mediadores da inflamação

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Mediadores da inflamação Amanda Fernandes, Ana von Hafe Pérez, Bárbara Guimarães, Eurico Basto

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Page 1: Mediadores da Inflamação

Mediadores da inflamação

Amanda Fernandes, Ana von Hafe Pérez, Bárbara Guimarães, Eurico Basto

Page 2: Mediadores da Inflamação

Mediadores de inflamação

Substâncias endógenas ou exógenas que são libertadas durante a inflamação

Uma vez activadas desencadeiam, mantêm e ampliam diversos processos envolvidos na resposta inflamatória.

Page 3: Mediadores da Inflamação

Inflamação

• Mecanismo de defesa essencial

• Importante processo patológico

• Resposta fisiológica protectora que ocorre nos tecidos vascularizados na sequência de uma lesão tecidular

• Agentes físicos, químicos ou microrganismos

Page 4: Mediadores da Inflamação

Inflamação

Dilatação Destruição Iniciação da reparação Forma aguda e crónica

Page 5: Mediadores da Inflamação

Fase vascular e celular da inflamação

Pequena vasoconstrição seguida de vasodilatação

Rubor e calor Aumenta a permeabilidade nos espaços

entre as células endoteliais Aumenta a pressão osmótica intersticial

que contribui para o edema (água e iões)

Page 6: Mediadores da Inflamação

Fase vascular e celular da inflamação

Exsudação do plasma para o espaço extravascular.

No endotélio ocorre marginação, rolamento, adesão dos leucócitos

Estes processos ocorrem por acção das moléculas de adesão (selectinas E, P, L, imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas) presentes no leucócito e no endotélio que são complementares

Transmigração através do endotélio (diapedese) Leucócitos atravessam a membrana basal e

passam para o espaço extravascular

Page 7: Mediadores da Inflamação

Os leucócitos deixam o sangue e

migram para os locais de infecção por um processo mediado por interacções

adesivas que são reguladas

por citoquinas e

quimioquinas derivadas de macrófagos

Page 8: Mediadores da Inflamação

Células intervenientes

Macrófagos– Circulam como monócitos e chegam ao

local de lesão (entre 24 - 48 horas) e transformam-se em macrófagos

– São activados os linfócitos T dando origem a citoquinas, endoquinas e outros produtos da inflamação

Page 9: Mediadores da Inflamação

Fagocitose

A fagocitose e a libertação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de agentes nocivos

Uma vez no local da lesão os neutrófilos e macrófagos– Reconhecem e ligam-se aos agentes– Captura (formação do vacúolo

fagocitário)– Morte ou degradação do material

ingerido

Page 10: Mediadores da Inflamação

Quimiotaxia

Leucócitos seguem gradiente químico atéao local de lesão - Produtos solúveis bacterianos - Componentes do sistema Complemento (C5a) - Citoquinas - LTB4 (metabolito do ácido araquidónico)! Agentes quimiotáticos ligam receptores

da superfície induzindo a mobilização do cálcio e o agrupamento de elementos citoesqueléticos contrácteis.

Page 11: Mediadores da Inflamação
Page 12: Mediadores da Inflamação

Mediadores da inflamação• Aminas Vasoactivas

• Neuropeptídeos

• Proteases Plasmáticas

• Metabolitos do Ácido Araquidónico

• Factores de Activação das Plaquetas

• Citoquinas

• Monóxido de Azoto

• Radicais Livres

• Constituintes Lisossómicos

Page 13: Mediadores da Inflamação

Mediadores da inflamação

Exógenos: peptídeosEndógenos:

sistema de coagulação Plasmáticos sistema fibrinolítico

sistema do complemento sistema das cininas

histamina pré-formados serotonina

proteases prostaglandinas

lipídos leucotrienossintetizados de novo

proteínas:citoquinasPAF

Celulares

Page 14: Mediadores da Inflamação

! Actividade dos Mediadores da Inflamação

• A maioria dos mediadores da inflamação induzem os seus efeitos ligando-se a receptores específicos existentes nas células-alvo

• Contudo, alguns mediadores têm uma actividade directa (enzimática ou tóxica)

! Regulação dos Mediadores da Inflamação

• Altamente regulados

• Depois de libertados pela célula, rapidamente degeneram ou são inactivados por enzimas e eliminados ou inibidos

