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FACULDADE SUDOESTE PAULISTA
INSTITUIÇÃO CHADDAD DE ENSINO
CURSO DE BIOMEDICINA
MAYARA OLIVEIRA MACHADO
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA NA INFÂNCIA: FATORES, MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS E DIAGNÓSTICOS UTILIZADOS
ITAPETININGA - SP
2017
MAYARA OLIVEIRA MACHADO
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA NA INFÂNCIA: FATORES, MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS E DIAGNÓSTICOS UTILIZADOS
Trabalho de conclusão de curso apresentado
à Faculdade Sudoeste Paulista - FSP – ao curso de graduação em Biomedicina como requisito parcial para a obtenção do título de bacharel em Biomedicina. Orientador: Prof. Dr. Messias Miranda Junior
ITAPETININGA – SP
2017
MAYARA OLIVEIRA MACHADO
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA NA INFÂNCIA: FATORES, MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS E DIAGNÓSTICOS UTILIZADOS
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Faculdade Sudoeste Paulista de
Itapetininga – FSP – ao curso de graduação em Biomedicina como requisito parcial
para a obtenção do título de bacharel.
Orientador: Prof. Dr. Messias Miranda Junior.
BANCA EXAMINADORA
Prof. Orientador: Dr. Messias Miranda Junior
Prof. Dr.
Prof. Dr.
Itapetininga de de 2017
Dedico a Deus, que me fornece energia
que guia e conduz os meus passos
com saúde e confiança.
Ao meu pai, à minha mãe, irmã e à
minha amada bisavó.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente de todo o meu coração a Deus, pois é graças a ele
que cheguei nesta etapa tão importante e de grande aprendizado de minha vida, me
proporcionando a cada dia mais forças e coragem para enfrentar cada desafio, não
deixando eu desistir mesmo nos momentos difíceis onde sei que esteve comigo em
todos eles, me auxiliando em cada etapa, o teu amor e cuidado vem me
surpreendendo a cada vez mais.
Agradeço ao meu Pai que mesmo não estando mais presente aqui na terra,
sei que de lá do céu está muito orgulhoso de mim, pois estou realizando o nosso
sonho, meu e dele, cumprindo mais uma etapa de minha vida, do qual tive muito
incentivo e aprendizado de meu pai.
A minha mãe que sempre esteve e está ao meu lado me ajudando e fazendo
de tudo por mim, sempre me apoiando e orientando da melhor forma possível.
A minha bisavó que sempre me ajudava e apoiava, incentivando sempre nos
estudos e queria ver a sua bisneta formada, sei também que a senhora olha do céu
por mim, obrigada por tudo.
Agradeço ao meu orientador Messias Miranda Junior por me ajudar, por ter
acreditado que eu era capaz, por ter aguentando nas minhas reclamações, dúvidas
e desesperos, obrigada por cada experiência compartilhada, obrigada por tudo.
Agradeço também a todos os professores cada um deles que se dedicaram
em nos ajudar, orientar, incentivar, ensinar, onde muitas vezes se disponibilizaram
de seu tempo para nos auxiliar, cada um deles deixando um aprendizado e uma
amizade que guardarei para vida toda.
A todos os amigos (a) que me aguentaram todo esse tempo, com meu
cansaço, desesperos, ansiedades, preocupações e ausências, agradeço a todos os
incentivos e apoios.
E agradeço a todos que de forma direta ou indireta colaboraram para que a
realização deste trabalho se concretizasse, que foram fundamentais cada uma
delas. Assim, aqui expresso o meu sincero agradecimento.
Tente uma, duas, três vezes e se
possível tente a quarta, a quinta e
quantas vezes for necessário. Só
não desista nas primeiras
tentativas, a persistência é amiga
da conquista. Se você quer
chegar aonde a maioria não
chega, faça o que a maioria não
faz. Bill Gates (MENDES, 2016).
MACHADO, Mayara O. Leucemia linfocítica aguda na infância: fatores, manifestações clínicas e diagnósticos utilizados. 2017. 38f. Monografia (Graduação) – Faculdade Sudoeste Paulista - FSP, Itapetininga, 2017.
