o fibrinogênio, vai contribuir de certa forma para o processo de inflamação. Se contribui modulando a intensidade da resposta inflamatória é considerada um mediador químico da inflamação. Sua contribuição consiste em aumentar a adesão de leucócitos, aumentando a eficiência da pavimentação. Embora não seja o papel principal do Sistema de Coagulação atuar na inflamação, mas tem um subproduto que vai participar da resposta inflamatória.


Quando uma molécula inativa é convertida em molécula ativa, do ponto de vista químico para que esta molécula seja ativada vai acontecer a perda de algumas de suas ligações, se tornando ativa. Se perde algumas de suas ligações, ela está perdendo moléculas que vão servir para alguma coisa na inflamação aguda. Na conversão de Fibrinogênio em Fibrina, o resto que sobra neste processo (o que não é aproveitado para conversão em fibrina) são os Fibrinopeptídeos A e B que servem para aumentar a permeabilidade vascular e são quimiotático para os neutrófilos.

Os neutrófilos são células da inflamação aguda. Tivemos a conversão da Fibrina, que está aumentando o processo de pavimentação, na medida que isto vai acontecendo o Fibrinopeptídeo está aumentando a dilatação do vaso e está participando do processo de quimiotaxia do neutrófilo. Os leucócitos que estão atravessando vão ser direcionados ao foco inflamatório.

Veja que apenas o Sistema de Coagulação, cujo papel principal é realizar a coagulação do sangue vai participar de forma efetiva no processo inflamatório, pois participa de duas fases deste evento que garante a efetividade da resposta como um todo, tanto do processo de pavimentação como do processo de quimiotaxia.

As substâncias intermediárias do Sistema de Coagulação participam da resposta inflamatória, tendo sua contribuição. Não é um sistema ativado primariamente para a resposta inflamatória, sendo ativado para outra causa, mas acaba dando sua parcela de contribuição. Isto significa que não é o sistema mais eficiente para resolver o problema da inflamação.

Sistema Fibrinolícito: se o vaso sanguíneo começa a produzir a Fibrina, é interessante que esta Fibrina seja produzida de forma dosada, pois se for produzida sem freio vai ocluir o vaso. Quando a Fibrina já fez o seu papel de impedir a passagem de substâncias pela falha endotelial, o restante pode ser degenerado. Existe um outro problema, se depois de um tempo parte desta Fibrina se solta, ganhando a circulação sistêmica, podendo gerar Tromboembolismo. Toda formação de um trombo do nível do coração para baixo que não for controlado, tende a repercutir no pulmão.

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Se faz necessário que se dissolva o excesso de Fibrina, o sistema responsável por dissolver este excesso é o sistema Fibrinolítico. Este sistema vai ativar uma substância chamada de Plasmina, que é a forma ativada do Plasminogênio. A Plasmina é a responsável por dissolver o excesso de Fibrina que o sistema de Coagulação produziu, assim, o excesso de Fibrina não é solto de uma só vez, ele vai sendo degenerado , sobrando resquícios sem risco para o indivíduo. Na medida que vai degenerando a Fibrina vai formando os produtos solúveis, que servem para modular a intensidade da resposta inflamatória, porque aumentam a permeabilidade vascular.

O Sistema Fibrinolítico não é um sistema primário para desempenhar uma resposta inflamatória aguda,


O Sistema Fibrinolítico não é um sistema primário para desempenhar uma resposta inflamatória aguda, mas indiretamente contribui para esta resposta. O sistema Fibrinolítico (lise de fibrina) é responsável por dissolver o excesso de Fibrina que foi formado no ponto de lesão, mas na medida que dissolve, os produtos desta dissolução formam substâncias responsáveis por aumentar a permeabilidade vascular.

A própria Plasmina pode aumentar a permeabilidade vascular.

Sistemas de Cininas: O fator Hageman ativado (Fator 12 do sangue) vai atuar junto a Pré-calicreína formando a Calicreína, esta vai atuar como enzima do Cininogênio para convertê-lo em Cinina. A Cininagera a vasodilatação, aumenta a permeabilidade vascular, além de gerar dor. O precursor desta reação, a Calicreína, gera a quimiotaxia para o neutrófilo.

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Sistema Complemento: a ativação do complemento ocorre através da Via Clássica, iniciada por complexos antígeno-anticorpo, e da Via Alternada, ativada por endotoxina, polissacarídeos complexos e globulinas agregadas.

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O sistema complemento pode ser ativado por duas formas, através da Via Clássica, pelo complexo antígeno-anticorpo e pela Via Alternada induzida pelo próprio polissacarídeo as bactérias ou pelos subprodutos de degradação das parede de membrana do agente agressor. Independente da forma como será ativado, teremos a ativação do fator C3 em C3a e C3b e C5 em C5a e C5b. Os fatores C3b e C5 serão os principais elementos do sistema complemento. O C5a gera a degranulação do mastócito e aumenta a permeabilidade vascular, se induz a degranulação do mastócito quem ficará presente será a histamina, que por sua vez vai gerar o processo de aumento de permeabilidade vascular. O C3aaumenta a degranulação do mastócito, aumentando a permeabilidade vascular. O C3b gera o processo de opsonização. O complexo C5b,6,7 é uma substância intermediária do complemento que é quimiotática.


Os Sistemas Plasmáticos, de modo geral, apesar de contribuir para aumentar a intensidade da resposta inflamatória, nenhum deles é tão importante quanto o fator inicial da histamina e o fator do metabolismo do Ácido Araquidônico.

Produtos do Ácido Araquidônico: o ácido araquidônico normalmente está presente nas membranas biológicas, mas quando se fala das vias do ácido araquidônico, nos referimos pelas vias mediadas pelo ácido araquidônico tanto do endotélio, quanto na membrana da mucosa. Existe duas vias do ácido araquidônico: a primeira é a Via da Cicloxigenase e a segunda é a Via da Lipoxigenase.

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Via Cicloxigenase: entre os fosfolipídeos de membrana temos o ácido araquidônico, sendo que ele só surge na ativação da Fosfolipase A2. Esta Fosfolipase A2 atua sobre o fosfolipídeo de membrana, que vai gerar o ácido araquidônico, começando a via do ácido araquidônico.

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O ácido araquidônico na presença da enzima PG H-sintetase (chamada de Cicloxigenase), se converte em Endoperóxidos, que são as Prostaglandinas, as Protaciclinas e as Tromboxanas.

As Prostaglandinas vão formar um grande grupo de moléculas, que são PGF2, PGD2, PGE2. Todos estes fatores contribuem para vasodilatação e o aumento do edema. A PGE2 é um tipo de Prostaglandina que atua gerando dor.

As Prostaciclinas aumenta a agregação de plaquetas e é vasodilatador.

As Tromboxanas aumenta a agregação de plaquetas e é vasoconstritor.

A PG H-sintetase ou Cicloxigenase é inibida pelos antiinflamatórios não esteróides. Se inibe a COX significa que o ácido araquidônico não se converte em Endoperóxidos, e este não se converte em PGE2, significando que a dor tende a ser aliviada e a redução do edema. Com isto fica demonstrado que os Sistemas Plasmáticos são muito fracos diante da presença destes subprodutos do metabolismo do Ácido Araquidônico.


Via Lipoxigenase: se difere da Via Cicloxigenase, mas o início é o mesmo, onde a Fosfolipase A2 atua nos fosfolipídeos de membrana formando o Ácido Araquidônico. A diferença começa que na Via Lipoxigenase o ácido araquidônico será transformado pela enzima Lipoxigenase, na Via Cicloxigenase a enzima era a PG H-sintetase (Cicloxigenase). Se a enzima é diferente, significa que o ponto de clivagem será diferente, tendo como consequência produtos diferentes.

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O produto formado pela atuação da Lipoxigenase será o 5HPETE, que por si só é quimiotático, mas se converte em Leucotrienos. Dos Leucotrienos, o LTB4 é muito potente para o processo de quimiotaxia, talvez seja a molécula mais potente no fenômeno da quimiotaxia que acontece na inflamação aguda. O LTB4 além de ser quimiotático, aumenta a permeabilidade vascular e a adesão de leucócitos. Todas as moléculas intermediárias desta via vão atuar, de uma forma ou de outra, otimizando uma das etapas da inflamação, aumentando a eficiência da resposta inflamatória.


Fator Ativador de Plaquetas: conhecido como PAF. Somente a PAF vai contribuir na inflamação aguda, onde vai agregar as plaquetas, vai aumentar a permeabilidade vascular, aumentando o influxo de neutrófilos e eosinófilos e estimula a síntese de IL-1 pelas células endoteliais. A IL-1 é uma Citocina, que é outra classe de mediador químico.

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Ativação e agregação plaquetária;○

↑ permeabilidade vascular;○

Influxo de Neutrófilos e eosinófilos;○

Estimula a síntese de IL-1 pelas células endoteliais.○

Citocinas: são substâncias liberadas pelo endotélio ou pelos próprios leucócitos. As citocinas principais para uma resposta inflamatória aguda são a IL-1 e a TNF (Fator de Necrose Tumoral), atuando em diversos tipos de células.

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A IL-1 e TNF atua no neutrófilo aumentando a ativação metabólica, além da quimiotaxia; no fígado aumenta a síntese de proteínas da fase aguda; atua no macrófago, no tecido ósseo, nos linfócitos T e B, nos fibroblastos, tendo uma atuação muito complexa e grande. A IL-1 e TNF não é liberada no início do processo inflamatório, quem é liberado no início do processo inflamatório é a histamina. Os Sistemas plasmáticas contribuem de forma fraca. Depois que a histamina deixa de ser a principal substância do processo inflamatório, onde este começa a ficar crônico, os principais mediadores químicos para garantir a resposta inflamatória será a IL-1 e TNF.


Patologia -...

REGENERAÇÃO, CICATRIZAÇÃO E FIBROSE-

Na medida que ocorre a guerra entre o organismo e o agente agressor durante o evento inflamatório agudo, o organismo vai ficar com algum déficit. Este déficit pode ou não repercutir do ponto de vista funcional para o órgão afetado, mas do ponto de vista morfológico normal terá um déficit, células vão morrer, fibras da matriz extracelular serão degradas, no ponto da inflamação terá uma perda celular, uma destruição tecidual. Este tecido destruído deve ser reparado, existindo mecanismo no organismo para realizar esta reparação.

Existe duas formas básicas de se reparar um tecido lesionado. Independente da origem da agressão ou do agente agressor que destruiu o tecido, a reparação deve evoluir por um dos mecanismos existentes, dentre os dois conhecidos, a Regeneração e a Cicatrização.

O fator determinante para que o tecido seja reparado pela Regeneração ou pela Cicatrização será definido justamente pelo próprio tecido. Quanto mais diferenciada é uma célula menor é a chance de se regenerar.

Existem tecidos que se reparam com mais facilidade, como o epitélio de revestimento do trato gastrointestinal, neste caso se fala em regeneração. Se as células são incapazes de se regenerar significa que a forma de reparo não pode ser a regeneração, a reparação deve evoluir por uma cicatrização.

A diferença básica entre Regeneração e Cicatrização é que na Regeneração se tem o restabelecimento da função perdida, enquanto que na cicatrização o restabelecimento da função não existe, não tem a capacidade de substituição das células danificadas. Se uma agressão tecidual fez com se perdesse uma célula, do ponto de vista funcional está perdido, para que se recupere a função será necessário repor a célula perdida, pois é a célula que executa a função característica do órgão afetado.

Se o tecido permite características que fazem com que uma nova célula seja depositada no local da agressão, se diz que o tecido tem uma boa capacidade de regeneração. Se o tecido não permite que a célula seja reposta, significa que vai ser preenchido com tecido cicatricial, ou seja, a célula vai desaparecer e no lugar, para não ficar o espaço vazio, o organismo aumenta a proliferação de células do tecido conjuntivo (fibroblastos - produz a matriz conjuntiva). No local haverá uma proliferação de fibroblastos na área e o tecido vai cicatrizar, do ponto de vista funcional houve uma perda.

Regeneração: células capazes de regenerar, restabelecimento da função perdida.

Cicatrização: células que não são capazes de regenerar, o tecido é preenchido com tecido cicatricial.

Regeneração e/ou Cicatrização = Reparo

No tecido agredido, também, pode-se ter uma regeneração com uma cicatrização.

Descobriu-se que existem células, em estágio quiescentes, que estão nos Ductos de Hering do fígado, são ductos biliares, que durante uma agressão contra o parênquima hepático elas se tornam ativadas. Uma vez ativadas vão formar células ovóides, que tem a condição de se diferenciar em hepatócitos. Do ponto de vista fisiológico o fígado tem boa capacidade de regeneração. O problema é que quando se tem alguma toxina que vai atacar o fígado, geralmente, o poder de destruição da toxina é bem maior, superando a capacidade de regeneração.

Ductos de Hering -> células quiescentes que quando são ativadas se transformam em células ovóides que tem capacidade de se transformar em hepatócitos.

Uma coisa é se ter um tecido que está sofrendo agressão e neste tecido existem células capazes de regenerar, mas o tempo que se leva para estas células se diferenciar é um tempo maior do que a sua

Aula 06/10/2011sexta-feira, 7 de outubro de 201107:56


regenerar, mas o tempo que se leva para estas células se diferenciar é um tempo maior do que a sua destruição, significando que o tecido será destruído ainda mais antes de ser regenerado.

Portanto, a Regeneração e a Cicatrização são as formas que os diversos tecidos do organismo tem de reparo.

Na figura acima temos a demonstração de uma célula que sofre uma lesão, onde esta lesão vai responder em um processo de reparo tecidual, por regeneração ou por cicatrização.

Na regeneração pode atuar naqueles tecidos de renovação ou nos tecidos estáveis. A diferença entre estes tecidos é que nos tecidos estáveis é aquele cuja células são diferenciadas, não tem muito poder de regeneração, já os tecidos de renovação são aqueles aptos para o processo de regeneração.

A regeneração tecidual está relacionada a capacidade do tecido de ter células tronco. Logo no começo da descobertas das células-tronco, acreditava-se que vinham das células pluripotentes do embrioblastos, que eram capazes de se diferenciar em outras células do corpo, mas já foi descoberto que vários tecidos tem suas próprias células-tronco.

Quando foi explicado as adaptações celulares, quando se falava de Metaplasia, foi citado que as células do tecido epitelial da traquéia tinham células basais e estas é que sofriam o processo adaptativo. Assim, dentro de uma agressão tecidual da traquéia, quando as células morrem, as células basais têm a capacidade de sair do estágio quiescente, se proliferar e se diferenciar nas células do epitélio respiratório. O epitélio da traquéia é classificado como um tecido de renovação, pois tem as células-tronco capazes de regenerar as células que foram lesionadas, 99% dos epitélios de nosso corpo tem capacidade de se regenerar, pois possuem células-tronco.

