Inflamação Aguda

Segundo alguns autores, a inflamação aguda é uma alteração que acontece no vaso, e tem por finalidade a saída de células e proteínas plasmáticas do vaso para o tecido, para que onde haja o tecido necrótico, patógeno, ou o corpo estranho, dependendo do agente que está causando a inflamação, haja a opsonização e fagocitose do patógeno. Nada mais é que alterações no vaso, aumento de permeabilidade, vasodilatação, que vai ocasionar a saída do plasma e saída de células para o tecido lesado. Existem dois componentes que participam dessa RI aguda: proteínas e células que estão presentes no vaso e outros constituintes presentes no tecido. Mastócitos e macrófagos, que são células residentes do tecido conjuntivo, têm o papel de produção de mediadores químicos e citocinas da inflamação. Também os leucócitos que estão no vaso, mais as proteínas principalmente do sistema complemento (SC) tem um papel de saída do vaso para tecido para opsonização e fagocitose. Então, a inflamação é um processo extremamente complexo, dinâmico, para que haja todo o processo de diapedese, com liberação de citocina que aumentam a expressão de moléculas de adesão, todos os processos de rolagem, adesão fraca e firme, e transmigração dos leucócitos até o tecido que for lesionado.

Todos os patógenos, vírus, bactérias, fungos, parasitas, são patógenos capazes de induzir a resposta inflamatória. Agentes químicos, físicos, radiação, alterações de temperatura, frio, calor, traumas, acidente automobilístico, corpo estranho, produz resposta inflamatória (RI). Na tentativa de eliminar esse tecido que foi lesionado. Ex. quando realiza cirurgias e fica gaze, tesoura, bisturi dentro do paciente, esses materiais não podem ser eliminados pelo nosso organismo, mas ao redor desses materiais vai se formar também uma RI com o objetivo de conter esse corpo estranho. O tecido necrótico, seja na necrose de coagulação, necrose liquefativa, caseosa, ao redor da área de necrose, vai chegar RI até o local para que haja fagocitose do tecido necrótico. Além disso, também as doenças auto0imunes que estão associadas com células do organismo do indivíduo que reconhecem antígenos (Ag) próprios como não próprios, ao redor desses Ag há infiltrado inflamatório no local para fagocitar essas proteínas desse tecido que o organismo reconhece como estranho, mas que é próprio do indivíduo. As doenças auto-imunes também são exemplos de doenças inflamatórias.

As inflamações são divididas de acordo com o tempo de duração dessa resposta, e com o tipo de célula que predomina. A inflamação aguda é uma resposta imediata, de curta duração, e a principal célula dessa associada a essa resposta são os neutrófilos, e nas alergias são os eosinófilos. A inflamação crônica é resposta mais prolongada, insidiosa (lenta) e assintomática. Normalmente, o indivíduo para desenvolver os sintomas de uma RI crônica são necessárias algumas décadas até a sintomatologia. Placa de ateroma modelo de inflamação crônica. Essa placa é formada desde o momento que se nasce, mas para o indivíduo ter os sinais, como a dor do infarto, em virtude dessa placa de ateroma, praticamente a artéria já está totalmente ocluída por esta placa. É doença silenciosa e assintomática. Até ter a manifestação clínica da doença, ela já está praticamente estabelecida. Na inflamação aguda a sintomatologia é rápida e imediata. Na inflamação crônica, as principais células associadas e predominantes são os linfócitos e monócitos, mas isso não exclui a presença de outras células, eosinófilos e neutrófilos também. Essa inflamação crônica é chamada inespecífica devido a esse mix de células. (não é inespecífica pelo reconhecimento imune, mas pela variedade celular neste tipo de resposta, apesar de que se predomina linfócitos e monócitos). Também temos a inflamação crônica

granulomatosa, que é chamada de específica baseada na constituição do infiltrado inflamatório. Em qualquer tipo de granuloma, seja por schistosoma, seja por sílica, ou

partículas de areia, pelo mycobacterium tuberculosis, o padrão de células será linfócitos, macrófagos e fibroblastos. Por isso chamada de específica. O padrão de inflamação crônica observado na artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e formação da placa de ateroma, é inflamação inespecífica, pois há grande infiltrado de células, com predomínio de linfócitos e monócitos.

