inflamação - unime

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INFLAMAÇÃO

Reação inflamatória

Sinonímia: Flogose (latim inflamare e do grego phlogos – pegar fogo) Conceito: É uma reação caracterizada por reação de vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos em tecidos com objetivo de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos.

Envolve componentes vasculares, celulares e solúveis.

Envolvida com o processo de reparo – preenchimento com tecido fibroso (cicatrização)

Inflamação é um mecanismo de defesa

Sinais Clínicos da inflamação Causas da inflamação

Agentes biológicos: bactérias, fungos, protozoários, vírus,etc.

Agentes químicos: drogas

Reações imunológicas: hepatite auto-imune, Lúpus eritematoso.

Agentes físicos: queimadura solar, traumatismos.

Estímulo inflamatório ativa a produção de fatores químicos relacionados com as reações vaculares e celulares da inflamação

Mediadores químicos da inflamação

A resposta inflamatória é multimediada

Os mediadores induzem as modificações funcionais e morfologicas peculiares do processo

Mediadores:

Histamina

Bradicinina e sistema do complemento

Óxido Nítrico

Metabólitos do ácido araquidônico


HISTAMINA

Armazenada nos mastócitos e basófilos

Receptores – H1, H2 e H3

Propriedades farmacológicas

Vasodilatação do endotélio

Aumento da permeabilidade vascular

Liberação de outros mediadores

ÓXIDO NÍTRICO

Propriedades farmacológicas:

Vasodilatação

Inibição da adesão e agregação de plaquetas e leucócitos

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BRADICININA

Produto da via das cininas-calicreínas

Propriedades farmacológicas:

Estimulação das terminações nervosas da dor

Vasodilatação do endotélio

Aumento da permeabilidade vascular

SISTEMA COMPLEMENTO

C3a – anafilatoxina – estimula mastócitos – aumenta a permeabilidade vascular

C5a – aumenta a permeabilidade vascular

Quimiotaxia ativando leucócitos

FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS

Produzido por plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos e células endoteliais

Causa vasocontricção e broncoconstricção

Vasodilatação (baixas doses)

Aumenta a adesão de leucócitos no endotélio, quimiotaxia, desgranulação e surto oxidativo

Aumenta a síntese de eicosanóides


Componentes da inflamação Características da inflamação

Duração

• Aguda – minutos até dias

• Crônica – semanas até meses

O tempo de duração e a intensidade do agente inflamatório determinam diferentes graus ou fases de transformação nos tecidos, caracterizando

uma inflamação como sendo aguda ou crônica.

Inflamação Aguda

• Imediata: por se desenvolver no instante da ação do agente lesivo.

• Inespecífica: por ser sempre qualitativamente a mesma, independente da causa que a provoque.

“Resposta inflamatória imediata e inespecífica do organismo diante da

agressão”

Inflamação Aguda

• Evolui a partir de uma fase vascular que tem início imediatamente após o dano e envolve basicamente a microcirculação;

• Após agressão: vasodilatação local e recrutamento dos capilares da rede

Aumento da permeabilidade capilar

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Inflamação Aguda

1. Alterações do calibre vascular (do fluxo sanguíneo);

2. Alterações estruturais da microvasculatura (proteínas plasmáticas e leucócitos deixam a circulação);

3. Emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco de lesão.

Inflamação Aguda

Estímulos:

Infecções e toxinas microbianas

Trauma

Agentes físicos e químicos

Necrose tissular

Corpos estranhos (suturas)

Reações imunes (reações de hipersensibilidade)

Inflamação Aguda ALTERAÇÕES VASCULARES

Rubor, edema e calor

ETAPAS Vasodilatação – calor e rubor

Aumento na permeabilidade da microcirculação

Concentração de hemácia nos vasos e aumento da viscosidade do sangue – fluxo sanguíneo mais lento – estase