N epiderme se tem 5 camadas de células, onde se tem uma camada basal, onde existem células basais que são células-tronco, que vão se proliferando e assumindo um ponto mais apical, até chegar a morte celular e se queratinizar na camada mais externa, promovendo a renovação do tecido.

Quanto maior o poder de renovação dos tecidos, maior é a capacidade de se regenerar. Exemplos de tecido de regeneração são epiderme, epitélio do trato gastrointestinal, sistema hematopoético. As


tecido de regeneração são epiderme, epitélio do trato gastrointestinal, sistema hematopoético. As hemácias são células do sangue, anucleadas, que sobrevivem em torno de 120 dias, assim os percussores que estão na medula óssea vermelha, estão sempre renovando as hemácias.

O segundo tipo de regeneração ocorre em tecidos estáveis, onde no tecido este uma lesão, com remoção de parte deste tecido, o material que ficou vai crescer, o que se chama de crescimento compensatório, e ocorre principalmente em órgãos como o fígado e os rins. Estes órgãos possuem células muito diferenciadas, mas são órgãos que podem possuir células capazes de regenerar, mas esta capacidade é tão lenta que não se pode falar em regeneração plena.

Plena: epiderme, epitélio do trato gastrointestinal○

Crescimento Compensatório: fígado e rim○

Regeneração: pode acontecer de duas formas-

Se o tecido for de renovação e diante de uma lesão ele rapidamente começa a se proliferar e regenerar se diz que tem uma regeneração plena. Mas existem aqueles tecidos que embora tenham células-tronco , mas demoram um certo tempo para serem ativadas, não se fala em regeneração plena, se fala em crescimento compensatório. É uma forma de regeneração porque se tem células-tronco se proliferando e diferenciando, mas é muito lento, e para compensar a célula aumenta um pouco seu tamanho. Já o tecido que é capaz de se regenerar totalmente, significa que as células-tronco entram em uma atividade metabólica intensa e consegue reconstituir o tecido como um todo.

No processo cicatricial, em um ferimento qualquer no tecido do sistema nervoso, teremos como consequência uma cicatrização deste tecido.

Neuropraxia: acontece a lesão na bainha de mielina do neurônio, e a regeneração desta parte é garantida, pois outra célula que forma a bainha de mielina vai chegar e formar uma nova.

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Axonotmesi: lesão no axônio do neurônio, que se regenera. Os macrófagos vão invadir a área lesada, vão fagocitar o resto do axônio (degeneração Valeriana) e o axônio do neurônio será reconstituído, pois as estruturas que formam o axônio vêm do corpo celular do neurônio, que vão produzir as proteínas que são responsáveis pela questão estrutural da célula. Estas proteínas serão produzidas, e conduzidas até a extremidade lesada e promover o crescimento.

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Neurotmesi: lesão na cabeça do neurônio, não se regenera. O neurônio é eliminado e no seu lugar é depositado tecido de cicatrização.

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Lesões do Neurônio pelo Sistema Nervoso Periférico○

Em outras palavras, quer dizer que o neurônio se regenera, dependendo da lesão tecidual. Existe regeneração neuronal. Até pouco tempo atrás esta afirmação não era aceita, pois acreditava-se que o neurônio não se regenerava. Mas dependendo do local da lesão o neurônio pode se regenerar.

Este raciocínio acontece para o Sistema Nervoso Periférico.

Existem 3 formas básicas de lesão do sistema nervoso:

Não acontece nenhuma regeneração, onde se libera a substância "No GO" que vai impedir a regeneração.

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Lesão do Neurônio pelo Sistema Nervoso Central○

Para o Sistema Nervoso Central não há possibilidade de uma neuropraxia ou axonotmesi acontecer, permitindo um processo de regeneração neuronal.

Não existe uma diferença entra o neurônio do SNC e o neurônio do SNP, a diferença está em uma substância liberada pelos Oligodendrócitos, que formam a bainha de mielina do SNC, que inibe o crescimento do axônio, diante de uma lesão deste. O nome desta substância é chamada de NoGo, que não permite que não vá (No Go -> Não vá) ocorrer a recuperação.

Se existir uma pergunta geral, afirmando que o neurônio se regenera, a resposta deve ser que sim, dependendo da circunstância, do fator local e do tipo de lesão neuronal.


dependendo da circunstância, do fator local e do tipo de lesão neuronal.

O tecido que consegue regenerar vai reconstituir a função, o tecido que não consegue se regenerar vai cicatrizar.

Normal○

Fibrose○

Cicatrização-

A cicatrização pode acontecer de um ferimento, como consequência deste ferimento se tem o depósito do tecido conjuntivo, restaurando aquele tecido. Pode ser consequência de uma inflamação crônica. Para que se deflagre a inflamação crônica, necessariamente precisa passar pela inflamação aguda e esta deve persistir, onde se terá uma segunda onda de reação de células, a primeira foi por neutrófilos, agora vai chegar macrófagos e linfócitos, que são as células predominantes da inflamação crônica.

A inflamação crônica será instalada e na medida que as células de defesa tentam eliminar o agente agressor, elas sofrem o mecanismo de cicatrização de forma concomitante. Se tem o processo de inflamação instalado e, ao passo desta instalação, se tem o processo de cicatrização deflagrado. Este tipo de cicatrização é preocupante, pois a tendência é estar depositando cada vez mais tecido conjuntivo, colágeno, e a tendência deste colágeno é diminuir a mobilidade do tecido, provocando a formação de aderências.

Um fibrose tecidual se dá quando o tecido reparado recebeu muito tecido conjuntivo que estará altamente aderente, praticamente sua mobilidade vai ser perdida durante mecanismo fibrótico. A diferença da cicatrização normal para a fibrose existe do ponto de vista quantitativo, onde na normal se tem a deposição de tecido conjuntivo suficiente para preencher o espaço vazio provocado pela lesão e na fibrose o tecido conjuntivo está entre o próprio órgão, entre as células funcionantes, repercutindo no tecido como um todo. A diferença de uma cicatrização normal para uma fibrose, além do aspecto quantitativo, é que na fibrose vai ocorrer em decorrência de um processo inflamatório crônico.

Se tiver uma lesão no tecido e este tecido não tiver capacidade de regenerar, vai acontecer a cicatrização. Se na inflamação aguda se consegue eliminar o agente agressor, haverá a deposição de tecido conjuntivo, preenchendo o local lesado, mas se a inflamação aguda não consegue eliminar o agente agressor, vai passar para o estágio crônico, e enquanto perdurar a inflamação crônica vai perdurar o mecanismo de depósito de tecido conjuntivo.

Para se ter a fibrose será necessário ter a inflamação crônica.

Controle da Proliferação Celular Tecidual-É necessário que cada órgão tenha controle sobre a proliferação celular tecidual.

Na ilustração acima mostra que se tem uma população de células basais de um tecido, que podem se proliferar, se diferenciar e assumir uma função dentro do órgão ou aquelas células podem morrer. São


proliferar, se diferenciar e assumir uma função dentro do órgão ou aquelas células podem morrer. São essas as três condições que as células basais dos tecidos podem desempenhar. O poder de regeneração destas células está relacionado as células-tronco. Se existe um tecido que não tem célula-tronco a regeneração não ocorre, por isso é mais fácil ocorrer o mecanismo de cicatrização.

Existe duas áreas no Sistema Nervoso Central onde se descobriu células-tronco teciduais, mas ainda não se sabe como elas se comportam, estas áreas são o bulbo olfatório e o giro denticular do hipocampo, que está relacionado ao comportamento e a memória.

A morte celular por via da apoptose é normal e comum, no epitélio temos cinco camadas de células, quando elas vão chegando nas camadas mais apicais, as células vão sofrendo apoptose e seu citoplasma vai sendo invadido por queratina, formando o tecido queratinizado.

Estas células conseguem realizar estes controles através de mecanismos de sinalização. As células precisam se comunicar uma com as outras, precisam receber informações para realizar uma apoptose por exemplo. Existindo três tipos básicos de sinalização.

Mecanismo de Sinalização no Crescimento Celular○

Sinalização Autócrina: produz uma substância que atua sobre a própria célula�

Sinalização Parácrina: quando a célula produz a substância que vai atuar nas células vizinhas�

Sinalização Neuroendócrina: é o envio da sinalização que ocorre pelos neurônios, a diferença é que a célula que esta enviando o sinal não é uma célula comum, é um neurônio.

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O neurônio secreta substância que cai na corrente sanguínea, e que vai procurar

Sinalização Endócrina: uma célula libera sinais, este sinais ganham o fluxo sanguíneo e atingem células distantes. Desta forma o hormônio luteinizante, que é secretado na Adenohipófise, vai atuar no ovário, este hormônio é conduzido até o ovário através da circulação sanguínea. O hormônio luteinizante é a mensagem para que ocorra o fenômeno da ovulação.

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O neurônio secreta substância que cai na corrente sanguínea, e que vai procurar células distantes que tenham receptores para atuar.

A sinalização endócrina vai passar por todo o organismo, mas só vai atuar onde existir receptores específicos para aquela sinalização. Quando atua sobre a célula-alvo vai ter uma resposta.

Sistema de Transdução de Sinais�

As moléculas quando chegam as células, precisam ter receptores específicos em sua superfície. As moléculas quando atuam em seu receptor específico, desencadeiam um conjunto de cascata de reações. Quando a molécula chega na célula-alvo existe um receptor específico para sinalização. Esta sinalização (mensagem) precisa ser decodificada dentro da célula.

Existem inúmeros tipos de receptores, dentre eles temos a Proteína G, que funciona como segundo mensageiro, onde recebe uma molécula sinalizadora, que ativa o receptor e na camada intracelular do receptor existem subunidades da Proteína G, uma destas subunidades ativam outras substâncias que vão fazer a função dentro da célula. Assim, não significa dizer que é a molécula sinalizadora que vai entrar na célula e realizar a reação, mas vai ativar um conjunto de segundo mensageiros que realizarão os efeitos desejados.

Alguns receptores estão na membrana, outros podem estar no citoplasma, neste caso a molécula de sinalização deve atravessar a membrana, e outros receptores estão acoplados à molécula de DNA, onde as moléculas sinalizadoras precisam ir até o núcleo, tendo como exemplo os receptores dos hormônios da tireóide (T3 e T4), estas moléculas são pequenas suficientes para atravessar as membranas sem nenhum problema.

Matriz Extracelular (MEC) e Interações da Matriz Celular�

Na figura abaixo temos representado um exemplo de tecido, onde se tem o epitélio agregado a uma membrana basal, abaixo com uma coloração mais atenuada existe uma lâmina própria, o tecido conjuntivo, observe que no tecido conjuntivo existe muitas fibras, vasos sanguíneos e os tipos celulares comuns a este tecido, onde o tipo mais abundante é aquele que produz o colágeno, o fibroblasto.

É desta forma que as células se comunicam, sempre vai ter uma célula que vai liberar um sinal, este sinal vai ser captado pela célula-alvo (vizinha ou distante), tendo a resposta pretendida. Dest forma as células se comunicam e as funções do organismo acontecem.


Existe as integrinas que tendem a fixar os fibroblastos na matriz extracelular, esta tem proteinoglicanos, moléculas de colágenos, protocolágenos, glicoproteína adesiva. No tecido conjuntivo tem estas proteínas que em conjunto formam a matriz extracelular.

Já se sabe que na regeneração precisa se ter a função restabelecida, isto não significa que a célula agredida vai tornar a funcionar, vai ressuscitar, se a célula morreu ela não vai voltar, mas dependendo da capacidade dos tecidos de ativar suas células-tronco, significa que novas células podem voltar, fazendo com que recupere a função da célula que morreu. Na cicatrização ocorre o depósito de matriz extracelular, de tecido cicatricial.

Indução do processo inflamatório com remoção do tecido morto; A inflamação é inespecífica, e a lesão culmina com o processo inflamatório.

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Proliferação e migração de células teciduais parenquimatosas ou conjuntivas;�

Angiogênese e formação de tecido de granulação; O tecido de granulação caracteriza-se pela presença de novos vasos. O vaso sanguíneo faz parte da matriz extracelular e, geralmente, um agressão vai culminar com agressão ao tecido vascular, onde precisam se regenerar, por isso é que se fala em Angiogênese.

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Síntese de proteína da MEC e deposição de colágeno; isto é o papel do Fibroblasto�

Remodelação tecidual; na medida que o fibroblasto vai depositando colágeno, isto não pode ocorrer de forma desenfreada, e o sistema fibrinolítico vai atuar com a plasmina dissolvendo o excesso de colágeno, remodelando o tecido.

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Contração da ferida;�

Aquisição de resistência da ferida.�

Processos:○

O colágeno é uma proteína altamente resistente, então quanto mais colágenos em um tecido mais resistente ele fica. Se é um tecido bem diferenciado essa resistência não seria interessante, pois é preferível que ocorra a regeneração.

Ambiente e extensão do dano tecidual, quanto maior a extensão da lesão fica mais complexo a cicatrização.

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Intensidade e duração do estímulo, se o estímulo for removido rapidamente e a inflamação aguda resolve o problema rapidamente, a extensão da lesão fica pequena. Se a inflamação perdura e se torna crônica, muito colágeno será depositado , ficando entre as células, o que vai perturbar o funcionamento geral, pois as células precisam se comunicar para funcionar, e os tecidos possuem células especializadas próximas para se comunicar através da sinalização Parácrina, se há um afastamento destas células pelo colágeno e isto compromete a sinalização celular e a eficiência tecidual tende a cair.

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Condições que inibem a reparação, não se pode ativar o mecanismo de reparação sem ter �

Fatores de Influência a formação da cicatrização:○

Reparação por cicatrização, formação de cicatriz e fibrose-


Condições que inibem a reparação, não se pode ativar o mecanismo de reparação sem ter um momento de parar.

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Doenças como o diabetes, o fibroblasto precisa produzir colágeno, proteína de matriz, isto quer dizer que o fibroblasto precisa aumentar sua atividade metabólica e para realizar o metabolismo precisa de ATP, para produzir este ATP o fibroblasto precisa que dentro da célula tenha o substrato da glicose. Se não tem insulina ou esta é deficiente, não carregou glicose para dentro da célula, o substrato da glicose dentro da célula vai faltar, havendo repercussão no nível de metabolismo do fibroblasto, atrapalhando no mecanismo da cicatrização.

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A primeira figura mostra o início da cicatrização e na segunda figura mostra uma maior deposição de colágeno.

Inflamatória, é a fase inicial, com a agressão tecidual, com a deflagração da cascata dos processos inflamatórios agudos.

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Proliferativa ou tecido de granulação, com depósito de colágenos, formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese).