Os sinais cardiais da resposta inflamatória:

Calor aumento de temperatura devido ao aumento do fluxo sanguíneo (hiperemia) no local e também a febre, que porém está associado com citocinas (TNF, IL-1).

Rubor vermelhidão no local que também se deve ao aumento de fluxo sanguíneo, pela vasodilatação.

Tumor edema ou inchaço devido alterações no vaso.

Dor devido à compressão de receptores de dor, liberação de mediadores químicos, prostaglandinas (mediadores da dor).

Perda da função na necrose, os tecidos que não tem capacidade regenerativa, vão sofrer cicatrização, ou seja, substituição do tecido lesionado por tecido fibroso, que leva a perda de função do órgão pela deposição de colágeno na cicatrização.

*Histórico:

Por volta de 1800 Julius Cohnheim perceberam alterações vasculares em animais simples, como em rãs. Depois dessas descobertas, nenhuma alteração sobre inflamação foi feita. Observou que o aumento de temperatura no local aumentava também o fluxo sanguíneo na área. Vasodilatação. Elie e Paul descobriram teoria viral e celular da resposta inflamatória. Antes acreditava-se que a inflamação era apenas a fagocitose, mas para haver inflamação é necessário a opsonização do patógeno, para posteriormente haver fagocitose. Então o neutrófilo reconhece o patógeno opsonizado. Teoria humoral e fagocitose. Thomas descobriu conceito de mediadores químicos da RI. Ex. histamina vasodilatador. Aumenta permeabilidade dos vasos. Grande parte da resposta observada na RI aguda ou nas alergias se deve a liberação desses mediadores químicos.

*Conceitos:

Edema ou tumor é o acúmulo de líquido no tecido ou nas cavidades. Ex. na pancreatite tem ascite, que é o acúmulo de líquido na cavidade abdominal. Esse edema não é a tumefação celular, que é a quantidade de água na célula. O edema é devido alterações na pressão hidrostática e osmótica que leva o líquido a se acumular no tecido ou cavidades. Esse líquido pode ter 2 constituições: exsudato ou transudato. Na resposta alérgica e inflamação, o edema é do tipo exsudato, que é um líquido com alto teor de proteínas. Nas doenças cardiovasculares (hipertensão, grávidas no final da gestação que tem edema de membros inferiores, viagens prolongadas (edema postural), cirrose, infarto, desnutrição, lesões renais, nesses casos, o edema é do tipo transudato, que é um líquido com baixo teor de proteínas. Além disso, pode-se ter o pus, que é um tipo de líquido presente no edema. O pus é composto de restos celulares, restos de tecido necrótico ou restos do patógeno. Há

digestão enzimática do tecido. Na inflamação então, tem-se o edema do tipo exsudativo, com alto teor protéico.