• A acção de um mediador pode estimular as células-alvo a libertar outro mediador. Esta segunda resposta pode transmitir os mesmos efeitos da primeira, ampliando-o ou efeitos contrários à primeira, regulando-o

Aspectos Gerais

Page 15: Mediadores da Inflamação

Aminas VasoactivasHistamina Vasodilatação Libertada pelos mastócitos, basófilos e plaquetas em

resposta a trauma, calor, ou agentes exógenos reacções imuno (IgE-mastócitos), anafilatoxinas,

citoquinas (IL-1, IL-8) É largamente distribuída nos tecidos, particularmente

nos mastócitos existentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos, basófilos e plaquetas

É em grande parte armazenada em grânulos existentes nos mastócitos e pode ser libertada como resposta a vários estímulos:

‣ Reacções imunes que envolvam a ligação de antigénios aos receptores dos mastócitos

‣ Traumatismos Pouco depois da sua libertação, é inactivada pela

histamínase

Page 16: Mediadores da Inflamação

- H1: contracção da musculatura lisa dos brônquios, intestino e útero, e aumento da permeabilidade dos capilares venosos. (drogas anti-histamínicas bloqueiam estes receptores)

- H2: aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias aéreas

- H3: afecta principalmente a síntese de histamina e sua libertação

Principais efeitos

• Causa dilatação arteriolar• Principal mediador da fase de aumento de permeabilidade vascular, induzindo uma contracção endotelial e aumentando espaços interendoteliais

• A histamina exerce os seus efeitos fisiológicos através da interacção com 3 diferentes tipos de receptores da célula-alvo, designados H1, H2 e H3

Page 17: Mediadores da Inflamação
Page 18: Mediadores da Inflamação

Aminas vasoactivas

Serotonina - 5-hidroxitriptamina Efeitos de vasodilatação similares aos da Histamina É encontrado sobretudo nos grânulos densos das

plaquetas (conjuntamente com a histamina, a adenosina difosfato e cálcio)

É libertado no momento da agregação das plaquetas sendo um importante regulador da função plaquetária

Outros papéis fisiológicos Neurotransmissor no SNC (humor, apetite, regulação da

temperatura, percepção da dor, regulação da pressão arterial, reflexo do vómito, ciclos de sono)

Definitavamente envolvido na fisiopatologia de várias doenças: depressão, ansiedade, enxaqueca, síndrome do intestino irritável

Page 19: Mediadores da Inflamação

Neuropeptídeos• Tal como as aminas vasoactivas, iniciam respostas inflamatórias

• São pequenas proteínas (exemplo: substância P) que transmitem sinais de dor, regulam o calibre dos vasos e promovem a permeabilidade vascular

Substância P

• Neurotransmissor presente no sistema nervoso central e no tracto gastrointestinal, onde pode agir sobre o sistema nervoso entérico

• Potente vasodilatador sobre o músculo liso arteriolar

• Estimula a contracção do músculo liso venoso, intestinal e brônquico

• Provoca secreção nas glândulas salivares, diurese e vários efeitos no sistema nervoso central e periférico

• Pode actuar indirectamente, estimulando mastócitos a libertar outros mediadores como as prostaglandinas ou leucotrienos

Page 20: Mediadores da Inflamação

Proteases Plasmáticas• Há 4 factores derivados do plasma que se interrelacionam para mediar muitos dos efeitos da inflamação

Cascata das Cininas

Sistema de Coagulação

Sistema Complemento

Sistema Fibrinolítico

• Os mediadores derivados destes sistemas circulam no plasma na forma de percursores inactivos que adquirem as suas propriedades biológicas após clivagem proteolítica

Page 21: Mediadores da Inflamação

Cascata das Cininas

• Esta cascata leva à formação de Bradicinina.