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Contração da ferida, deposição da MEC e remodelagem.�

Fases da cicatrização○

Lembre-se que o colágenos é uma proteína que é até distensível, conseguindo gerar microrupturas em suas moléculas e esticar o colágenos, mas não é elástica, uma vez criado as microrupturas no colágeno, não se retorna a posição original.

O gráfico acima representa as fases do processo de cicatrização ao longo do tempo. Temos representado as três fases, em azul a Inflamação, em vermelho o tecido de granulação e a amarela a contração da ferida. Observe que ao início do processo inflamatório, antes de acabar a fase de inflamação aguda já se tem o início do processo de reparo, antes de acabar a fase de inflamação o mecanismo de reparo já é ativado, pois este mecanismo de reparo é iniciado com a lesão tecidual, sendo que demora um pouco (horas ou poucos dias) para ser ativado. Se a inflamação consegue


sendo que demora um pouco (horas ou poucos dias) para ser ativado. Se a inflamação consegue eliminar o agente agressor, ela continua por alguns dias, mas depois para. Se a inflamação aguda não consegue resolver, entra no processo crônico, continuando ao longo tempo, isto significa que a fase do tecido de granulação também irá continuar. Por isso que inflamação crônica e cicatrização caminham juntas, levando o tecido para a fibrose. A terceira fase ocorre no final da fase do tecido de granulação, ocorrendo a contração da ferida. Nesta fase o local onde foi colocado o tecido cicatricial vai ser puxado para o centro.

Angiogênese: faz parte da segunda fase da cicatrização, esta segunda fase é a formação do tecido de granulação.

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Angiogênese pela mobilização de EPC's da medula óssea○

A angiogênese ocorrer primeiro pela mobilização da molécula de EPC's, esta molécula é liberada no interior da medula óssea vermelha, estas moléculas vão para o sangue, caminhando para área que está necessitando dela, induzindo a proliferação e crescimento dos vasos, sendo uma das formas da angiogênese.

Angiogênese de vasos preexistentes○

Outra forma de se ter a angiogênese é pelo próprio brotamento capilar , onde da própria área lesada pode induzir o brotamento capilar, começando a se ramificar.

Cicatrização por primeira intenção○

Se tem uma área de lesão a primeira fase é a inflamação, sendo normal a presença de neutrófilos, após alguns dias (3 a 7 dias) a inflamação começa a ceder, começando a aparecer vasos na área e a formar o tecido de granulação. Semanas depois se tem uma área limpa, com regeneração tecidual.

Cicatrização por segunda intenção○

Etapas de Cicatrização das Feridas-


Fibrose-Na inflamação crônica temos a ativação de macrófagos e de linfócitos, que são as células predominantes do evento inflamatório crônico. Quando macrófagos e linfócitos estão ativados temos a presença de fatores de crescimento, a presença de Citocinas inflamatórias, principalmente a IL-1 e TNF, com redução na atividade da metaloproteinase. A melatoproteinase é uma enzima que degrada o colágeno, na medida que o evento de cicatrização e o colágenos vai sendo depositado, o sistema fibrinolítico com a melatoproteinase vai degradar o excesso de colágeno, remodelando a lesão.

Se a presença de macrófagos e linfócitos praticamente reduz a atividade da melatoproteinase, significa que a degradação de colágeno estará reduzida. Assim na fibrose vai existir mais colágeno, pois a degradação de colágenos está diminuída, aumentando a proporção de colágeno.

As citocinas aumentam a síntese de colágeno porque ativam os fibroblastos.

Fatores de crescimento fazem com que aumentem em número os fibroblastos, quanto mais fibroblastos, maior a síntese de colágeno, repercutindo em uma fibrose.

A inflamação crônica ativa as duas células principais (macrófagos e linfócitos). Estas células vão produzir fatores de crescimento, citocinas e reduzem a atividade da melatoproteinase. Os fatores de crescimento são importantes porque fazem com que os fibroblastos se proliferem, aumentando em número na área afetada, se há um aumento de fibroblastos há um aumento na síntese de colágeno. As citocinas atuam aumentando a síntese de colágeno e a melatoproteina em quantidade reduzida diminui a degradação


aumentando a síntese de colágeno e a melatoproteina em quantidade reduzida diminui a degradação do colágeno. Portanto são três fatores que evoluem para uma fibrose tecidual.

Visão Geral da Reparação em Resposta a Lesão-

Em síntese, uma lesão induz a uma resposta celular e vascular. Se o estímulo for removido durante a lesão aguda, não se tem o perigo de chegar a uma fibrose. A chegada de uma fibrose é a persistência da inflamação, se o dano tecidual persiste pode haver uma fibrose. Se o estímulo for removido na lesão aguda, pode seguir para uma regeneração ou para uma cicatrização. A figura acima sintetiza as fase e as consequências da lesão.


Patologia -...

DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS OU HEMODINÂMICOS-

A homeostase normal do líquido abrange a manutenção da integridade da parede do vaso, bem como a pressão intravascular e osmolaridade dentro de certas variações fisiológicas. As mudanças no volume vascular, pressão ou conteúdo protéico, ou alterações na função endotelial, todas afetam o movimento final da água através da parede vascular. Tal extravasamento nos espaços intersticiais é denominado Edema e tem manifestações diferentes dependendo de sua localização.

Distúrbios Hemodinâmicos-

Edema�

Alterações hídricas intersticiais:○

Hiperemia, hemorragia e choque�

Alterações no volume sanguíneo:○

Embolia, trombose, isquemia e infarto�

Alterações por obstrução intravascular:○

Distúrbios acometem a irrigação sanguínea e o equilíbrio hídrico. Podem ser:

EDEMA-A homeostase normal do líquido abrange a manutenção da integridade da parede do vaso, bem como a pressão intravascular e osmolaridade dentro de certas variações fisiológicas.

O termo Edema significa Líquido elevado nos espaços teciduais intersticiais. Se houver uma quebra da estrutura física do vaso, possibilitando a passagem de hemácias para fora do vaso teremos uma hemorragia, esta pode ser denominada de várias formas, dependendo da extensão e localização.

Os fatores que levam a formação do edema compreendem a pressão hidrostática sanguínea e intersticial, a pressão oncótica vascular e intersticial e os vasos linfáticos.

Edema Agudo: quando está presente o edema e a hiperemia teremos a inflamação aguda. Se houver uma compressão no edema será acompanhado de dor com mais facilidade, não apresentará o sinal de Cacifo, onde no local da compressão com o dedo sobre o edema, a depressão se desfaz imediatamente. Do ponto de vista bioquímico no edema agudo teremos exsudato.

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Edema Crônico: neste edema, raramente será acompanhado de hiperemia, pois esta é característica do edema agudo. Se existir uma pressão no edema crônico, via de regra, não haverá dor, apresentando um sinal de Cacifo ou de Godet, que é quando se coloca o dedo sobre o edema e faz uma compressão, após a retirada da compressão fica uma depressão no local, não voltando ao normal imediatamente, passando um certo tempo para que isto ocorra. Do ponto de vista bioquímico no edema crônico se espera transudato.

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Tipos de Edemas:○

Aula 18/10/2011terça-feira, 18 de outubro de 201121:27


Hidrotórax: acúmulo de líquido no tórax�

Hidropericárdio: acúmulo de líquido no pericárdio�

Hidroperitônio: acúmulo de líquido na região abdominal (peritoneal) �

Obs.: Anasarca é o Edema generalizado com tumefação profunda, é quando a pessoa tem um inchaço em várias regiões do corpo e ao mesmo tempo. Provavelmente a pessoa acometida pela anasarca tem um distúrbio circulatório sistêmico.

Edema nas Cavidades Corporais:○

Pressão Hidrostática Aumentada: favorece a saída de líquido do interior dos vasos, se acumulando na região intersticial, tendo como consequência o edema.

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Pressão Osmótica Plasmática Reduzida: causada por uma Hipoproteinemia intersticial, geralmente a albumina, que é proteína sérica mais responsável pela manutenção da pressão osmótica coloidal. A pressão osmótica plasmática reduzida gera a difusão de água do vaso sanguíneo para fora.

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Obstrução Linfática: a drenagem linfática deficiente e o conseqüente linfedema são, em geral, localizados; e podem resultar de obstrução inflamatória ou neoplásica. A drenagem linfática é necessária para devolver a parte líquida ao sangue, se por algum motivo estes vasos linfáticos estiverem obstruídos, geralmente o linfedema, significa que teremos estase deste líquido no vaso linfático, tendo como consequência que a pressão hidrostático dentro dos vasos linfáticos tendem a aumentar, o vaso tendem a dilatar, com a dilatação as células endoteliais aumentam as fenestras favorecendo a saída de água que vai se acumular na região intersticial.

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Na figura acima temos uma representação de um segmento de vaso sanguíneo e de vaso linfático. A pressão hidrostática na terminação arteriolar é geralmente maior e favorece a saída de líquido, na medida que sai deve retornar na terminação venosa, parte do líquido que não consegue voltar para a terminação venosa, serão direcionados aos capilares linfáticos, sendo o funcionamento normal. Se a pressão hidrostática estiver aumentada terá a saída de muita água, havendo a possibilidade do líquido se acumular na periferia, formando o edema. Se tivermos a redução da pressão hidrostática na região intersticial a água pode ser atraída para o meio vascular para fora dele, também, culminando com a formação de edema. Se tivermos uma elevação na pressão coloidosmótica intravascular vai

Categorias Fisiopatológicas do Edema:○


formação de edema. Se tivermos uma elevação na pressão coloidosmótica intravascular vai favorecer a saída da proteína ou a entrada de água na terminação venosa, isto não favorece a formação do edema, mas se tivermos uma diminuição da pressão coloidosmótica na região intersticial pode existir uma difusão de água para o interstício.

A redução da pressão coloidosmótica pode estar presente diante de uma desnutrição crônica, em que teremos uma redução de aminoácidos, diminuindo os níveis de proteínas e a consequência é a redução da pressão coloidosmótica. Pode ser ter essa condição, também, diante de uma síndrome nefrótica, em que parte das proteínas do plasma são eliminadas via renal.

Se existe uma síndrome nefrótica, e partindo princípio que o sangue precisa ser filtrado pelos rins, tendo uma redução do nível de proteína, consequentemente terá uma redução na pressão coloidosmótica generalizada, com tendência de edema generalizado (anasarca).

Retenção sódica: quanto maior o nível de soluto, em qualquer área do corpo, a água vai junto. Se tem uma retenção sódica na região intersticial vai aumentar a necessidade de água nesta região, com isto a parte líquida do sangue vai extravasar pelos vasos, se acumulando na periferia, gerando o edema.

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Inflamação:�

Localizado: O exemplo clássico de edema localizado é o edema inflamatório, cuja constituição é rica em proteínas. Daí o líquido desse tipo de edema ser denominado de "exsudato".

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Sistêmico: O edema sistêmico é formado por líquido com constituição pobre em proteínas. Esse líquido é denominado de "transudato", estando presente, por exemplo, no edema pulmonar. O significado clínico dos edemas sistêmicos reside no fato de que a presença desses líquidos pode originar infecções, trazendo complicações maiores para o local afetado. Assim, os edemas pulmonares podem originar pneumonias e insuficiência respiratória; o edema cerebral, por sua vez, pode ser mortal. Tende a repercutir diretamente nos órgãos vitais do corpo.

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Formas de Apresentação do Edema:○

HIPEREMIA E CONGESTÃO-Trata-se de um local de volume sanguíneo aumentado num tecido particular. O volume de sangue vai aumentar naquele tecido em especial. Na área edemaciada o volume de sangue aumenta, pois gera uma condição inflamatória, como na inflamação ocorre o processo de vaso dilatação, provocando uma área avermelhada, a hiperemia.

Hiperemia: Processo ativo resultante de um fluxo aumentado devido a uma dilatação arteriolar. Ex. Inflamação.

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Congestão: Processo passivo resultante de um efluxo externo deficiente de um tecido. Ex. Insuficiência cardíaca.

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Tanto a Hiperemia, quanto a Congestão vão gerar uma estase sanguínea, vão gerar uma aumento do volume de sangue naquele tecido a partir do processo de vaso dilatação. A diferença é que na Hiperemia o processo é ativo, pois há uma vaso dilatação local. Na congestão é passiva, significa que o sangue passa em condições normais pelas extremidades arteriolares e capilares, quando chega na extremidade venosa há uma diminuição do volume, fazendo com que os capilares se dilatem, gerando uma estase sanguínea no leito capilar. Portanto, é um processo passivo porque a causa está na circulação de retorno.

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Hiperemia X Congestão

Em condições normais, na arteríola o sangue entra, passa pelos capilares e segue para as vênulas sem existir estase sanguínea.


Na congestão não há alteração na arteríola, mas há uma redução do retorno venoso, podendo ser por obstrução local, insuficiência cardíaca congestiva e outras causas, o que gera um aumento dos capilares anteriores ao início do retorno venoso. Como sangue está acumulado nos capilares, ele tende a ficar cada vez mais venoso, o que deixa um aspecto arroxeado, o que se chama de cianose.

Na Hiperemia há uma dilatação arteriolar e do ponto de vista da inflação isto é provocado pelos mediadores químicos inflamatórios, quando se dilata há uma passagem maior do volume de sangue arterial para o leito vascular, deixando-o avermelhado.

Em ambos os casos há uma elevação no volume e na pressão sanguínea num determinado tecido com dilatação capilar associada a um potencial para o extravasamento líquido. Na Hiperemia, a chegada de sangue aumentada leva ao congestionamento com sangue oxigenado, resultando em eritema. Na congestão, o retorno venoso diminuído leva à expansão do leito capilar com sangue venoso desoxigenado e resulta em cianose.

HEMORRAGIA-Extravasamento de sangue devido a ruptura no vaso sanguíneo. Na hemorragia não existe a integridade do vaso, como ocorre no evento da inflamação. Para se ter a hemorragia é necessário a saída de hemácias do vaso sanguíneo.

Causas: Diversas, ocorre na maioria das vezes por ruptura de grandes artérias e veias devido a trauma, aterosclerose, erosão inflamatória ou neoplásica do vaso.

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Padrões de Manifestação: Dependente do tamanho, extensão e localização do sangramento se tem diversos padrões de apresentação da hemorragia.

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Hematomas: Acúmulo de sangue dentro de um tecido. Podem ser insignificantes como na contusão ou fatais, quando são grandes o suficiente como no hematoma retroperitonial maciço resultante da ruptura de uma aneurisma aórtico dissecante.