Acúmulo de leucócitos no endotélio e migração através da parede vascular

Inflamação Aguda ALTERAÇÕES VASCULARES

Inflamação Aguda FORMAÇÃO DO TRANSUDATO E EXSUDATO

Inflamação Aguda

Aumento da perfusão tecidual e da permeabilidade:

• Aminas vasoativas, histaminas e serotonina (liberadas por mastócitos e

monócitos minutos após a agressão);

• Inicialmente: saída de eletrólitos e moléculas pequenas – moléculas maiores

(albumina e fibrinogênio);

• Saída de água (marginalização dos leucócitos – circulação junto ao endotélio)

• Ativação do endotélio e expressão pelos endoteliócitos de moléculas de

superfície – maior aderência dos leucócitos

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Inflamação Aguda

• Ativação dos componentes do complemento;

• Ativação do sistema gerador de cininas;

• Ativação do sistema de coagulação;

• Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas e quimiocinas

inflamatórias (IL1, TNF alfa)

• Migração de células circulantes para o tecido (diapedese) – direcionada por

gradiente de substâncias quimiotáticas no sítio inflamatório;

• Remoção do patógeno – fagocitose – reparo da lesão

Inflamação Aguda

Inflamação Aguda

Marginalização

Inflamação Aguda REGULAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE ADESÃO

Inflamação Aguda

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Inflamação Aguda ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS

Inflamação Aguda ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS

RESULTADOS: Ativação da fosfolipase A2 – produção de derivados do ácido araquidonico

Ativação da cascata oxidativa

Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais

Secreção de citocinas

Modulação das moléculas de adesão leucocitároas

Inflamação Aguda FAGOCITOSE

Inflamação Aguda FAGOCITOSE

Liberação de substâncias:

o Enzimas lisossomais o Espécies reativas de oxigênio

o Produtos do metabolismo do ácido araquidônico – Prostaglandinas e Leucotrienos

Podem causar lesão no endotélio e nos tecidos

Inflamação Aguda MEDIADORES QUÍMICOS

Inflamação Aguda METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

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Ação Metabólito

Vasoconstricção TxA2, LTC4, LTD4 e LTE4

Vasodilatação / Dor PGI2, PGE1, PGE2, PGD2

↑ da permeabilidade vascular LTC4, LTD4, LTE4

Quimiotaxia LTB4

Agregação plaquetária TxA2 (induz) , PGI2 (inibe)

Ação inflamatória dos eicosanóides Resultados da Inflamação Aguda

Resolução da Inflamação Aguda Inflamação Crônica

Infecções persistentes

Exposição prolongada a tóxicos exógenos

Exposição prolongada a tóxicos endógenos

Auto-imunidade

Inflamação Crônica HISTOLOGIA

Infiltrado mononuclear

Destruição tecidual

Reparo: Angiogênese e fibrose

Inflamação Crônica

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CÉLULAS ENVOLVIDAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA

o Macrófagos

o Linfócitos

o Eosinófilos

o Mastócitos

Inflamação Crônica INFECÇÃO GRANULOMATOSA

o Reação caracterizada por acúmulos de macrófagos modificados - células

epitelióides o Desencadeado por agentes infecciosos e não-infecciosos oTipos:

• Imunogranulomas

• Granulomas de corpo estranho

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA INFLAMAÇÃO

FÁRMACOS QUE APRESENTAM PROPRIEDADES

ANALGÉSICAS, ANTIPIRÉTICAS E ANTIINFLAMATÓRIAS

USADOS NO TRATAMENTO DE SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO

Estratégias terapêuticas

Alívio da dor

Retardar ou interromper o processo responsável pela lesão

tecidual

Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)

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Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)

CLASSIFICAÇÃO Ácido Acetilsalicílico

Inibidores não seletivos da COX-2

Ibuprofeno, Indometacina, Diclofenaco.. Inibidores seletivos da COX-2

Novos AINES - Coxibes

Leucotrienos • Estimulação da contração da musculatura lisa; • Indução da resposta alérgica; • Indução da resposta inflamatória.