• Este mediador impõe efeitos semelhantes ao da histamina:

Vasodilatação

Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos

Dilatação arteriolar

Contracção do musculo liso bronquial

Sistema de Coagulação

• O factor Xa causa um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos e migração dos leucócitos, ao mesmo tempo que promove a formação de trombina a partir de protrombina

• A trombina promove a adesão dos leucócitos ao endotélio e a formação de fibrina a partir do fibrinogénio

• Os fibrinopeptídeos igualmente resultantes do fibrinogénio têm uma actividade quimiotáctica aos leucócitos

Page 22: Mediadores da Inflamação

Sistema Fibrinolítico

• Os produtos resultantes da clivagem da fibrina têm importância na inflamação:

• Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos

• Actua sobre o sistema complemento, activando as suas partículas, o que resulta em vasodilatação

Sistema Complemento

• A sua função na imunidade é gerar MAC (membrane attack complex) que actua sobre as membranas de micróbios, que são destruídos por choque osmótico• Contudo, na inflamação, alguns dos intervenientes de formação do MAC são importantes na resposta inflamatória, pois provocam um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos ou possuem actividade quimiotáctica

Page 23: Mediadores da Inflamação

Efeitos biológicos da activação do complemento

Lise celular

! O MAC consiste num canal transmembranar com o centro hidrofílico que deixa passar água e moléculas de baixo peso molecular. A célula não é capaz de manter o seu equilíbrio osmótico e por isso rebenta.

Activação de leucócitos, adesão e quimiotaxia (movimento orientado das células e partículas ao longo de um gradiente químico)

A libertação de C5a induz a migração de neutrófilos e células fagocíticas mononucleares na direcção do local onde ocorre a resposta inflamatória.

Page 24: Mediadores da Inflamação

Sistema complemento

Fagocitose

! C3b ligado à membrana de micróbios provoca um aumento da taxa de fagocitose em neutrófilos e macófagos

Efeitos a nível vascular

! C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos e vasodilatação ao induzirem os mastócitos a libertarem histamina.

! C5a activa o metabolismo do ácido araquidónico, fazendo com que haja uma maior libertação de mediadores da inflamação.

Page 25: Mediadores da Inflamação

Factor XII

Factor XIIacascata das cininas cascata da coagulação

Cofactor: HMWK high-molecular-weight kininogen

Colagénio

Membrana Basal

Plaquetas Activas

Plasmina

PrekallikreinKallikrein

HMWK Bradicinina

Plasminogénio Plasmina

sistema fibrinolítico

C3 C3a

Componentes do Complemento Activos

XI XIa

X Xa

Protrombina Trombina

Fibrinogénio

Produtos de degradação da Fibrina

sistema complementoFibrinopeptídeos

Fibrina

Page 26: Mediadores da Inflamação

Metabolitos do Ácido Araquidónico (AA)

• Ácido gordo poliinsaturado abundante na maioria dos tecidos do organismo

• Antes de ser metabilizado, o ácido araquidónico tem de ser libertados dos fosfolípidos por fosfolípases

Ác. Araquidónico

5-HPETE

5-lipoxigenase

Lipoxina B4

Lipoxina A4

12-lipoxigenase

Page 27: Mediadores da Inflamação

Fosfolípidos

Ác. Araquidónico

fosfolípases

PGG2

PGD2

PGF2

PGE2

Prostaciclina (PGI2)Tromboxano A2

PGH2

COX

peroxídase

vasoconstricçãoagregação de plaquetas

vasodilatadorinibidor da agregação de plaquetas

vasodilatador

Page 28: Mediadores da Inflamação

Ác. Araquidónico

5-HPETE

5-lipoxigenase

Leucotrieno A4 (LTA4)

Leucotrieno B4 (LTB4)

epoxide hidrolase

Leucotrieno E4 (LTE4)

Leucotrieno D4 (LTD4)

Leucotrieno C4 (LTC4)

γ-glutamiltranspeptidase

dipeptidase

LCT4 sintase

5-HETE

QuimiotaxiaAgregação de neutrófilos

VasoconstricçãoBroncospasmo

Aumento da permeabilidade vascular

Quimiotaxia

Page 29: Mediadores da Inflamação

Factor de Activação das Plaquetas (PAF)

• Estimula a agregação plaquetária• Activação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos !• Activação do sistema complemento• Estimula a síntese de prostaglandinas e leucotrienos•! Estimula produção de colagenases e outras proteinases

que degradam a matriz extracelular, promovendo a destruição da cartilagem nas artrites inflamatórias

•! É um potente quimiotático de eosinófilos•! Quando injectado na pele, causa rubor e infiltração

leucocitária;•! Quando inalado, causa broncoconstrição aguda,

infiltração de eosinófilos, e um estado de hiper-reatividade brônquica não específica

•! Quando injectado intravenosamente, pode causar uma ampla activação de neutrófilos, plaquetas e basófilos, assim como uma profunda hipotensão.