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Quando o hematoma está no seu estágio de absorção, ele não fica totalmente escuro


Quando o hematoma está no seu estágio de absorção, ele não fica totalmente escuro arroxeado, apresentando algumas áreas esverdeadas ou marrom-dourada, onde as hemácias foram convertidas em hemosiderina, através da fagocitose dos macrófagos, causando a mudança de cor de um hematoma. Ou seja, o sangue que extravasou o vaso será fagocitado pelos macrófagos, sendo transformado em bilirrubina e em hemosiderina, modificando a coloração do hematoma.

Petéquias: Hemorragia de 1 a 2mm na pele, mucosas (amigdalite bacteriana) e superfícies séricas (no Rim). São associadas a pressão intravascular localmente elevada, baixa contagem de plaquetas, função plaquetária defeituosa ou déficits no fator de coagulação.

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Púrpuras: Hemorragia ≥ a 3 mm. A púrpura indica problemas nas plaquetas enquanto que fatores de coagulação geram hematomas e hemartroses. Ou seja, pode estar associada a muitas das disfunções que causam as petéquias e podem ocorrer secundárias ao trauma, inflamação vascular ou fragilidade vascular aumentada. Estando mais relacionada aos problemas nas plaquetas do que aos fatores de coagulação.

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A Púrpura Senil parece um lesão em extensão, mas na verdade não é, existindo vários focos hemorrágicos próximos, sendo exclusivas dos idosos, pois o tecido conjuntivo vai perdendo sua continuidade o que favorece a pontos isolados de hemorragias.

Equimoses: Hemorragia subcutânea > 1 a 2cm. São caracteristicamente visualizadas após trauma. É uma hemorragia maior que as púrpuras. Neste tipo de hemorragia, também, há descoloração, provocada pela fagocitose dos eritrócitos pelos macrófagos.

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Hemotórax: acúmulo de sangue no tórax.�

Hemopericárdio: acúmulo de sangue no pericárdio.�

Hemoperitônio: acúmulo de sangue no peritônio.�

Hemartrose: acúmulo de sangue nas articulações.�

Todas estes tipos de hemorragias apresentadas tem relação com a quantidade de sangue que sai e a forma como se apresenta na superfície do órgão em questão.

As vezes pacientes com grandes hemorragias podem ficar ictéricos em virtude da degradação da hemoglobina em bilirrubina.


Cuidado com as pegadinhas do professor quanto a nomenclatura, não confundido hemotórax com hidrotoráx, Hemopericárdio com hidropericárdio e Hemoperitônio com Hidroperitônio, pois são termos diferentes. Os termos citados iniciados por Hemo fazem parte da hemorragia, já os termos iniciados por Hidro fazem parte do edema.

CHOQUE-Choque ou Colapso Cardiovascular é a via final comum de vários eventos clínicos potencialmente letais. Se o organismo não conseguir reverter o processo hemorrágico a tendência é evoluir para um Choque. Não necessariamente o choque será consequência do processo hemorrágico.

É uma disfunção que se não corrigida leva a morte.

O Choque vai gerar uma Hipoperfusão Sistêmica (pouca passagem sistêmica - o que devia passar, vai passar em menor quantidade), esta hipoperfusão sistêmica gera uma hipotensão, tendo como consequência a hipóxia celular. A Hipoperfusão Sistêmica causa uma redução no débito cardíaco ou redução do volume sanguíneo circulante efetivo.

Choque Cardiogênico: Resulta da falência do coração; Ex. Dano miocárdico intrínseco, embolia pulmonar.

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Choque Hipovolêmico: Resulta da perda de sangue, reduzindo o volume plasmático; Ex. Hemorragias, traumas, queimaduras graves.

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Choque séptico: Resulta de infecções microbianas sistêmicas, ocorre mais frequentemente no cenário das infecções de bactérias gram-negativas (choque endotóxico), podendo ocorrer nas gram-positivas e por infecções fúngicas. Ex. Pneumonias...

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Outros: Choque neurogênico, relacionado a problema medular - acidente anestésico e Choque Anafilático iniciado por uma resposta de hipersensibilidade mediada pela Ig-E.

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Categorias Gerais do Choque○

Patogênese:○

O Cardiogênico e o Hipovolêmico possuem patogênese direta relacionada ao débito cardíaco baixo.

O Choque Cardiogênico vai gerar uma redução da capacidade sistólica, causada pela falha do mecanismo da bomba propulsora cardíaca, tendo uma redução da capacidade do coração impelir o sangue nos vasos. Já no Choque Hipovolêmico se tem a redução do volume sanguíneo intravascular. Tanto o choque cardiogênico, quanto do choque hipovolêmico vai causar a redução do volume de ejeção. Se o volume de ejeção passa a ser menor a perfusão sanguínea tecidual estará diminuída, causando a Hipoperfusão tecidual, o que vai gerar um problema generalizado no corpo.

Assim, o débito cardíaco baixo é a chave para explicar os fenômenos do Choque Cardiogênico e do Choque Hipovolêmico.

Débito cardíaco é, por definição, o volume de sangue que o coração consegue bombear por minuto. Quando há uma redução do débito cardíaco o coração está bombeando menos sangue por minuto, como consequência a pressão que vai chegar aos capilares vai diminuir, podendo ter a possibilidade de uma Congestão, tendo, também, dificuldade da perfusão das substâncias, pois a força com que o sangue chegava nas extremidades capilares estará diminuída, dificultando a perfusão de substâncias.


Choque Hipovolêmico.

Considerações Gerais e Patogênese do Choque Séptico○

Índice de mortalidade de 25-50%;Resulta da propagação e da expansão de uma infecção localizada na corrente sanguínea, geralmente acomete alguma estrutura em particular e esta estrutura possibilita acesso das bactérias aos vasos sanguíneos.Aprox. 70% dos casos é causada por bacilos gram-negativos produtores de endotoxinas (choque endotóxico), estas endotoxinas são chamadas de LPSs, estas endotoxinas são fragmentos da parede celular das bactérias que são polissacarídeos, estes fragmentos começam a se soltar da parede celular das bactérias quando são fagocitadas pelas células de defesa do corpo, caindo na corrente sanguínea.

Estas endotoxinas têm uma grande afinidade pelo receptor de membrana CD14. Quando caem na corrente sanguínea podem atingir vários locais, gerando vários focos inflamatórios disseminados pelo corpo, gerando uma sepse.

Após a liberação do Lipopolissacarídio (LPS) dos microrganismos gram-negativos invasores, há ondas sucessivas de secreção do fator de necrose tumoral (TNF), Interleucina-1 (IL-1), e interleucina-6 (IL-6).

Diante da presença da LPS, da endotoxina no sangue, as citocinas se comportam da seguinte maneira: teremos a TNF (Fator de Necrose Tumoral), a IL-1 e a IL-6. A TNF e a IL-1 são os principais mediadores químicos da resposta inflamatória crônica. Na medida que o LPS está circulando no sangue teremos uma liberação de TNF e IL-1 muito alta no sangue, o que vai atrair macrófagos, tendo uma super produção das células de defesa do corpo, chegando mais macrófagos no local e que vão liberar mais destes mediadores químicos (TNF e IL-1) gerando uma cascata de citocinas.

Cascatas de Citocinas:�

A endotoxina tem um papel fundamental na indução da liberação do TNF e das Interleucinas, como também o Oxido Nítrico (NO) e o Fator Agregador de Plaquetas (PAF), estas são as principais substâncias envolvidas no processo de sepsemia, no choque séptico. A estas substâncias teremos respostas a quantidades baixas, quantidades moderadas e quantidades altas.

Quando há quantidade baixas destas substâncias teremos a ativação do monócito, macrófago e


Quando há quantidade baixas destas substâncias teremos a ativação do monócito, macrófago e neutrófilo, teremos ainda a ativação da célula endotelial e do sistema complemento (C3a e C5a), estas duas moléculas participam do processo de mediação da resposta inflamatória, ocorrendo de forma local.

Em quantidades moderadas ocorrem eventos mais sistêmicos, além dos efeitos vasculares locais, na região encefálica estas citocinas vão deflagrar a febre, no fígado se tem a secreção de proteínas de fase aguda como a PCR, nos ossos se tem a ativação de leucócitos.

Se o efeito persiste, significa que a concentração de Citocinas esta cada vez maior, em quantidades altas no corpo teremos uma redução do débito cardíaco, o que contribui para o choque séptico e o choque hipovolêmico, nos pulmões pode ter a Síndrome da Angustia Respiratória (SDRA). Se não conseguir reverter a situação o mais rápido possível o indivíduo vai chegar a óbito.

Fase não progressiva: Inicial. Mecanismos compensatórios são ativados e a perfusão dos órgãos vitais é mantida.

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Estágio progressivo: caracterizado por Hipoperfusão tecidual e início da piora circulatória e desequilíbrios metabólicos, incluindo acidose, esta é caracterizada por uma grande concentração de CO2 no sangue.

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Estágio irreversível: se estabelece após o corpo ter causado a si próprio lesão celular e tecidual tão grave que mesmo se os defeitos hemodinâmicos fossem corrigidos a sobrevivência não seria possível.

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Estágios do Choque: estes estágios foram documentados mais claramente no choque hipovolêmico, porém também são comuns a outras formas de choque.

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Alterações teciduais são decorrentes da hipóxia, visto que o choque é caracterizado pela falência múltipla dos órgãos e sistemas, as alterações celulares podem aparecer em qualquer tecido.

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As lesões são evidentes e características no cérebro, coração, rins, pulmões e trato gastrointestinal. De todos estes órgãos as lesões tendem a ser menos graves nos pulmões, porque é o órgão sede da troca gasosa, onde pode aumentar o Shunt pulmonar, que é o desvio de sangue que vai ser responsável por oxigenar todo o pulmão, como aumenta consegue sobrevier por mais tempo, retardando os efeitos do choque séptico.

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Morfologia:○


TROMBOSE, EMBOLIA E INFARTO

Hemostasia Normal: sangue livre de coágulos e diante da necessidade é formado um tampão no local da lesão vascular. Diante de uma agressão das células endoteliais e se for suficiente para romper a integridade do endotélio, o organismo vai formar um tampão local, que é um resultado da hemostasia normal.

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Trombose: ativação inapropriada dos processos hemostáticos normais. Caso esse processo de formação do tampão se ativando de forma inapropriada ou surgir sem um "freio" o organismo pode desenvolver uma trombose.

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Em uma lesão do vaso, numa situação de hemostasia, a lesão deve se fechar para evitar que as hemácias saiam do interior do vaso. Se houver um processo de descontrole no que diz respeito a ativação do processo de coagulação sanguínea, pode-se formar um grande estrutura no endotélio vascular, formando o Trombo. Esta estrutura, resultado de uma população descompensada vai repercutir no diz respeito ao fluxo sanguíneo, pois tem a tendência de reduzir o lúmem do vaso sanguíneo.

Assim, todo o processo de hemostasia normal, no que diz respeito a formação de trombo, tem que ser controlado. Tendo que manter o sangue num estado líquido livre de coágulos nos vasos normais e balancear para induzir um tampão hemostático rápido e localizado no local da lesão vascular. Se isto não acontece teremos uma Trombose, que é a ativação inapropriada dos processos hemostáticos normais.

Tanto a hemostasia como a trombose são regulados (Componentes da Regulação): Parede Vascular, Plaquetas e Cascata (fatores) de Coagulação.

Hemostasia e Trombose-

Hemostasia-O fato de se romper um vaso não significa que terá uma trombose, desde de que o processo de coagulação do sangue faça o processo normal a hemostasia vai conseguir cicatrizar a lesão do vaso. Se os eventos forem perturbados, fugindo do controle do organismo teremos o processo patológico da trombose.

Vasoconstrição HemostasePrimária

HemostaseSecundária

Trombo e EventoAntitrombótico

Na hemostasia inicialmente teremos uma vasoconstricção, que é reflexo da secreção da endotelina e da participação do sistema nervoso autônomo ao redor da área do vaso lesionado, impedindo que o volume de sangue sai do vaso. Durante a vasoconstricção teremos a agregação plaquetária inicial, que é a Hemostase Primária, onde uma primeira camada de partículas que vai se prender no vaso, quando as outras plaquetas começam a se aderir em camadas subjacentes teremos a Homestase Secundária, e após a formação do coagulo.

Hemostasia: Vasoconstricção○

No local da lesão do endotélio há uma tendência de vasoconstricção reflexa, e as duas razões principais serão a endotelina secretada pelas células endoteliais que foram agredidas, gerando no ponto de lesão uma vasoconstricção, levando a uma vasoconstricção reflexa proporcionada pelo SNA.

Patologia -...

Aula 20/10/2011sexta-feira, 21 de outubro de 201107:45


Ou seja, após a lesão vascular, os fatores neuro-humorais locais induzem a uma vasoconstricção transitória, se isto não acontecer os componentes da matriz extracelular, que são altamente trombogênicos, vão ficar vulneráveis a ação das células do sangue.

Em condições normais, no fluxo de sangue, teremos os elementos figurados no sangue circulando pelo centro e na periferia se tem uma fina camada de plasma, quando há uma lesão a matriz extracelular vai entrar em contato com as células sanguíneas, e como esta matriz é altamente trombogênica vai ser responsável por ativar as plaquetas que estão passando, iniciando o processo de coagulação.

Hemostasia: Hemostase Primária○

As plaquetas que estão circulando devem se agregar a matriz trombogênica e os fatores responsáveis pela agregação plaquetária no foco da lesão do endotélio é o Fator de von Willebrand, que faz uma ponte entre a plaqueta e a matriz extracelular. O Fator de von Willebrand está presente no local, armazenados no interior das células endoteliais e de grânulos alfa da própria plaqueta. Assim, as estruturas responsáveis pela síntese do fator de von Willebrand são as plaquetas e o endotélio.

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Tanto a endotelina como o fator de von Willebrand são secretados para promover a hemostasia primária. A endotelina proporciona a vasoconstricção inicial e o fator de von Willebrand vai se agregar ao colágeno da matriz extracelular servindo para a agregação plaquetária.

O fator de von Willebrand é muito importante para este processo, pois apesar de existir a fibronectina, onde a plaqueta pode se ligar diretamente, esta ligação é fraca, onde a força do próprio sangue iria promover seu desligamento, com o fator de von Willebrand as plaquetas vão se agregar na matriz extracelular.

Hemostasia: Hemostase Secundária○

Depois da plaqueta se agregar ao fator de von Willebrand, ela vai mudar sua forma, fazendo que degranule liberando ADP e TxA2, atraindo outras plaquetas para agregação. Quando isto acontece se fala em hemostase secundária da formação do coágulo.

Existem pessoas que tem a tendência de formação de trombos e que tomam o ácido acetilsalicílico para reduzir a formação do tromboxano (TxA2) diminuindo a formação de coágulos, já que este é um dos fatores que promovem a agregação plaquetária.


já que este é um dos fatores que promovem a agregação plaquetária.