A inflamação é uma resposta vascular, em que os elementos são os vasos e os tecidos. No vaso sanguíneo tem parte celular e acelular. Na parte celular tem os leucócitos, que tem papel fundamental na inflamação; plaquetas, que são fragmentos celulares que tem função de produzir mediadores químicos na RI. Na parte acelular, plasma, tem proteínas, das quais são muito importantes a do SC, que tem papel de opsonização da RI. A depender do patógeno, tem predominância de determinado tipo celular o tecido. se tem infecção aguda ou bacteriana, a principal célula associada a eliminação desse patógeno são os neutrófilos. Se o indivíduo tem resposta alérgica ou infecção parasitária, a principal célula será o eosinófilo. Se o paciente tem infecção viral, quando o linfócito reconhece uma célula infectada por vírus, esse linfócito vai induzir a morte dessa célula por apoptose. Então, o linfócito é a principal célula associada à infecção viral. Se tiver inflamação crônica, não existe padrão único, mas existe predomínio de linfócitos e monócitos na RI crônica. Então, dependendo da quantidade de células que terá na corrente sanguínea, pode-se sugerir sobre um provável patógeno que está causando uma lesão. Se fizer hemograma e existe linfcitose (aumento do número de linfócitos) é o indicativo de que o indivíduo está tendo infecção viral. Se tiver neutrofilia (aumento do nº de neutrófilos), é indicativo de que esse indivíduo está tendo infecção bacteriana. Se tiver eosinofilia, pode estar tendo reação alérgica ou infecção parasitária. Então, esses são componentes presentes nos vasos sanguíneos: as células, fragmentos celulares e proteínas plasmáticas. Além disso, tem componentes teciduais na matriz extracelular e também fazem parte da resposta inflamatória. Dentre estes, tem-se os mastócitos, a histamina (produzida por mastócitos e plaquetas), macrófagos (produzem citocinas TNF, IL1, IL6). O endotélio do vaso também tem papel importante na inflamação, pois as células do vaso produzem óxido nítrico, que é uma molécula vasodilatadora, que vai levar ao aumento de fluxo sanguíneo para a área que está sofrendo a lesão.

Para ter a RI são necessárias algumas alterações no vaso para que haja saída de plasma e células de dentro do vaso para o tecido. porém, a membrana plasmática é impermeável à saída de proteínas, e as células do vaso possuem junções de oclusão que impedem a saída de uma molécula pra outra, ou de dentro do vaso para o tecido. Se na inflamação tem que haver saída de proteínas e células, esse vaso terá que passar por algumas alterações para facilitar esse processo de diapedese dos leucócitos e saída de proteínas plasmáticas. Essas alterações facilitam a rolagem, a adesão e transmigração. E também para facilitar saída de plasma para o tecido.

Em condições fisiológicas, as hemáceas são células menores, anucleadas e menos pesadas. No fluxo sanguíneo normal, estão na porção axial do vaso, no centro do vaso. Os leucitos são maiores e mais pesadas e ficam mais próximas do endotélio do vaso (periferia do vaso). O fato do leucócito estar mais próximo do endotélio vai facilitar a rolagem, adesão e posterior transmigração desse leucócito. A primeira alteração vascular que acontece na RI é o aumento do fluxo sanguíneo para determinada área. Ex. no músculo cardíaco área de hiperemia. Esse aumento do fluxo sanguíneo acontece devido liberação de óxido nítrico pelas células endoteliais, que causa o relaxamento da célula, aumentando o calibre do vaso. Ex. Viagra (sildenafil) gera vasodilatação, que aumenta o fluxo sanguíneo nos vasos sanguíneos penianos, auxiliando na ereção. O aumento do calibre do vaso é responsável por dois sinais da inflamação: o rubor e o aumento de temperatura. Para garantir a saída do plasma e das células, devem ocorrer alterações na permeabilidade desse vaso para facilitar.

Queimadura solar rubor e calor. As bolhas de queimaduras solar são edemas devido o plasma sanguíneo sair do vaso para tecido, pela lesão na pele. Entre as células endoteliais tem junções de oclusão para impedir passagem de células. A histamina é um mediador que leva a contação de células endoteliais. Os mastócitos (tecido conjuntivo) e plaquetas (fluxo sanguíneo) vão liberar histamina para que haja o aumento da permeabilidade dos vasos. A histamina leva a contração das células endoteliais, criando espaços ou fendas entre as células endoteliais, por onde vai ocorrer a saída do plasma e dos leucócitos. A saída do plasma para o tecido vai gerar o edema. Esse plasma (proteínas do SC) vai se acumular no tecido para que haja opsonização do patógeno pelas proteínas do complemento. Os eutrófilos então reconhecem e neutralizam o patógeno. O sol causa lesão direta nas células endoteliais, e o plasma vai extravasar. Não há patógeno.