Prostaglandinas • Controle da pressão arterial; • Contração/relaxamento da musculatura lisa; • Indução da resposta inflamatória; • Inibição da agregação plaquetária;

Tromboxanas • Estimulação da contração da musculatura lisa; • Indução da agregação plaquetária;

Inflamação

Ação Metabólito

Vasoconstricção TxA2, LTC4, LTD4 e LTE4

Vasodilatação / Dor PGI2, PGE1, PGE2, PGD2

↑ da permeabilidade vascular LTC4, LTD4, LTE4

Quimiotaxia LTB4

Agregação plaquetária TxA2 (induz) , PGI2 (inibe)

Ação inflamatória dos eicosanóides

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COX-1

• Constirutiva

• TGI, rins e plaquetas (função homeostática)

• Agregação plaquetária

• Diferenciação de macrófagos

COX-2

• Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-α

• Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)

• Importância renal

• Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo)

COX-3 (?)

• Splicing alternativo de COX1

• variante presente no SNC

Ciclooxigenases

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO DERIVADOS DE FOSFOLIPÍDIOS Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)

Ação antiinflamatória: modificação da reação inflamatória

Ação analgésica: redução de certos tipos de dor

Ação antipirética: redução da temperatura corporal elevada

INIBIÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANOS


DOR – eficazes quando a inflamação sensibiliza os receptores da dor a estimulos mecânicos e químicos normalmente indolores

FEBRE – AINEs regulam a “configuração” da temperatura (controlada no hipotálamo)

Pirogênios(IL-1, TNFɑ, LPS)

Síntese COX

Síntese PG (PGE2)

Síntese neurotransmissores

FEBRE


Não influenciam quando a temperatura está elevada por estímulos ambientais

COX-3 pode estar implicada na febre

Antiinflamatórios no tratamento de distúrbios musculoesqueléticos (artrite reumatóide, osteoartrite..) – tratamento sintomático

Reduzem os componentes da resposta inflamatória (vasodilatação, edema, dor..)

Os AINEs inibem as enzimas COX e a produção de prostaglandinas – mas não inibem as vias das lipoxigenases e não suprimem a formação de LT

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AINES eliminam radicais livres de oxigênio

Os glicocorticoides suprimem a expressão de COX-2 e a ação da fosfolipase A2

O ácido acetilsalicílico modifica de forma covalente a COX-1 e a COX-2 -Ação nas plaquetas – inibe a formação de TxA2 -Salicilatos: contra-indicados em jovens Síndrome de Reye

Outros AINEs – agem como inibidores competitivos nos sitios ativos da COX


AINES – ácidos orgânicos: são bem absorvidos por via oral, altamente ligados as proteinas plasmáticas e podem se acumular nos locais de inflamação (T1/2 )

Seletividade para COX-2 – Coxibes, meloxixam, nimesulida e diclofenaco Inibidores da COX-2 deprimem a formação de PGI2 sem a inibição de tromboxanos Aumento da incidencia de infarto em pacientes tratados com coxibes (rofexoxibe,

valdecoxibe e celecoxibe) Poucas diferenças nas ações farmacológicas dos AINES – são observadas diferenças

na toxicidade

COX-2: induzida nas células inflamatórias quando estas são ativadas

Papel das citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e TNFɑ)

Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) MECANISMO DE AÇÃO

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Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase

Efeitos adversos (principalmente os gastrointestinais)

Efeitos Indesejáveis

• Uso irrestrito de AINES

• EVENTOS GASTROINTESTINAIS ADVERSOS – inibição da COX-1 •Diarréia (ou constipação), náuseas, vômitos, sangramento gástrico e ulcerações

• Inibidores da COX-2

Efeitos Indesejáveis

• REAÇÕES CUTÂNEAS – ácido mefenâmico e sulidaco •Erupções leves, urticária, reações de fotossensibilidade..