Page 30: Mediadores da Inflamação

Infecção

Fagocitose

Como é que as células imunitárias comunicam?

MEDIADORES

CITOQUINAS E QUIMIOCINASColecção diversificada de

proteínas solúveis que afectam o comportamento de outras células. As concentrações de

citoquinas e quimiocinas afectam a resposta

inflamatória.

INFLAMAÇÃOAfectam as células endoteliais e

resultam na acumulação de flúido, plasma, proteínas e leucócitos.

Activação e maturação de linfócitos e outros granulócitos.

Page 31: Mediadores da Inflamação

Tipos de Função de Citoquinas

Page 32: Mediadores da Inflamação

Propriedades das Citoquinas

Page 33: Mediadores da Inflamação

Quimiocinas•! Possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas

e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e neutrófilos.–! São multifuncionais, regulando também a adesão,

desgranulação, angiogénese, hematopoiese das células do SI e génese dos orgãos linfóides.

–! Não possuem efeito na proliferação celular•! Estão implicadas em determinadas doenças inflamatórias e

autoimunes

Pró-inflamatóriasAtraem os leucócitos aos locais de inflamação e são segregados por macrófagos em resposta a um estímulo.HomeostáticasEfeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular, não na defesa.

Page 34: Mediadores da Inflamação

Interleucinas

• Grupo de citoquinas expressas pelos leucócitos

• O funcionamento do sistema imunitário depende em grande parte das interleucinas

• Foram descritas algumas doenças raras das interleucinas, todas elas revelando doenças autoimunes ou deficiências imunológicas graves

Page 35: Mediadores da Inflamação
Page 36: Mediadores da Inflamação

Interleucina–1 e FNTα•! São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes

receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes – overlapping

•! Promovem crescimento e diferenciação dos linfócitos B

•! Activam neutrófilos e macrófagos

•! Estimulam a hematopoiese

•! Induzem a expressão de outras citoquinas

•! Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios (citoquinas pró-inflamatórias)

•! Induzem a apresentação do antigénio aos linfócitos Th Iniciadoras da imunidade celular e humoral

Page 37: Mediadores da Inflamação

FNTα• Importante citoquina envolvida na

inflamação sistémica

• Faz parte de um grupo de citoquinas que estimulam as reacções da fase aguda

• 185 aminoácidos

• Existem isoformas maiores ou mais curtas

• Está ligado ao cromossoma 7p21

Page 38: Mediadores da Inflamação

Fisiologia do FNTα• Libertado pelos leucócitos, endotélio ou

outros tecidos no decurso da lesão (infecção)

• A sua libertação é estimulada por outros mediadores : IL-1 e endotoxina bacteriana

• Actua geralmente associado a interleucina 1 e 6

Page 39: Mediadores da Inflamação

Fisiologia do FNTαHipotálamo

• Estimula a libertação de CRH

• Suprime o apetite

• Febre

Fígado

• Estimula a resposta à fase aguda levando ao aumento da proteína C reactiva e um vasto número de outros mediadores

Músculo esquelético e fígado

• Aumenta a resistência à insulina

Page 40: Mediadores da Inflamação

Farmacologia do FNTα

• Inibição do FNTα

- Anticorpo monoclonal

- Receptor circulatório como infliximab, etanercept ou adalimumab

Page 41: Mediadores da Inflamação

Inflamação aguda• Resposta rápida a um agente nocivo

encarregada de levar mediadores da defesa do organismo ao local da lesão

• Alteração no calibre vascular que leva a um aumento no fluxo sanguíneo

• Alterações estruturais que permitem que as proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação

• Saída de leucócitos da microcirculação e sua acumulação no foco da lesão onde ocorre a sua activação para eliminar o agente nocivo

Page 42: Mediadores da Inflamação

Estímulos para a inflamação aguda

• Infecções (bacterianas, víricas, parasitárias) e toxinas microbianas

• Agentes físicos e químicos (lesão térmica, radiação, algumas substâncias ambientais)

• Reacções imunológicas (reacções de hipersensibilidade)

• Trauma

• Necrose tecidular

Page 43: Mediadores da Inflamação

Resultados da inflamação aguda

• Resolução completa - todas as reacções inflamatórias, uma vez neutralizado e eliminado o estímulo nocivo, devem terminar com a restauração da normalidade no local da inflamação aguda

• Cicatrização pela substitução de tecido conjuntivo (fibrose) - ocorre após uma destruição tecidular considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de se regenerarem, ou quando existe um abundante exsudado de fibrina

Page 44: Mediadores da Inflamação

Resultados da inflamação aguda

• Progressão da resposta tecidular a inflamação crónica - ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou alguma interferência com o processo normal de cicatrização.