Durante a formação do coágulo o endotélio secreta um fator tecidual que participa do processo de ativação da Trombina. A Trombina quando ativada converte o fibrinogênio em fibrina, que ficará entre as células deixando a estrutura bem firme e as plaquetas mais aderidas.

Hemostasia: Trombos e Eventos Antitrombóticos○

Depois que ocorre a formação do coágulo, ele nunca é formado na proporção ideal, sempre passando um pouco do seu tamanho, existindo um sistema que vai absorver parte deste coágulo, que é o sistema fibrilonítico. O sistema Fibrinolítico vai atuar para dissolver parte do coágulo, deixando-o na proporção ideal para que não atrapalhe a passagem de sangue.

Se o coágulo permanece fora de sua forma ideal, vai promover obstáculo para passagem do sangue. Como sangue flui de forma laminar, ao encontrar este coágulo, vai passar a ter um fluxo turbulento, o que pode causar um novo dano ao endotélio.

Parede Vascular�

Plaquetas�

Cascata de Coagulação�

Componentes da Coagulação○

Endotélio: Propriedades Trombóticas-

Efeitos Plaquetário○

Adesão Plaquetária a MEC (Fator de von Willebrand)�

Estão relacionados com a adesão plaquetária a matriz extracelular, que é o fator de von Willebrand. O fator de von Willebrand não é produzido na hora da lesão, ele já está produzido e armazenado nos grânulos alfa das plaquetas e nos grânulos do endotélio vascular.

Efeitos Pró-Coagulantes○

Endotélio ativado por endotoxinas bacterianas e TNF ou IL-1�

São os efeitos que favorecem a coagulação. O endotélio é ativado por endotoxinas bacterianas e TNF ou IL-1. Se a agressão partir de bactérias, as endotoxinas bacterianas podem deflagrar a resposta para formação de uma trombose. Da mesma forma com o TNF e a IL-1 secretados pelo endotélio e pelos macrófagos, que são citocinas pró-inflamatórias.

Efeitos Fibrinolíticos○

Secreção de Inibidores do ativador de plasminogênio�

O plasminogênio deve ser ativado em plasmina, que além de fazer da modulação inflamatória vai dissolver o coágulo evitando a formação do trombo.

São as propriedades que estão relacionadas para o favorecimento do aparecimento do trombo.


Secreção de Inibidores do ativador de plasminogênio�

Geralmente para formação de um trombo tem como principais causas uma mutação do Fator 5 da Cascata de Coagulação e uma mutação na ativação do processo da conversão da Trombina.

Observe na figura acima que os fatores de von Willebrand estão aderidos ao colágenos promovendo a agregação plaquetária.

Endotélio: Propriedades Antitrombóticas-

Efeitos Antiplaquetários○

Endotélio intacto, previne contato plaqueta + MEC�

Envolve o endotélio intacto que previne o contato da plaqueta com a matriz extracelular. O endotélio estando intacto a plaqueta conseguirá ter o contato com a MEC, o contato surge quando há uma lesão endolelial.

Moléculas semelhante a heparina como a Trombomodulina�

Efeitos Anticoagulantes○

Secreção de ativador do plasminogênio (t-PA) - Ativadora do Plasminogênio Tecidual. As próprias células endoteliais são responsáveis por liberar a t-PA, só secretando quando se tem obstrução da lesão do vaso, onde a plasmina vai absorver parte do coágulo excedente.

�

Efeitos Fibrinolíticos○

A antitrombina III vai inativar a trombina e os fatores Xa e IXa do sistema de coagulação. Se existe na área uma substância que vai inativara trombina (antitrombina), a formação de fibrina a partir

Temos fatores que são determinantes na formação de coágulos e os que vão limitar a formação do coágulo.


na área uma substância que vai inativara trombina (antitrombina), a formação de fibrina a partir de fibrinogênio não vai existir.

Se não tem a trombina e os fatores Xa e IXa que participam da cascata de coagulação vai existir um déficit de coagulação, que é este o objetivo, pois depois que se forma o coágulo o processo tem que ser inibido.

Para que a molécula antitombina possa inativar a trombina terá que se ligar a receptores do endotélio que são moléculas semelhantes a heparina.

As antitrombinas são liberadas pelas plaquetas e só vão se ligar as moléculas semelhantes a heparina depois que o endotélio colocá-la disponível na região extracelular.

Se o organismo consegue inibir qualquer fator que participa da cascata de coagulação teremos a inativação do processo.

As plaquetas não-ativadas não se aderem ao endotélio. Mesmo se as plaquetas forem ativadas após a lesão endotelial focal, elas podem ser inibidas da adesão ao endotélio não-lesionado circunjacente pela PGI2 (prostaciclina endotelial) e o NO (Óxido Nítrico) e ambos os mediadores são vasodilatadores e inibem a agregação plaquetária, onde sua síntese é estimulada por um número de fatores produzidos durante a coagulação.

Plaquetas-

Adesão e Agregação○

Quando as plaquetas chegam ao local da lesão, precisam aderir a superfície de lesão, quando isto acontece se garante a hemostasia primária. Na hemostasia secundária as plaquetas vão chegar e se agregar as plaquetas que já pavimentaram a lesão, para isto precisam de outros receptores como o GpIIb-IIIa, este receptor vai permitir a adesão de uma plaqueta com outra. Os fatores que

Na plaqueta teremos a presença de grânulos:

Grânulos Alfa: Fibrinogênio, Fibronectina, Fatores "V" e "VIII", Fator Plaquetário IV

○

Grânulos Gama: ADP, CA++, histamina, serotonina, e epinefrina.

○

Sabemos que a plaqueta é ausente de núcleo, pois é formada pela instabilidade do megacariócito.

Reações Gerais○

Dependentes do contato com a MEC�

Adesão e mudança na forma�

Agregação Plaquetária�

Para que a plaqueta venha a reagir com o foco de lesão endotelial é necessário o contato com a MEC, promovendo uma adesão (hemostasia primária), uma mudança na forma, a secreção e agregação plaquetária (hemostasia secundária)

Na figura ao lado mostra uma agregação plaquetária com a participação do fator de von Willebrand. A agregação plaquetária junto ao fator de von Willebrand (vWF) exige um polissacarídeo chamado de GpIb (glicoproteína Ib), que está na superfície da plaqueta e se encaixa no vWF, se houver uma deficiência neste GpIb teremos uma diminuição da agregação plaquetária, a síndrome de Bernad-soulier.


como o GpIIb-IIIa, este receptor vai permitir a adesão de uma plaqueta com outra. Os fatores que vão permitir a hemostasia secundária é o TxA2 e o ADP, pois o ADP vai promover a alteração da conformação da plaqueta, a degranulação, tendo um aumento no recrutamento de plaquetas para o foco da lesão.

A plaqueta que chega primeiro tem que ter o GpIb para se ligar ao vWF, realizando a primeira pavimentação de toda área da lesão, as plaquetas que chegam depois, como não podem se ligar ao vWF, vão se ligar a outras plaquetas através de seus complexos GpIIb-IIIa. As moléculas de fibrinogênio vão se encaixar no complexo GpIIb-IIIa unindo as plaquetas.

Quando o fibrinogênio é ativado em fibrina vai alterar a sua conformação e puxa a plaqueta para se sobrepor sobre a outra, promovendo vedação para formar o coágulo. Portanto, o fibrinogênio é imprescindível ao processo de coagulação.

Uma deficiência do complexo GpIIb-IIIa vai causar a Trombastenia de Gianzmann. A síndrome de Bernad-Soulier será mais grave do que a Trombastenia de Gianmann, pois se tivermos deficiência no complexo GpIb não haverá a primeira agregação plaquetária na hemostasia primária.

Caso a pessoa tenha um problema genético que não consiga sintetizar o fator de von Willebrand teremos a Doença de von Willebrand, que é tão grave quanto a síndrome de Bernad-Soulier.

GpIb (Glicoproteína Ib) -> deficiência síndrome de Bernad-Soulier, caracterizada pelo distúrbio na coagulação, onde a causa está redução da GpIb das plaquetas.

�

Complexo GpIIb - IIIa -> deficiênca Trombastenia de Gianzmann�

Fator de von Willebrand (vWF)-> deficiência Doença de von Willebrand�

Hemostasia Primária: vWF e GpIb�

Hemostasia Secundária: TxA2, ADP e GpIIb-IIIa�

Cascata de Coagulação○

O organismo terá propriedades antitrombóticas para limitar o crescimento desregulado. Se existir um descompasso entre as propriedades trombóticas e antitrombóticas se pode ter um quadro patológico de trombose.

A cascata de Coagulação constitui o terceiro componente do processo de hemostático e é o principal contribuidor para a trombose, sua finalidade é a formação da trombina que vai converter o fibrinogênio em fibrina.

Na coagulação do sangue a Pró-trombina deve ser ativada em trombina, para que esta possa atuar sobre o fibrinogênio ativando a fibrina, conseguindo agregar uma plaqueta na outra.

A cascata de coagulação pode ser ativada de forma intrínseca e de forma extrínseca. Na forma extrínseca quem ativa é a lesão tecidual, e na forma intrínseca quem ativa é o fator de Hageman.

Tanto a cascata intrínseca quanto a extrínseca convergem para um mesmo objetivo final que é fazer o fibrinogênio se converter em fibrina.


Trombose-A trombose parte do entendimento da Tríade de Virchow que tem três causas principais que geram uma trombose: (1) lesão endotelial, (2) estase ou turbulência do fluxo sanguíneo, (3) hipercoagubilidade sanguínea.

A integridade endotelial é o único fator mais importante. As lesões nas células endoteliais pode afetar o fluxo sanguíneo local e/ou a coagubilidade; o fluxo sanguíneo anormal (estase ou turbulência) pode, sucessivamente, causar lesão endotelial. Os elementos da tríade podem atuar de forma independente ou combinar-se para causar a formação do trombo.

Quando há uma hipercoagubilidade é uma hiper produção de fibrina, quanto mais fibrina mais agregação plaquetária e maior a formação do trombo. O quesito hipercoagubilidade está relacionado a fatores genéticos, na mutação do fator V e na mutação do gene da trombina, como falado anteriormente.

Tríade de Virchow○

Trombose

Lesão Endotelial

HipercoagulabilidadeFluxo SanguíneoAnormal

O fluxo sanguíneo é laminar, havendo um obstáculo para este fluxo, alterando-o para fluxo turbulento pode ter a possibilidade das células sanguíneas se chocarem contra as paredes endoteliais provocando uma agressão por cisalhamento. O fluxo laminar pode ser tornar turbulento quando houver formação de aterosclerose, que tende a reduzir o calibre do vaso, na medida que o sangue flui neste vaso, parte se choca contra a placa ateromatosa alterando seu forma de fluxo para turbulento. Na estase sanguínea a velocidade de condução do sangue está diminuída. Geralmente temos estase sanguínea no sistema venoso, sobretudo nos membros inferiores, havendo uma dilatação do vaso, havendo uma perda de líquido para fora do vaso, tendo como consequência uma maior viscosidade do sangue, com muita parte sólida, repercutindo nos capilares sanguíneos.

O aneurisma pode ser outra causa, alterando o fluxo para turbulento, além disso se tem dentro do aneurisma o sangue em estase.

Os trombos podem se desenvolver em qualquer lugar no sistema cardiovascular (Cúspide, Artérias, Veias e Capílares), sendo de tamanhos e formas variáveis. Os trombos arteriais ou cardíacos começam, em geral, no local da lesão endotelial ou turbulência (bifurcação do vaso); os trombos venosos ocorrem em locais de estase. Os Trombos arteriais crescem na direção retrógrada, os Trombos venosos na direção do coração.

Linhas de Zahn: os trombos quando se formam no coração podem ter laminações aparentes, com aspecto de estrias. Estas linhas são significativas porque implicam trombose no local do fluxo sanguíneo.

○

Trombos Murais: são os trombos, geralmente, formados na parede do coração, sobretudo nas câmaras cardíacas. Podem ser formados a partir de arritmias cardíacas, por consequências de infartos.

○

Trombos Arteriais

Fragmentação da cauda propagadora do trombo pode não estar bem úmida criando um êmbolo. O tromboembolismo é o trombo formado a partir de um êmbolo.


São em geral, oclusivos�

Locais mais comuns em ordem decrescente de são as artérias coronárias, cerebrais e femorais.

�

Sobrepostos a uma placa aterosclerótica, por isso que as coronárias representam o local mais comum para formação do trombo, pois são mais predispostas a formação de placas ateromatosas.

�

São firmemente aderidos às paredes arteriais lesionadas.�

São branco acinzentados e friáveis. Quando são brancos significa que a coloração está relacionada ou não a fixação de hemácias. Quando as hemácias conseguem se fixar os trombos ficam mais avermelhados, quando não conseguem ficam mais brancos. Do ponto de vista das artérias os trombos são chamados de brancos, porque a pressão do sangue é muito forte, onde a hemácia não tem facilidade para se agregar ao trombo. Já do ponto de vista das veias é diferente, pois a pressão sanguínea é bem menor. Assim, o trombo venoso é vermelho e o trombo arterial é branco.

�

Compostos por plaquetas, fibrina, eritrócitos, leucócitos degenerativos. �

Trombos Arteriais○

São quase invariavelmente oclusivas□

Locais mais comuns: Veias das extremidades inferiores;□

Possuem mais eritrócitos – Trombos vermelhos ou estáticos, por conta da estase sanguínea existentes nas veias;

□

Podem se formar sobre as valvas cardíacas sob circunstâncias especiais.□

Características�

Destinos dos Trombos�

Os trombos podem se propagar dentro do vaso, podem ocluir completamente o vaso. Caso isto ocorra não haverá uma drenagem eficiente do segmento anterior da veia, dificultando o retorno venoso.

O trombo pode embolizar, podendo se deslocar e viajar para outros locais na vasculatura.

Os trombos podem se organizar no que diz respeito a formar uma cicatriz, onde a parede do vaso vai ficar eternamente com a falha, sempre gerando o fluxo turbulento.

O trombo pode recanalizar, quando obliterar totalmente o vaso e ele mesmo restabelecer o fluxo vascular, restabelecendo o próprio fluxo.

Trombose Venosa ou Flebotrombose○


O Êmbolo é uma massa celular intravascular livre, sólida, líquida ou gasosa que é carregada pelo sangue a um local distante do seu ponto de origem.

Até agora foi falado do trombo sólido, mas pode existir uma embolia gasosa, uma embolia líquida (do líquido amniótico), uma embolia do tecido adiposo (gordurosa).

A embolia gordurosa pode ser encontrada na circulação após a fratura de ossos longos, como a tíbia, que tem medula gordurosa ou, raramente, no cenário do trauma de tecido mole e queimaduras.