•EFEITOS RENAIS •Insuficiencia renal aguda (reversível) •Inibição da síntese de prostanóides envolvidos na manutenção da dinâmica renal •Uso crônico – nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal

•DISTÚRBIOS HEPÁTICOS

•ASMA

Classificação

Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos

Derivados do ácido propiônico (Ibuprofeno,Naproxeno, fenoprofeno, Cetoprofeno, Oxaprozina)

Derivados do ácido acético (Indometacina, Sulindacto (pró-fármaco), Etodolaco)

Derivados do oxicam (Piroxicam , Meloxicam)

Fenamatos (Ácido mefenâmico, Meclofenamato)

Outros (Diclofenaco , Cetorolaco, Tolmetina e nabumetona, Diflunisal)

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Salicilatos

• Analgésico, antipirético e antiinflamatório

• Efeito cardioprotetor (<100 mg/dia) – ação antiplaquetária • Inibição irreversível da COX plaquetária e redução da formação de TxA – sangramentos

•Aspirina também pode ser usada em casos de:

•Câncer de colo e reto •Doença de Alzheimer •Diárréia induzida por radiação

Salicilatos

• Podem causar desconforto gástrico, náuseas e vômitos

•Uso prolongado pode provocar salicilismo: síndrome caracterizada por tinido, vertigem, diminuição da audição, náuseas e vômitos

•Síndrome de Reye – distúrbio hepático e encefalopatia

•Envenenamento – acidose metabólica não-compensada

Dirirona

• Analgésico e Antipirético

•Droga tóxica – discrasias sanguíneas (uso descontinuado em muitos países)

•Efeitos colaterais: -Hipersensibilidade -Choque -Agranulocitose -Leucopenia

Paracetamol

o Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizado

o Não tem ação antiinflamatória

o Efeitos colaterais

- Dose terapêutica - Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)

- Dose alta - Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal

- Dose tóxica - 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima Hepatotoxicidade grave e potencialmente

Fármaco T1/2 Comentários

Ácido acetilsalicílico 2-3h -Largamente utilizado -Inibição COX-1 paquetária

Paracetamol 2-4h -Não é antiinflamatório -Pode causar lesão renal e hepatotoxicidade

Ibuprofeno 2-4h -AINE mais comumente usado nos EUA -Menor incidência de efeitos adversos

Diclofenaco 1-2h -AINE mais comumente usado na Europa -Seletividade para COX-2 semelhante a do celecoxibe -Risco moderado dos efeitos adversos do TG

Indometacina 2-2,5h -Potente inibidor da COX in vitro -Efeitos colaterais não-TGI (cefaléia, tonteira)

Nimesulida 2-4h -Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos -Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)

Meloxicam 15-20h -Menos efeitos no TGI -Mais seletivo COX 2 (in vitro)

Celecoxibe 11h -Toxicidade TGI acentuadamente menor, -Inibidores da COX-2 -Efeitos cardiovasculares

Etoricoxibe Lumiracoxibe

24h 12-24h

-Toxicidade TGI acentuadamente menor -Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares

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AINEs - RENAME AINEs - RENAME

- Celecoxibe x ibuprofeno x diclofenaco (uso concomitante de aspirina)

- 27% dos pacientes do CLASS tinham diagnóstico de artrite reumatóide

-Lumiracoxibe x naproxeno x ibuprofeno (uso ou não de aspirina) -Aumento não-significativo do risco de IAM com lumiracoxib x naproxeno

Antiinflamatórios esteroidais Antiinflamatórios esteroidais

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Antiinflamatórios esteroidais

Mec. Regulação da Síntese de

Glicocorticóides


o O fator de liberação de corticotropina (CRF) do hipotálamo regula a liberação de corticotropina

o O ACTH age estimulando a síntese e a liberação de esteróides no córtex da supra-renal

-Atividade mineralocorticóide -Atividade glicocorticóide -Esteróides sexuais

oGlicocorticóides – efeitos metabólicos, imunossupressores e antiinflamatórios

oA liberação de mineralocorticóides (aldosterona) do córtex da supra-renal é controlada pelo sistema renina-angiotensina

BIOSSÍNTESE DOS CORTICOSTERÓIDES

Glicocorticóides

Antiinflamatórios esteroidais Antiinflamatórios esteroidais

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Ações metabólicas • Carboidratos: reduz a captação e utilização da glicose e aumenta a gliconeogênese, resultando em tendência à hiperglicemia. • Proteínas: aumenta o catabolismo e diminui o anabolismo. • Gorduras: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura, como a que ocorre na síndrome de Cushing.