Se coletar sangue e deixar a temperatura ambiente no tubo, esse sangue vai se separar em três fases: uma parte plasmática (acelular – íons, áfua, proteínas plasmáticas), terá um anel de linfócitos onde terão as células brancas e abaixo, as hemáceas. Se perde líquido, perde proteínas plasmáticas, pelo extravasamento, o fluxo sanguíneo vai ficar mais lento (estase). O acúmulo de líquido no tecido ocorre por alterações em 2 pressões dentro do vaso: a pressão hidrostática, exercida pelo líquido, que empurra o sangue para fora do vaso; e a pressão oncótica ou colodosmótica, que retém o líquido dentro do vaso. A pressão oncótica é exercida pelas proteínas, principalmente a albumina (maior quantidade). Se tem acúmulo de proteínas no tecido, e elas retém o líquido, haverá acúmulo de líquido no tecido, tendo o edema do tipo exsudato, com alto teor protéico, já que a pressão oncótica no tecido está maior que no vaso. Como na inflamação, tem alto teor protéico, não forma depressão no local pelo alto teor de proteínas, que é edema endurecido. O edema mole forma depressão na pele do paciente, já que o líquido que está se acumulando ali tem baixo teor de proteínas. Ex, viagens longas – pernas edemaciadas. O aumento da pressão hidrostática faz com eu saia liquido, porém, como não há lesão na membrana, só sai água, que terá edema mole, causado apenas por aumento da pressão hidrostática (também em quem tem varizes).

Mecanismos de aumento da permeabilidade do vaso:

Liberação de histamina é um dos mecanismos de aumento da permeabilidade. Na queimadura solar também tem edema que não é por liberação de histamina, e sim por lesão direta nas células endoteliais. A principal causa de edema na reação inflamatória, é a liberação de histamina, que causa contração das células endoteliais, criando espaços entre as células e favorecendo a saída de plasma e leucócitos para a área lesionada. Esse processo é mediado por algumas citocinas. Então os macrófagos, ao produzirem TNF, IL1, INF γ, auxiliam esse processo de liberação da histamina (pelos mastócitos e plaquetas) e contração de células endoteliais. É restrito as vênulas, então não são todos os vasos que são sensíveis à histamina. As vênulas, por possuírem maior quantidade de receptores histaminérgicos (H1), são mais sensíveis à sua ação. Na resposta inflamatória e alergia, o principal fator associado ao aumento da permeabilidade é a contração de células endoteliais.

Outro mecanismo de edema é a lesão direta nas células endoteliais, como o sol, em que o aumento da temperatura local causa lesão direta no endotélio, aumentando a permeabilidade do endotélio, facilitando a saída de plasma e leucócitos. Ex. queimaduras(a bolha é o edema formado pela lesão direta), toxinas, radiação, agentes químicos, sol são exemplos de mecanismos que podem levar à uma lesão direta no endotélio. O anti-histamínico impede a ligação da histamina com esses receptores H1 do endotélio, dessa

forma, impede o aumento da permeabilidade ou impede a liberação da histamina pelos mastócitos e plaquetas. Não é benéfico usar corticóide cronicamente, pois suprime a resposta imune, e o indivíduo fica mais susceptível à infecções e doenças cardiovasculares. A inflamação aguda se resume na liberação de TNF, IL1, IL6 e INF pelo macrófago. Se o corticóide inibe liberação desses mediadores químicos pelo macrófago, não terá resposta inflamatória.

Outra causa de aumento da permeabilidade é a adesão de leucócitos nas células endoteliais. Principalmente em patologias pulmonares, os leucócitos podem se aderir na parede de leucócitos pulmonares. Para um neutrófilo eliminar patógeno, terá que produzir espécies restivas de oxigênio. Ao se aderir nas células dos alvéolos pulmonares, esses leucócitos produzem espécies reativas de oxigênio, que causam lesões na membrana e DNA da célula. Então, nos alvéolos pulmonares terá lesão direta causada por adesão de leucócitos nas células endoteliais. É comum em infecções pulmonares.