A embolia do líquido amniótico é encontrada no período de parto ou pós-parto imediato, sendo causa importante de mortalidade maternal.

Bolhas gasosas dentro da circulação podem obstruir o fluxo vascular, causando a embolia gasosa. Também é verificada na doença da descompressão, como acontece em mergulhadores e aeronautas de vôos despressurizados, que são expostos a mudanças bruscas na pressão atmosférica, podendo formar bolhas gasosas na circulação.

Trombo

Embolia

Oclusão Vascular

Necrose Isquêmica

Infarto

Quase todos os êmbolos representam alguma parte de um trombo desalojado, sendo chamado de tromboembolismo.

No caso do trombo, ele pode se soltar formando o êmbolo, que vai gerar uma oclusão vascular. Em uma oclusão vascular teremos uma necrose isquêmica seguida de um infarto. Se este êmbolo se soltou na veia femoral e foi repercutir em uma arteríola pulmonar, obliterando esta arteríola, a área que esta arteríola vai irrigar vai sofrer isquemia.

Cerca de 200.000 mortes/ano nos EUA – 95% originados da TVP (Trombose Venosa Profunda);

�

Consequências: morte súbita, Insuficiência cardíaca direita ou colapso pulmonar;

�

Tamanho médio – hemorragia pulmonar;◊

Tamanho pequeno – Infarto;◊

Êmbolos múltiplos – Hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca direita.

◊

Obstrução nas artérias:�

Incidência: 20 a 25/100.000 pacientes hospitalizados;□

Tromboembolismo Pulmonar�

O tromboembolismo viaja de uma grande veia na perna até a veia cava inferior, daí para o tronco pulmonar. A embolização dos trombos das grandes veias ocorre na maioria das vezes por trombos formados por estase ou inflamação.

Trombose Venosa Profunda:□

Tipos:○

Embolia-

Há formação de um trombo, criando uma resistência a passagem do sangue. Um pedaço desta massa pode se desprender, formando um êmbolo, seguindo um trajeto até chegar aos pulmões, até chegar a um vaso que o


Refere-se aos êmbolos da circulação arterial;□

A Maioria surge de trombos murais intracardíacos, os demais surgem de aneurismas aórticos ou de placas ateroscleróticas;

□

Principais locais de embolização: extremidades inferiores e cérebro.□

Consequências: “Infarto” (Todavia, depende da extensão do aporte vascular).□

Tromboembolismo Sistêmico�

Se o êmbolo sai do ventrículo esquerdo, ele pode ocluir a primeira artéria cujo diâmetro não tolerar sua passagem, se ele vai bloquear uma artéria, consequentemente se terá uma necrose isquêmica no tecido afetado, o tecido morre por falta de oxigênio.

Ocorre pela liberação de glóbulos gordurosos na circulação;□

Acomete cerca de 90% dos indivíduos com lesões esqueléticas graves;□

Características: Insuficiência pulmonar, sintomas neurológicos, anemia e trombocitopenia.

□

Patogênese: Obstrução mecânica e lesão bioquímica.□

Embolia Gordurosa�

A diferença entre as embolias é que nesta o êmbolo será formado por tecido adiposo, onde as características são muito semelhantes

Bolhas gasosas no plasma. Podem causar lesão isquêmica distal;□

Ar – Pode entrar na circulação em procedimentos obstétricos ou devido a lesão na parede torácica;

□

Hipobaropatias (Doença da descompressão).□

Embolia Gasosa�

Infarto-Área de necrose isquêmica causada pela oclusão do suprimento arterial ou da drenagem venosa num tecido particular.

O êmbolo ou trombo oclui uma artéria, que deixa de levar sangue para os tecidos que irrigaria, tendo como consequência a anóxia e morte do tecido afetado.

No caso de drenagem venosa, com uma oclusão de uma veia, que pode ser profunda ou superficial. Na obliteração há uma estase sanguínea, onde o órgão afetado vai reter sangue venoso, ficando sem nutrientes, sem oxigênio, podendo levá-lo a morte. Na sua morte há hemácias no seu interior, onde se diz que o infarto é vermelho.

O infarto vermelho é aquele caracterizado pela presença de hemácias, tendo hemácias no órgão infartado, a área infartada fica vermelha, tendo hemácias que já cederam o oxigênio, mas está parada pela estase sanguínea.

Quando se oclui uma artéria será diferente, pois gera uma isquemia, faltando sangue a área irrigada, isto significa que o sangue que está no órgão afetado vai ser drenado, mas não está chegando o novo sangue, levando a morte pela falta de oxigênio e nutrientes, tendo as mesmas causas do infarto vermelho, sendo que sem a presença de hemácias, ficando a área infartada esbranquiçada.

criando uma resistência a passagem do sangue. Um pedaço desta massa pode se desprender, formando um êmbolo, seguindo um trajeto até chegar aos pulmões, até chegar a um vaso que o diâmetro não seja suficiente para sua passagem, provocando a oclusão do vaso, na área que este vaso irá irrigar vai terminar em enfarte.


vermelho, sendo que sem a presença de hemácias, ficando a área infartada esbranquiçada.

Quase 99% dos infartos resultam de eventos trombóticos ou embólicos;�

Quase todos resultam numa oclusão arterial (infarto branco)�

Características Gerais○

Vermelhos (hemorrágicos): é preferível o nome de Vermelho, pois este tipo de infarto traz hemorragia.

□

Brancos (anêmicos):□

Sépticos: tem relação com microrganismos□

Assépticos: não tem relação com microrganismos□

Morfologia:○

Característica histológica dominante: necrose coagulativa isquêmica, em toda a área do corpo, com exceção do cérebro, onde é predominante a necrose liquefativa.

○


Patologia ...

NEOPLASIAS

Definição: Neoplasia significa o processo de um novo crescimento. O resultado do novo crescimento do tecido é o Neoplasma, sendo um tumor formado pelo processo de neoplasia.

-

Tumor: este termo não é mais utilizado para fazer referência a estruturas não neoplásicas. O tumor é um dos sinais flogistíticos da inflamação, mas hoje em dia não se usa mais este termo se não for um neoplasma, por isso que não se fala mais em tumor na inflamação, sendo substituído por edema.

○

Oncologia -> Grego (Oncos = Tumor)

Oncologia deriva da palavra grega Oncos, que significa tumor e -logia significa estudo, sendo o estudo do tumor que originou a palavra Oncologia.

Câncer -> nome comum para todos os tumores malignos. Quando se diz que uma pessoa está com câncer, se quer dizer, de um modo geral, que ele tem um tumor maligno independente de qual seja a origem deste tumor.

○

Neoplasma -> massa anormal de tecido cujo crescimento ultrapassa e não é coordenado com os tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva depois da interrupção dos estímulos que deram origem à mudança. Os neoplasmas podem surgir até em tecidos bastantes diferenciados e em tecidos que sofrerem agressão, seja esta qual for, e for persistente. Os hepatócitos são células bem diferenciadas, onde podem voltar a se dividir, mas esta divisão é muito pequena e lenta, geralmente a agressão é mais forte, eliminando muito hepatócitos, ao passo que a proliferação destes hepatócitos não conseguem regenerar completamente, daí surge a idéia de crescimento compensatório. Estas células podem perder o controle sobre o processo mitótico e podem proliferar em uma velocidade maior do que a necessária, de onde pode surgir um neoplasma.

○

A inflamação crônica pode predispor um evento neoplásico, hoje já se sabe que alguns cânceres precedem a uma inflamação crônica não curada, desta forma podemos ter a formação de um câncer na região do estomago, que é consequência de gastrites e úlceras, formando um pólipo, que é um tumor de tamanho macroscópico onde as células conseguem ultrapassar sua mucosa, da mesma forma para o fígado de pessoas alcoólatras, onde tem uma hepatite depois uma cirrose, permanecendo na inflamação crônica, as células continuam sendo agredidas, até que podem perder o controle da estabilidade celular, começando a se proliferar de forma desordenada.

Geralmente são do mesmo tipo de tecido, mas pode acontecer que um neoplasma se solte da massa inicial, cai em um vaso linfático ou sanguíneo e seja conduzido a regiões distintas do organismo, onde este conjunto de células que está se proliferando pode se fixar em qualquer outro tecido, começando a desenvolver o tumor em locais distantes daquele inicialmente originado.

Tumores Clonais -> surge de 1 célula isolada que sofreu alteração genética. Em um tecido qualquer, se uma célula sofre uma mutação, esta é capaz de se proliferar, o que pode perturbar a função daquele tecido. A idéia é que as células idênticas vão se diferenciar para formar um órgão, se uma célula sofre mutação pode começar a se proliferar e formar células diferentes do parênquima do órgão em formação. Assim, toda a população de células dentro de um tumor surge de uma célula isolada que sofreu uma alteração genética, e a partir daí os tumores são considerados clonais.

○

Nem toda Neoplasia é um câncer, mas todo câncer é uma Neoplasia. A Neoplasia pode ser benigna.

Aula 10/11/2011quinta-feira, 10 de novembro de 201117:35


Nomenclatura: -É feita baseada na terminação das palavras, para o tumores benignos se utiliza o sufixo "-oma", para o tumor maligno se utiliza o sufixo "-sarcoma" e o "-carcinoma".

Todos os tumores benignos ou malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. O crescimento e evolução dos neoplasmas são criticamente dependentes do seu estroma, sendo fundamental o aporte sanguíneo do estroma. Quando o suporte do estroma é escasso o neoplasma é macio e carnoso.

Tanto os tecidos de tumores quanto os tecidos normais são compostos do parênquima e do estroma, sendo que no tumor existem células neoplásicas em proliferação.

Parênquima: é conjunto das células do tecido1)Estroma: é o tecido conjuntivo frouxo que vai se interpor entra as células do parênquima, este tecido conjuntivo frouxo apresenta células de matriz celular, vasos sanguíneos, fibras da própria matriz e outros componentes.

2)

Apresentam 2 componentes básicos�

Tumores Benignos e Malignos○

Obs: Desmoplasma -> estroma colagenoso estimulado pelo parênquima. Quando as células tumorais perdem a capacidade de controlar seu DNA, elas podem induzir o estroma a produzir uma quantidade maior de colágeno, através da liberação de fatores de ativação de fibroblastos. Basta que estes fibroblastos se proliferem para que a quantidade de colágeno produzida seja maior.

De um modo geral, a nomenclatura baseia-se no componente parenquimatoso, porque o estroma é tecido conjuntivo frouxo, com os mesmos elementos do tecido normal.

Ex: Fibroma (tumor benigno de fibroblastos), Condroma (tumor benigno de condroblastos ou tecido cartilaginoso), Osteoma (tumor benigno dos osteoblastos).

Sufixo -> -oma na célula de origem�

Tumores Benignos: para se fazer a nomenclatura destes tipos de tumores se coloca o sufixo -oma na célula do parênquima de origem. O parênquima que é o responsável pela nomenclatura básica dos neoplasmas.

○

Existem tumores que receberam denominações muito cedo, que não seguem a esta regra, como o melanoma que é um tumor maligno de origem epitelial (nos melanócitos), ficando com uma terminologia imprópria, persistem porque são nomenclaturas aceitas na comunidade.

A idéia de tumor benigno é que no tecido pode ter acontecido um estímulo qualquer, gerando uma proliferação das células deste tecido, no caso de um tumor maligno vai acontecer um crescimento mais desorganizado. Geralmente o tumor benigno traz uma repercussão funcional, onde se tirado este tumor benigno o problema estará resolvido, já no tumor maligno isto não acontece já que tem um crescimento mais acentuado e um maior poder de se enraizar no tecido, invadindo o parênquima do tecido, levando a um maior comprometimento do órgão, trazendo um prejuízo funcional muito grave até mesmo incompatível com a vida.

O tumor maligno tem uma característica marcante em relação ao tumor benigno, as células do tumor maligno que estão se proliferando tem um poder de se enraizar tanto no tecido que terminam ficando um pouco distantes uma das outras, isto facilita que as células caiam no sistema vascular, gerando a metástase.

Células de Origem□

Obs: os tumores de origem epitelial possuem nomenclatura mais complexa. Levam em consideração:

O tumor quando aparece em crianças geralmente é mais complicado, pois a criança está em crescimento, a proliferação normal de células é muito maior, um tumor em uma criança tem a chance de crescer muito mais rapidamente do que em um idoso.


Células de Origem□

Arquitetura e Microscopia□

Padrões Macroscópicos□

- Papiloma -> estrutura digitiforme ou projeções verrugosas visíveis micro ou macroscopicamente.- Cistoadenomas -> lesões que formam cistos, são adenomas em forma de cistos, como ocorre no ovário.- Pólipo: é um tumor benigno originados de células epiteliais, como no caso da mucosa gástrica, onde tem tumores que são visíveis macroscopicamente. Segundo Robbins, quando um neoplasma benigno ou maligno produz uma projeção macroscopicamente visível acima de uma superfície mucosa e se projeta é chamado de pólipo. O termo pólipo é preferível a tumores benignos, os pólipos malignos são designados cânceres polipóides.

Ex: - Adenoma -> tumor benigno de células tubulares, isto significa que o padrão do tumor é glandular, não necessariamente o tumor vai produzir substâncias do mesmo tecido que se originou, pode não reproduzir o mesmo padrão funcional, mas o morfológico sim.

(Grego: sar = carnoso)Sarcomas -> surge no tecido mesenquimal, possuindo pouco estroma conjuntivo.�

Ex: Fibrossarcoma, Lipossarcoma, Leiomiossarcoma

|→tem origem no tecido mesenquimal e estão associados ao Músculo Liso

| |

Rabdomiossarcoma: diferencia de um músculo estriado. É muito agressivo, acomete, geralmente, em crianças com menos de 15 anos e nos membros inferiores, surgindo no músculo esquelético, proliferando rapidamente, formando uma massa tumoral, que pode cair na corrente sanguínea e o local preferencial para sua metástase é o parênquima pulmonar.

Adenocarcinomas: é um tumor maligno originado do tecido epitelial e possui um padrão glandular.

�

Carcinomas de células escamosas: é um tumor maligno originado do tecido epitelial de qualquer parte do corpo, que vai se diferenciar, formando células escamosas.

�

Subtipos:□

- Tumor Misto: (adenoma pleomórfico) derivados de uma camada de células germinativas que se diferenciam em mais de um tipo celular parenquimatoso.

Obs:

- Teratomas: formados por uma variedade de tipos de células parenquimatosas, que representam mais de uma camada germinativa, origina-se de células totipotenciais que retêm a capacidade de formar tecido endodérmico, ectodérmico e mesenquimatoso, são encontrados principalmente nos testículos e ovários.