Ações reguladoras • Hipotálamo e a adeno-hipófise: retroalimentação negativa, resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides endógenos. • Eventos vasculares: vasodilatação reduzida, diminuição da exsudação de líquidos. • Eventos celulares:

- Inflamação aguda: redução do influxo e da atividade dos leucócitos;

- Inflamação crônica: redução da atividade das células mononucleares, proliferação diminuída de vasos sangüíneos e menos fibrose;

- Áreas linfóides: diminuição da expansão clonal das células T e B e ação diminuída das células T secretoras de citocinas.


Ações reguladoras • Diminui a expressão de COX-2 – diminui a produção de prostanóides • Mediadores inflamatórios e imunes: - Diminuição da produção e ação das citocinas – reduz a produção de eicosanóides; - Diminui a produção de IgG; - Diminui os componentes do sistema complemento • Redução na inflamação crônica e nas reações auto-imunes, mas também ocorre diminuição da cicatrização e dos aspectos protetores da resposta inflamatória

• Os glicocorticóides, em concentrações não-fisiológicas, exercem algumas ações mineralocorticóides causando retenção de Na+ e perda de K+

Antiinflamatórios esteroidais MECANISMO DE AÇÃO

Interação com receptores que controlam a transcrição gênica

Antiinflamatórios esteroidais MECANISMO DE AÇÃO

Interação com receptores que controlam a transcrição gênica


EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS

Inibem as manifestações iniciais e tardias da inflamação: dor, calor, edema, vermelhidão, estágios posteriores de cicatrização e reparo de feridas

Afetam todos os tipos de reações inflamatórias

Ação sobre células inflamatórias:

• Diminui a migração e atividade dos neutrófilos e dos macrófagos – reduz a transcrição dos genes dos fatores de adesão celular e das citocinas

• Diminui a ação e proliferação das células T auxiliares - transcrição diminuída dos genes da IL-2 e de seu receptor

• Diminui a função dos fibroblastos – reduz a produção de colágeno e de glicosaminoglicanos – reduz a inflamação crônica, a cicatrização e o reparo;

• Redução da função dos osteoblastos e aumento da atividade dos osteoclastos – tendência a osteoporose

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EFEITOS INDESEJÁVEIS Supressão as resposta a infecção ou lesão

Comprometimento da cicatrização de feridas

Insuficiência supra-renal aguda (interrupção abrupta do tratamento)

Osteoporose e risco de fraturas

Diabetes

Outros efeitos: glaucoma, elevação da pressão intracraniana, hipercoagulabilidade do sangue, febre, distúrbios da menstruação e incidência aumentada de cataratas


Síndrome de Cushing

Antiinflamatórios esteroidais USO CLÍNICO

Terapia de reposição para pacientes com insuficiência supra-renal (doença de Addison)

Terapia antiinflamatória/imunossupressora: - Asma - Afecções inflamatórias da pele, dos olhos, das orelhas ou do nariz - Reações de hipersensibilidade (p.ex. reações alérgicas graves);

-Doenças com componentes auto-imunes e inflamatórios ( Artrite reumatóide, Lúpus..) - Prevenção da doença de enxerto-versus-hospedeiro, após transplante

Doenças neoplásicas : - Tratamento de neoplasias específicas (p.ex.doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda); - Redução do edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais

- Como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia.

Antiinflamatórios esteroidais RENAME


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