Outro mecanismo é através da formação de novos vasos. Como nas neoplasias, em que as células produziam fator de crescimento VEGF para que haja formação de novos vasos sanguíneos para sua própria nutrição ou metástase. Na cicatrização terá formação de novos vasos sanguíneos, porém, neste processo, as células endoteliais não estão completamente unidas. Ainda existem espaços entre as células, onde o plasma também pode sair do vaso para tecido. Ex. lesão em cicatrização tem momento que a lesão está mais vermelha e mais inchada, pois neste momento, há formação de novos vasos sanguíneos para cicatrização do tecido, mas as células endoteliais ainda não estão completamente unidas, e o plasma pode migrar para o tecido, o que torna o tecido mais inchado.

Dentre todos esses mecanismos, os mais importantes são liberação de histamina e contração de células endoteliais.

Eventos celulares no tecido que está sofrendo inflamação

O processo de emigração dos leucócitos até o foco da lesão tem como função a fagocitose do tecido, pode ser tecido necrótico ou agente lesivo, patógeno, bactéria, vírus, eliminação de substâncias estranhas, onde ao redor do agente vai formar resposta granulomatosa para conter esse agente. A inflamação leva a eliminação do patógeno pelas ERO, mas ao mesmo tempo são indutores de lesão numa resposta inflamatória. Muitas vezes toma corticóides para diminuir o efeito deletério da inflamação. Febre a partir de 39,5ºC já leva a lesão na membrana e tem efeitos deletérios e dano tecidual. Tem que tomar antiinflamatório. As hemáceas estão na porção axial do vaso e leucócitos mais na periferia. Com o aumento da permeabilidade do vaso, o sangue fica mais viscoso, há lentificação do fluxo sanguíneo que favorece a marginação leucocitária, que é a proximidade dos leucócitos com as células endoteliais, que é o primeiro evento da diapedese na resposta inflamatória. Posteriormente terá rolagem, adesão e transmigração do leucócito até o patógeno. Fases da diapedese: 1-marginalção leucocitária, 2- rolagem, 3- adesão e 4- transmigração. As moléculas de adesão estarão expressas no endotélio e na superfície do leucócito. Essas moléculas associadas ao processo de rolagem são as P-selectinas (expressa na superfície das plaquetas e endotélio), E-selectinas (endotélio) e L-selectina (leucócito). Ao entrar em contato com patógeno, essas moléculas de adesão serão expressas na superfície do endotélio, onde o endotélio vai receber sinais do macrófago (IL1 e TNF) para que haja aumento da expressão de moléculas de adesão. O aumento da P-selectina( (endotélio) e E-selectina (endotélio) vai favorecer a rolagem do leucócito na superfície do endotélio. Posteriormente havrá adesão do leucócito as células endoteliais pelas moléculas de adesão integrinas (ICAM) que vão

propiciar a ligação e favorecer a transmigração a partir da expressão de PECAM no endotélio e de PECAM-L do leucócito. Quando chega ao tecido, vai fagocitar o patógeno, e é reconhecido pelo neutrófilo (opsonizado pelo SC) e fagocita. O neutrófilo é atraído por substâncias quimiotáticas, e a eliminação ocorre pelo fagolisossomo. A bactéria fica no neutrófilo dentro do fagossomo, que depois se funde com lisossomo, gerando fagolisossomo, um compartimento ácido que libera enzimas digestivas e faz eliminação. Depois o neutrófilo também morre pela ação das enzimas lisossômicas.

Células da resposta inflamatória:

RI agudaneutrófilos (24-48h)

Depois, monócitos e macrófagos.

O normal é neutrófilos ~60-70%. Se dosa 90% RI aguda

Linfócitos = 30% (vírus)

Linfócitos e monócitos RI crônica

Eosinófilos <1% (alergias)

A eliminação por neutrófilos se dá por ERRO ou formação do fagolisossomo.

Gessyka Rayana

Graduanda de farmácia

UFBA