Page 45: Mediadores da Inflamação

Efeitos sistémicos Febre– Uma das reacções da fase aguda,

mediadas por citoquinas, mais facilmente reconhecível (IL-1, IL-6, FNT)

Degradação de proteínas no músculo esquelético

Anorexia Leucocitose– Aumento dos glóbulos brancos

• Hipotensão

Page 46: Mediadores da Inflamação

Padrões morfológicos da inflamação aguda

SerosaExtravasamento exagerado de um fluido diluído que, dependendo do tamanho da lesão, é derivado do plasma ou da secreção das células mesoteliais (efusão)

FibrinosaDevido à maior permeabilidade vascular que ocorre nas lesões mais graves, moléculas maiores, como o fibrinogénio, passam a barreira vascular formando a fibrina, que se deposita no espaço extravascular

Supurativa ou purulentaCaracterizada pela produção de grandes quantidades de pús ou de exsudado purulento (neutrófilos, células necróticas)

Page 47: Mediadores da Inflamação

Inflamação crónica

• Maior duração que a aguda

• Normalmente segue-se a esta ou pode caracterizar a inflamação desde o início

• Presença de macrófagos, linfócitos e células plasmáticas

• Proliferação de fibroblastos

Page 48: Mediadores da Inflamação

Inflamação crónica

• Mycobacterium tuberculosis

• Alguns vírus

• Agentes físicos com baixo grau de toxicidade como na silicose

• Reacções auto-imunes

Page 49: Mediadores da Inflamação

Inflamação crónica

Destruição tecidular por células inflamatórias

Reparação com fibrose e angiogénese Quando a fase aguda não pode ser

resolvida– Lesão persistente ou infecção (úlcera,

TB)– Exposição prolongada a um agente

tóxico (sílica)– Doenças auto-imunes (AR, LES)

Page 50: Mediadores da Inflamação

Artrite reumatóide

• Inflamação crónica

• Doença auto-imune

• Ataque do sistema imunitário às articulações

Page 51: Mediadores da Inflamação

Critérios do American College of Rheumatology

• Artrite nas articulações das mãos

• Artrite simétrica

• Nódulos subcutâneos em locais específicos

• Factor reumatóide (FR) acima do percentil 95

• Alterações radiológicas que sugiram erosão das articulações

• Rigidez matinal

• Edema, artrite dos tecidos moles

Page 52: Mediadores da Inflamação

Patogénese da AR

• A resposta imunológica está centrada no líquido sinovial

• Uma das respostas primárias na AR é a génese de novos vasos

• Sem a formação de novos vasos não havia base onde a inflamação pudesse aumentar

• Este evento é acompanhado pela transudação de fluido e transmigração de linfócitos e leucócitos

Page 53: Mediadores da Inflamação

Patogénese da AR

• AR - doença dependente da angiogénese

• A formação capilar é estabilizada e/ou induzida por citoquinas produzidas por células sinoviais em resposta à acção do FNTα

Page 54: Mediadores da Inflamação

Mediadores na AR

• Heparin-binding growth factor (HBGF)

• Macrophage angiogenic factor

• Vascular endothelial growth factor

• Prostaglandinas E1 E2

• Interleucinas

Page 55: Mediadores da Inflamação

Epidemiologia

• Incidência 3/10.000

• Prevalência 1%

• Prevalência mais alta - Nativos americanos

• Prevalência mais baixa - Raça negra (Caraíbas)

Mortalidade - A esperança de vida em doentes com AR está diminuida em 5 a 10 anos

Page 56: Mediadores da Inflamação

Bibliografia

• www.wikipedia.com

• KUMAR, Vinay, COTRAN, Ramzi e ROBBINS, Stanley (2003) Basic Pathology, 7ª ediçao, Saunders

• www.pubmed.com

Page 57: Mediadores da Inflamação