Se uma célula sofre mutação e começa a formar células diferentes temos um tumor monoclonal, se a células por algum motivo consegue formar dois grupos de células diferentes se diz que o tumor é misto. Pode ser que duas células diferentes sofram mutações em pontos distintos do DNA, fazendo com que cada uma tenha um comportamento diferente, podendo resultar em duas massas tumorais, formando o tumor misto.

Existe a possibilidade de mais de duas células apresentarem este comportamento, ai se fala em teratoma, que é um tumor misto de interpretação mais ampliada.

Carcinomas: derivados do tecido epitelial de origem ectodérmica. É uma terminologia utilizada para identificar tumores malignos de origem epitelial.

�

Tumores Malignos: existem dois grandes grupos os sarcomas e os carcinomas.○


se fala em teratoma, que é um tumor misto de interpretação mais ampliada.

Melanomas: é um carcinoma de melanócitos�

Seminomas: é um carcinoma dos túbulos seminíferos, dos testículos. �

Hepatomas: é um carcinoma de um hepatócito, de fígado.�

Termos Inapropriados de uso comum:○

Se faz necessário ter um cuidado com estes nomes. Não é só a terminação que faz com que entendamos o nome do tumor.

São encontrados outros casos em que designações inocentes ocultam um mau prognóstico.

Coristomas: restos ectópicos, algumas vezes nodulares de tecidos não-transformados.�

Hamartomas: malformações que se apresentam na forma de massa de tecido desorganizado próprio do local particular (isto é, um nódulo hamartomatoso nos pulmões pode conter ilhas de cartilagem, brônquios e vasos sanguíneos).

�

Duas lesões não-neoplásicas que simulam tumores possuem nomes enganosamente semelhantes aos tumores:


Características das Neoplasias Benignas e Malignas-

Em geral quem tem um maior e mais rápido crescimento é o maligno, na maioria das vezes com tamanho maior.

Diferenciação e anaplasia1)A diferenciação é o grau em que as células tumorais assemelham-se a células normais comparáveis. A ausência de diferenciação é chamada de anaplasia, é característica das células malignas.

Os tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais maduras do tecido de origem do neoplasma. Os tumores pouco diferenciados ou indiferenciados apresentam células não especializadas, com aspecto primitivo. Geralmente os benignos são bem diferenciados. Já os neoplasmas malignos variam desde de bem diferenciados até indiferenciados. Os malignos indiferenciados são chamados de anaplásicos, derivados da proliferação sem maturação completa das células transformadas.

Pleomorfismo nuclear e celular: grande variação, para maior ou menor, na forma e no tamanho das células e dos núcleos. A relação núcleo-citoplasma reflete aumento dos núcleos.

�

Hipercromatismo: núcleos intensamente corados que quase sempre contêm DNA em abundância e apresentam coloração extremamente escura.

�

Mitoses abundantes: refletem a atividade proliferativa. Geralmente, nos tumores indiferenciados há um grande número de mitoses .

�

Células tumorais gigantes: os núcleos são hipercromáticos e grandes em relação a célula. Apesar das células em crescimento precisarem de um aporte de sangue, o estroma vascular frequentemente é escasso, e em diversos tumores anaplásicos grandes áreas centrais sofrem uma necrose isquêmica.

�

Os seguintes aspectos citológicos caracterizam os tumores anaplásicos:

Velocidade de crescimento2)A maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que os tumores benignos. Alguns cânceres crescem lentamente durante anos e, a seguir, entram numa fase de rápido crescimento, outros sofrem rápida expansão desde o início. Assim, temos que o crescimento dos tumores não está comumente associado a um encurtamento do tempo do ciclo celular.

Em geral, a taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação, e assim a maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que as lesões benignas, mas existem exceções, onde tumores benignos crescem mais rápidos que os malignos.

Invasão local3)Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas e compactas que permanecem localizadas em seu sítio de origem e não têm capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para locais distantes, como os tumores malignos. Desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo condensado ou cápsula na periferia. Tal encapsulamento não impede o crescimento do tumor, mas mantém o neoplasma benigno envolto como uma massa circunscrita, facilmente palpável e removível.

As neoplasias malignas são invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos normais ao seu redor, não identificam limites anatômicos normais. O tratamento cirúrgico desses tumores requer a remoção de uma margem considerável de tecido sadio e aparentemente não-afetado (margem de segurança).

A distinção entre tumores benignos e malignos se baseia no aspecto (morfologia) e, em última análise, no comportamento (evolução clínica), utilizando-se quatro critérios:

Patologia -24-11-201...

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Aula 24/11/2011quinta-feira, 24 de novembro de 201121:44


Juntamente com o desenvolvimento de metástases, a invasividade é a característica mais segura que distingue os tumores malignos dos benignos.

Os tumores benignos e malignos proliferam, sendo que nos benignos é formado uma cápsula ao redor do tumor, impedindo que sai se infiltrando nos tecidos. Esta cápsula delimita o espaço onde estas células tumorais estão se proliferando, na medida que o tumor aumenta de volume a cápsula também irá aumentar de tamanho. Esta cápsula delimita o tumor, facilitando a ressecção cirúrgica completa do tumor benigno. A superfície de um tumor benigno geralmente é lisa e móvel, pois é uma massa de células revestida por uma cápsula e imersa em um parênquima de tecido.

No tumor maligno isto não acontece, embora alguns possam cursar com a formação de cápsulas, mas tem um poder de infiltrar entre as células do tecido afetado. Este crescimento ocorre pelas bordas, fazendo com que fique com um formato de caranguejo. Uma massa de células projeta infiltrações para dentro do tecido, deixando o tumor fixo e com superfície enrugada.

Metástase4)É quando em um tumor maligno, durante o processo de enraizamento nos tecidos, grupos de células podem se desprender do seu local de origem, ganhando as cavidades do corpo, o sistema linfático e o sistema sanguíneo. Daí serem transportados e desenvolver o tumor em local longe de seu tecido alvo.

A metástase significa que uma população de células de um tecido e origem se desprendeu do tumor, vindo a formar tumor em outro local distante. As características deste tumor no tecido distante vai reunir as características das células que à originou e não do tecido local.

A metástase é característica inequívoca de tumor maligno. Este processo envolve a invasão dos vasos linfáticos, vasos sanguíneos e cavidade corporais pelo tumor, seguida de transporte e crescimento de massas de células tumorais secundárias, que não apresentam continuidade com o tumor primário. Com exceção dos tumores no cérebro (gliomas) e dos carcinomas basocelulares da pele, quase todos os tumores malignos têm a capacidade de metastatizar.

Direta nas Cavidades corporais: a principal é a cavidade peritoneal , mas qualquer outra cavidade pode ser afetada (pericárdio, espaço pleural, espaço subaraquinoideo).

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Linfática: é a via preferencial dos carcinomas. Esta via é formada por vasos linfáticos e linfonodos. Estes linfonodos, geralmente, estão em conjunto formando os gânglios linfáticos. Assim, o primeiro linfonodo afetado pelo processo de metástase é chamado de linfonodo sentinela. Ou seja, o linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo que é afetado pela via de disseminação linfática, servindo de referência para processos cirúrgicos, para investigar a possibilidade de distribuição das células tumorais.

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Hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas. Uma vez que as células tumorais atingem os vasos sanguíneos serão transportadas para locais distantes.

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A disseminação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura, não existe muito a ser feito para beneficiar os pacientes, a não ser os métodos de bloquear a disseminação a distância, através de três Vias de Disseminação do Câncer:

As vias preferenciais não impedem que os sarcomas ou carcinomas utilizem as outras vias, onde os carcinomas podem ser disseminados pelo corpo através da via Hematogênica.

Independente da via que a célula tumoral vai seguir, quem vai determinar se vai haver uma metástase ou não, não é só apenas as características intrínsecas do tumor, pois as características do hospedeiro deve ser levada em consideração.

Lembre-se que uma atividade celular está relacionada a quantidade de substrato ofertado para estas células, onde o líquido extracelular de cada pessoa é diferente, divergindo nas proporções de substratos, criando um ambiente mais ou menos favorável a proliferação celular da massa tumoral.

Cerca de 30% dos tumores malignos cursam como metástase, onde os fatores individuais devem


Cerca de 30% dos tumores malignos cursam como metástase, onde os fatores individuais devem ser levados em consideração para proliferação metastática.

A metástase ocorre com mais frequência nos pulmões e fígado, principalmente os tumores de região abdominal, pois estes tumores cursam com a via de disseminação Hematogênica, uma vez caindo na circulação dos órgãos abdominais serão drenados para o sistema porta, conduzindo para o fígado, onde existe uma gama de proteínas que facilitam o processo de fixação das células tumorais. Com a proliferação, as células teciduais locais começam a se afastar uma das outras, devido ao crescimento do tumor, e isto vai gerar repercussão negativa no funcionamento de todo órgão.

Base Molecular do Câncer-

O Câncer é um grupo de doenças que tem como características um crescimento celular sem controle(Plasia) e sem supervisão e um processo chamado de desdiferenciação. O controle do crescimento celular é um processo de homeostasia, se há um aumento ou diminuição do número de células é sinal que houve uma quebra na homeostasia, o que caracteriza um evento patológico. A patologia acontece quando o organismo não consegue se adaptar a quebra da homeostasia.

O crescimento sem controle das células do câncer é um crescimento em termos de quantidade celular (Hiperplasia) e não no aumento do volume celular (hipertrofia), lembrando que a hipoplasia também traz problemas. Assim, no câncer temos o aumento do número de células e não o aumento do volume da célula.

A hiperplasia traz uma quebra da homeostase celular em termos numéricos. As células do tecido tem uma função, se este número de células do tecido aumenta os produtos destas células também estarão em excesso, podendo causar problemas.

No câncer, este crescimento do número de células (hiperplasia) não acontece sozinho, vem acompanhado de um processo de desdiferenciação, ou seja, uma célula vai deixar de se diferenciar na célula que estava programada para se tornar, assumindo as características primitivas de sua evolução. Para a célula se tornar especializada de um tecido, há um processo de diferenciação celular, até que atinja sua característica final ou especialização.

Todo tecido do organismo tem células tronco, que são células utilizadas para realizar a reposição daquelas células que vão morrendo, homeostasia natural celular. O envelhecimento acontece quando se perde esta capacidade de reposição celular. Enquanto jovem a taxa de crescimento destas células tronco percussoras é bem maior do que a taxa de morte, na medida que vai envelhecendo vai se perdendo esta taxa de reposição, onde o número de morte celulares vai ser maior do que o número de células que estão sendo repostas.

As células tronco vão se dividindo e se tornando especializadas, realizando o processo de diferenciação celular. Se esta célula crescer em número elevado o organismo já terá produtos excessivos, elevando o número de proteínas necessárias para homeostasia. Mas o evento do câncer vem acompanhado da desdiferenciação celular, não conseguindo se especializar. Para que a célula consiga se dividir e se especializar é necessário que tenha um nascimento, cresça, reproduzir e morrer, e isto requer tempo. Se este processo acontece de forma imatura pode dar errado. Na hora que a célula perde o controle sobre o seu crescimento, passando a se dividir sem controle, o mecanismo de controle de divisão foi perdido, diferente do que acontece em uma cicatrização, onde o crescimento é coordenado.

Quando a célula tem o poder de se dividir sem controle e cada vez mais rápido, a cópia do material genético pode conter falhas (mutações) que vão se juntando com o decorrer do desenvolvimento. Se há um acúmulo de mutações, isto será traduzido em proteínas defeituosas. Muitas destas proteínas estarão envolvidas com a forma celular. Assim, as células começam a se dividir sem controle, adquirindo mutações, e estas novas mutações vão dar origem a uma massa de tecido disforme, pois cada célula assumiu um determinado crescimento e terá um conjunto de mutações diferentes. Ou seja, cada célula no tumor será atingida de maneira diferente pelas diversas mutações adquiridas, assumindo diferentes formas, criando uma massa disforme, que caracteriza a neoplasia.

Este conceito vai levar a uma série de outras características das células neoplásicas, principalmente sobre o câncer.


o câncer.

Se a célula cresce sem controle, ela não responde mais aos mecanismos fisiológicos do controle da divisão celular. Para que o processo neoplásico aconteça a célula deixa de responder aos genes ou passa a responder de forma exacerbada. O corpo tem quatro classes de genes que estão envolvidos com o crescimento e com o processo de diferenciação.

Oncogenes: apesar da nomenclatura, os Oncogenes são fisiológicos, ou seja, todas pessoas têm oncogenes que funciona de forma normal. Este Oncogene é um regulador positivo celular, uma vez ativado a célula sabe que está na hora de realizar a divisão celular. Assim, quando o organismo sofre uma injúria, onde se faz necessário o reparo para cicatrização, são liberados proteínas que são fatores indutores de divisão e cicatrização, se este fatores são proteínas são sintetizados por genes, esta classe de genes é que são os oncogenes. Isto prova que eles são fisiológicos, pois atuam de forma natural no organismo.

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Se existir uma mutação que leva a uma hiper expressão destes fatores de divisão a célula começará a dividir sem controle. Então o surgimento de uma mutação que promove uma hiper expressão de um oncogene pode levar ao surgimento de células neoplásicas.

Portanto, uma das características de uma célula neoplásica é que ela responde de forma exacerbada aos produtos dos oncogenes. São exemplos de produtos do oncogenes as proteínas dos fatores de crescimento, pode ser receptores.

Algumas literaturas utilizam o termo Protoncogenes, mas este termo é inadequado. Este nome foi utilizado primeiro pela história do Oncogene, quando começou as primeiras pesquisas sobre o câncer acreditava-se que o câncer era uma doença infecciosa, pensamento errôneo, pois o câncer não tem uma distribuição uniforme, sendo que está mais restrito a certas regiões ou determinadas etnias. Em uma destas pesquisas foi descoberto um sarcoma em uma galinha que estava infectado por um vírus, pois existem cânceres que podem ser ocasionados por vírus (ex. HPV), que ao infectar uma célula vão acionar genes das células para promover a replicação celular para que possam se proliferar, até que se descobriu que as pessoas normais, também, tinham os oncogenes, assim para não confundir os oncogenes das células que não estavam infectada foram chamados de Protoncogenes, diferenciando dos que estavam infectados pelos vírus. Mas isto não foi aceito, pois as mutações podem ser ocasionadas por fatores químicos, físicos, biológicos. Assim, hoje em dia não existe mais esta diferenciação, utilizando-se Oncogenes normais ou mutáveis.

Genes Supressores de Tumor: a mutação relacionada ao câncer, também, pode acometer um grupo de genes chamados de Genes Supressores de Tumor, que apesar do nome, também, é fisiológico, realizando o oposto dos Oncogenes. Se a célula tem uma ordem para se dividir, terá que ter uma ordem de parada da divisão, para a célula saber o momento que tem que sair da mitose para fase G0. Quem vai determinar esta parada são os produtos dos genes supressores de tumor.

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A segunda característica de uma célula tumoral é que ela deixa de responder aos sinais normais de parada de divisão celular.

Assim, uma célula tumoral responde de forma exacerbada aos sinais de crescimento e deixa de responder aos sinais de parada de crescimento. Realiza o seu crescimento de qualquer maneira e deixa de responder aos sinais inibitórios. Falando em uma linguagem não técnica, a célula está com acelerador lá em baixo e não tem mais freio para poder parar o crescimento.

Genes de Reparo: mas a célula ainda tem um mecanismo para tentar reverter a resposta exacerbada aos sinais e a não resposta aos sinais de parada de crescimento. São os genes de reparo, estes são importantes porque as mutações são aleatórias, onde existe um gene de reparo para cada mutação. Estes genes de reparo existem para que se evite o acúmulo demasiado destas alterações. Se estes genes de reparos não conseguirem recuperar as alterações, as mutações vão se acumulando.

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Genes de Apoptose: quando todos os mecanismos de regulação e de reparo da célula não está mais funcionando, a célula tenta ativar os genes de apoptose. Mas células tumorais podem ter uma mutação nestes genes, fazendo com que as células permaneçam vivas e se reproduzindo cada vez mais.

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mais.

Assim, como características temos que as células neoplásicas respondem exacerbadamente aos sinais estimulatórios (Oncogenes), deixam de responder aos sinais inibitórios (Genes Supressores de Tumor), escapam do sistema de reparo (Genes de Reparo) e deixam de responder ao mecanismo de apoptose (Genes da Apoptose).

Estas alterações não acontecem do dia para noite, elas vão se acumulando, até que uma mutação atinja um destes quatro genes, que estão relacionados tanto ao processo de crescimento quanto ao processo de diferenciação celular.

Temos ainda outras características das células neoplásicas. Se a célula tumoral vai crescendo sem controle, sua taxa de crescimento, obviamente, é maior do que a célula normal, o que faz com que consuma mais energia, precisando de mais suprimentos. Para conseguir mais alimentos, que estão nos vasos sanguíneos, o tumor vai realizar sua capacidade angiogênica, ou seja, vai desenvolver novos vasos sanguíneos para conseguir se alimentar com mais eficiência. O centro do tumor não é vascularizado, mas a sua periferia que é vascularizada, assim grande parte do tumor trabalha de forma anaeróbica. O tumor consome grande quantidade de glicose, mas vai estimulando o crescimento de vasos sanguíneos, as vezes estes vasos sanguíneos ficam muito calibroso o que dificulta sua remoção cirúrgica, pois pode acontecer uma hemorragia levando o paciente ao óbito.

O câncer mata porque atrapalha o funcionamento das células normais. A neoplasia maligna mata mais do que a benigna porque seu crescimento e agressividade é maior. A neoplasia benigna se caracteriza por uma capa envoltória conjuntiva, já na neoplasia maligna não tem essa capa conjuntiva, onde uma das células neoplásicas pode se desprender, cair no sistema circulatório sanguíneo ou sistema linfático e se alojar em um tecido distante, o que caracteriza a metástase.

Quando se faz o anatomopatológico do tumor, a preocupação é saber se os gânglios linfáticos foram atingidos, pois estes são a porta de entrada para as células tumorais se desgarrem do local de origem e se alojarem a distância. Se leva em consideração os gânglios linfáticos porque as células tumorais estão se tornando desdiferenciada, com uma morfologia diferente, se a célula tem uma morfologia diferente o sistema imunológico vai ser ativado e entrar em ação. Assim, o sistema linfático estará voltado para este tumor, estando com a porta mais aberta para receber a célula desgarrada do que o sistema sanguíneo.

O sistema imunológico vai tentar combater o tumor, mas ele não consegue porque este sistema elabora anticorpos para os epítopos, como a célula tumoral é dismórfica o sistema imunológico vai preparar anticorpos para este tipo, mas o tumor vai produzir outra célula dismórfica diferente desta, com um conjunto de proteínas e epítopos diferentes, requerendo uma nova resposta imunológica, como a velocidade de divisão do tumor é muito maior do que o sistema imunológico sozinho consegue combater.

Há participação do sistema imunológico, mas ele não consegue atuar porque a velocidade de proliferação das células tumorais é maior.

Um dos tipos de terapia para combate ao câncer é a Imunoterapia, se dando uma "força" ao sistema imunológico para ver se ele consegue combater o tumor.

Os órgãos crescem e param no local correto porque faz contato com várias outras partes do corpo, na hora em que encosta nestas outras partes o crescimento é inativado pelo contato, parando de crescer. As células tumorais de uma forma geral tem uma característica especial que é a perda da inibição por contato. Como a célula neoplásica precisa de maior alimento, vai precisar perder a inibição por contato e começa a invadir o espaço da outra célula, perdendo a inibição por contato.

As vacinas que estão sendo desenvolvidas, estão pegando uma característica que é comum aquele tipo de tumor e fortalecer o sistema imune.

O que freia o crescimento ilimitado são os telômeros, a cada divisão os telômeros vão diminuindo. Na célula tumoral há uma divisão sem controle, a tendência seria que ela, após certo número de divisões, morra. Assim, outra característica do tumor de grande relevância é a imortalização, para que isto ocorra a célula tumoral precisa resolver o problema dos telômeros, mas o tumor sabe onde está a chave do telômero, Como ele precisa crescer vai começar a produzir e ativar a telomerase, com isto o tumor cresce sem limite.


sem limite.

A célula tumoral responde exacerbadamente aos fatores de crescimento (Oncogenes), não responde aos sinais de parada de crescimento (gene supressor do tumor), e não responde aos genes de reparo e escapam da apoptose, conseguindo também resolver o problema do telômero, se tornando imortal.

Como o tumor é "rebelde" o tratamento tem que ser radical, onde em primeira escolha é o tratamento cirúrgico, para tentar remover o máximo de tumor possível, incluindo uma margem de segurança, dando uma chance para que as células saudáveis se recuperem. Depois da cirurgia, ainda pode ter ficado algumas células neoplásicas no local, onde se utiliza das quimio, rádio ou imunoterapia, dependendo do tipo de tumor. Mas em alguns casos só a cirurgia consegue resolver.

Quando o tratamento não consegue iniciar pela remoção cirúrgica é porque há alguma dificuldade, como a localização do tumor, pela condição física do paciente. Não é um bom sinal quando se começa o combate ao tumor pela terapia da quimio, rádio ou imunoterapia.

Uma outra característica das células tumorais é a capacidade de desenvolver a Resistência Farmacológica. Inclusive este termo resistência só deve ser utilizado para antibióticos e antitumorais neoplásicos. Como as doses dos fármacos são administradas em pequenas quantidades, senão pode ser prejudicial ao paciente, o tumor começa a desenvolver a resistência farmacológica, onde o medicamento deixa de fazer o efeito desejado.

Os tumores têm estas características e estão envolvidos com as quatro classes de genes. Não se deve estudar o tumor somente pela ótica dos genes. Sabemos que eles estão envolvidos, mas isto por si só não explica o desenrolar dos tumores, onde os tumores tem que ser acompanhados pelas perspectivas da genômica, da transquiptômica e da proteômica.

Então as células tumorais tem como características a resposta exacerbada aos produtos Oncogenes, deixam de responder aos genes supressores de tumor, deixam de responder ao mecanismo de reparo, evadem-se da apoptose, são capazes de provocar metástase, tem a capacidade de imortalização, deixando estas células parecidas com as células troncos (desdiferenciação).

Alguns poucos cânceres são provocados por vírus, assim como poucos têm fator hereditário.

Existe um gene de reparo chamado de P53, que fabrica uma proteína chamada de Proteína P53, este gene e esta proteína são chamados de guardião do genoma. Em 98,9% dos casos de cânceres, uma condição indispensável é ter uma alteração do gene P53. O processo não é necessário começar pelo P53, mas obrigatoriamente em algum momento vai envolver o P53. Este gene P53 é de reparo e de apoptose ao mesmo tempo.

Quando o vírus do HPV infecta o colo uterino, interferindo no Oncogene, que fabrica a oncoproteína, primeiramente a célula vai tentar frear a divisão celular, ativando o gene Rb, este gene é um supressor de tumor. O vírus do HPV sabendo que a célula vai ativar o gene Rb, não a deixa fazer, inativando o Rb, para que a célula não pare de se dividir, restando para célula ativar os genes de reparo.

A célula entende a situação pela quantidade de proteínas existentes, quando a Proteína P53 está em níveis normais a célula entende que está tudo bem, com a infecção pelos vírus HPV, com o Rb tendo sido inativado, a célula começa a produzir a proteína P53, quando o P53 está em quantidade aumentada a célula entende que é para parar tudo, dando chance a célula para executar o reparo, se livrando do oncogene viral. Assim, o P53 ativa o sinal de reparo, bloqueia a divisão celular e tenta reparar o que tem de errado. Se o erro for consertado pela célula os níveis de proteínas P53 vão cair e a célula volta a sua atividade normal, mas se os níveis de P53 estiverem muito elevado a célula entende que o reparo é impossível , o que vai ativar os mecanismos de apoptose.

O Rb é um gene supressor de tumor, quando o vírus infecta a célula ele vai bloquear este gene Rb, para que a célula continue sua divisão sem parada, mas isto faz com que a célula ative o P53, que por sua vez ativa o mecanismo de reparo, se os níveis de P53 continuam subindo, sem conseguir resolver o erro, vai ativar o mecanismo de apoptose, mas o vírus do HPV vai bloquear, também, este mecanismo de apoptose, pois ele quer que a célula continue viva para conseguir se proliferar.

Existe o ciclo celular com suas fase de Mitose, G0, G1, S e G2. O Oncogene faz em situação fisiológica é


Existe o ciclo celular com suas fase de Mitose, G0, G1, S e G2. O Oncogene faz em situação fisiológica é determinar que a célula sai de G0, iniciando o ciclo celular. Antes da divisão do material genético existe um ponto de checagem G1, verificando se está tudo correto, uma das proteínas que impedem a célula de atravessar o ponto de checagem é a proteína E2F. O ciclo celular é controlado por três tipos básicos de proteínas: as ciclinas, CDKs, inibidores de CDKs.

Existe uma destas CDKs que está ligada a proteína Rb, enquanto esta ligação permanece a célula não consegue passar pelo ponto de checagem, por isso que a Rb é chamada de supressor de tumor, pois está suprimindo a célula ao entrar na fase de duplicação do DNA.

Quando um fator de crescimento chega a célula, este fator de crescimento se liga a um receptor de membrana, ativando uma série de cascata e sinais intracelulares, ativando uma série de Quinases, e uma destas quinases vai fosforilar o Rb. Na hora que o Rb for fosforilado vai se separar da proteína E2F, o que permite que a célula passe pelo ponto de checagem. Isto acontece em todas as células.

É necessário descolar o Rb de E2F, pois quando há esta ligação o E2F vai bloquear a passagem pelo ponto de checagem. Por isto que o Rb funciona como supressor de tumor, se a célula perde o Rb a proteína E2F vai ficar livre, deixando liberado o ponto de checagem.

A célula para continuar sua divisão precisa passar pelo ponto de checagem, mas ela só faz isto se o E2F não estiver junto com o Rb, estando livre. Para haver esta liberação se faz necessário a fosforilação de Rb, realizando a liberação de E2F, que autoriza a passagem pelo ponto de checagem.

O HPV mantém o Rb fosforilado, fazendo com que o Rb perca sua capacidade suprimir o tumor, restando para célula ativar o P53.

O P53 manda a célula parar, para tentar concertar o erro, estando o Rb fosforilado se tem a permissão para que a célula passe para a fase S do ciclo celular, em cada fase subseqüente existe um ponto de checagem, que são diferentes uns dos outros, e que são controlados por ciclinas, CDKs e inibidores de ciclinas.

Se o Rb é uma proteína e um gene, existe dois alelos para o Rb, quando os dois alelos do Rb são normais temos homozigotos, os genes supressores de tumor para que se manifeste como câncer é necessário que se perca os dois alelos de Rb.

No Retinoblastoma a criança nasce com um dos seus alelos mutados (heterozigoto), não funcionais, herdado do pai ou da mãe. Essa criança não tem o retinoblastoma, tem apenas predisposição. O câncer não é transmissível, se herda a predisposição. A criança no caso herdou a predisposição genética do retinoblastoma. Para se ter o retinoblastoma é necessário mutação nos dois alelos, sendo muito mais difícil acontecer em um adulto, pois as mutações são aleatórias, sendo muito mais difícil atingir o mesmo alelo duas vezes.

A perda dos dois alelos é chamada de perda da heterozigozidade (LOH). Entendam, se o indivíduo tem os


A perda dos dois alelos é chamada de perda da heterozigozidade (LOH). Entendam, se o indivíduo tem os dois alelos não mutados, ele é homozigoto, a criança com retinoblastoma nasce com um alelo mutado, sendo heterozigoto, se ela tiver mutação no outro alelo ela volta a ser homozigoto, ou pode-se dizer que ela perdeu a heterozigozidade.

Geralmente, nos Oncogenes é necessário mutação apenas em um dos alelos, no supressor de tumor é necessário mutação nos dois alelos, mas existem supressores de tumor que a mutação é apenas em um dos alelos, sendo uma raridade. Como nos oncogenes só é necessário a mutação em um dos alelos, é por isto que existe muito mais oncogenes relacionados ao câncer do que supressores de tumor.

Quando se tem a mutação nos dois alelos, vai impedir que o Rb seja desfosforilado. Se a mutação impede que o Rb seja desfosforilado, o Rb permanece fosforilado e com isto o ponto de checagem fica aberto fazendo com que a célula se divida sem controle.

Cerca de 3% dos cânceres se manifestam desta forma, herdando a predisposição genética.

O processo neoplásico começa com uma mutação, mas o câncer para aparecer é preciso ter pelo menos de 5 a 10 mutações diferentes.

Na hora que o Rb permanece fosforilado a célula fica sem o ponto de checagem (aberto), dando a célula uma maior capacidade proliferativa, fazendo uma cópia sem os padrões de checagem, isto facilita o surgimento de uma segunda mutação, nos próximos ciclos a capacidade de divisão será mais rápido, a cada divisão mais rápida vai ter o processo de desdiferenciação. Quando se tem de 5 a 10 mutações o processo se torna irreversível, tendo o Carcinoma in situ. Isto é comprovado pelo fato do câncer aumentar na medida que o organismo envelhece mais, pois vai adquirindo mais mutações, ficando mais fácil atingir o número de 5 a 10 mutações.

O câncer nunca terá cura, mas pode ter tratamentos eficazes.


patologia - resumo completo (1)

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