RESUMO
A Leucemia Linfocítica Aguda é a neoplasia com maior incidência em crianças de faixa etária entre 2 a 5 anos de idade, com mais acometimento no sexo masculino. É uma neoplasia hematológica maligna que acomete a linhagem linfóide bem como
linfócitos B, T e raramente Natural Killer, sendo de classificação aguda derivadas de células indiferenciadas com acúmulo de células jovens mais conhecidas como blastos, pela inibição da capacidade dos fatores de maturação e funções normais das células. Existem alguns fatores que podem ser levados em consideração como possíveis causas da doença, ou que possui uma significativa contribuição para o desenvolvimento da patologia. As manifestações clínicas se dão devido às alterações da hemostasia, redução de precursores eritróides, a redução da produção
de leucócitos, e a infiltração de blastos medular ou extramedular, apresentando-se de acordo com o comprometimento envolvido, o cansaço, palidez, febre, sangramentos prolongados são alguns dos sintomas mais frequentes. Com os avanços de tecnologias do diagnósticos e terapias tem aumento significativamente a sobrevida dos portadores dessa doença, podendo classificar o tipo de leucemia adquirida, bem como a avaliação citogenética e imunofenotípica são um dos exemplos de alguns dos diagnósticos muito utilizados. O objetivo deste trabalho foi
revisar e identificar os possíveis fatores, manifestações clínicas, e seus diagnósticos mais utilizados para classificar os tipos de leucemia.
Palavras chave: Leucemia linfocítica aguda. Diagnósticos. Infância.
MACHADO, Mayara O. Acute lymphocytic leukemia in childhood: factors, clinical manifestations and diagnoses used. 2017. 38f. Monograph (Undergraduate) - Faculdade Sudoeste Paulista - FSP, Itapetininga, 2017.
ABSTRACT
Acute Lymphocytic Leukemia is the neoplasia with the highest children incidence
between 2 and 5 years of age, with more involvement in the male sex. It is an
hematological malignant neoplasm that affects the lymphoid lineage as well as B, T
and rarely Natural Killer lymphocytes, being acutely classified as derived from
undifferentiated cells accumulating young cells better known as blasts, by inhibiting
the ability of maturation factors and normal functions of cells. There are some factors
that can be taken into account as possible causes of this disease, or that may have a
significant contribution to the disease development. Clinical manifestations occur due
to alterations in hemostasis, reduction of erythroid precursors, reduction of leukocyte
production, and medullary or extramedullary blasts infiltration , presenting some of
the most frequent symptoms, fatigue, pallor, fever, bleeding. The advances in
diagnostic technologies and therapies have significantly increased the survival of
patients with this disease, being able to classify the type of acquired leukemia as well
as the cytogenetic and immunophenotypic evaluation are one of the examples of
some of the widely used diagnoses. The objective of this study was to review and
identify the possible factors, clinical manifestations, and their most commonly used
diagnoses to classify leukemia types.
Keywords: Acute lymphocytic leukemia. Diagnostics. Childhood.
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 – Classificação FAB e as características morfológicas de LLA..................19
Quadro 2 – Patologias com predisposição genética para o desenvolvimento de
leucemia.....................................................................................................................23
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Reprodução esquemática da diferenciação celular observada durante a
hematopoese..............................................................................................................15
Figura 2 – Blastos de LLA – L1..................................................................................18
Figura 3 – Blastos de LLA – L2..................................................................................18
Figura 4 – Blastos de LLA – L3..................................................................................19
Figura 5 – Mapa indicando as incidências e cada 100.000 habitantes no Canadá,
Estados Unidos, Índia e Brasil....................................................................................21
Figura 6 – Dois eventos de origem de LLA por infecções..........................................25
Figura 7 – Sintomas comuns da Leucemia................................................................27
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 – Distribuição dos Casos de Leucemias, segundo sexo e faixa etária.......20
LISTA DE SIGLAS
CMF - Citometria de Fluxo
EE - Esterases Específicas
ENE – Esterases não Específicas
FAB - Franco Americano Britânico
FHHEMOAM - Fundação Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas
FISH - Fluorescent in situ Hybridization
INCA - Instituto Nacional do Câncer
LAL – Leucemia dos Lactentes
LDH - Desidrogenase Lática
LLA – Leucemia Linfocítica Aguda
MPO - Mieloperoxidases
TdT – Desoxinucleotidil Transferase Terminal
PAS - Ácido Periódico de Schiff
RCBP - Registro de câncer de Base Populacional
SB - Sudan Black
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 14
2. DESENVOLVIMENTO ............................................................................................. 16
2.1. HISTÓRICO DA LEUCEMIA ................................................................................ 16
2.2. CLASSIFICAÇÃO DA LEUCEMIA ...................................................................... 17
2.3. LEUCEMIA INFANTIL .......................................................................................... 21
2.4. PATOGÊNESE DA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA .......................................... 23
2.4.1. Fatores genéticos............................................................................................ 23
2.4.2. Fatores ambientais.......................................................................................... 24
2.4.3. Infecções ......................................................................................................... 25
2.4. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ............................................................................. 27
2.5. DIAGNÓSTICOS ................................................................................................... 29
2.6.1. Hemograma..................................................................................................... 29
2.6.2. Mielograma ...................................................................................................... 30
2.6.3. Análises Bioquímicas ...................................................................................... 30
2.6.4. Citoquímica ..................................................................................................... 30
2.6.5. Punção lombar ................................................................................................ 31
2.6.6. Citogenética .................................................................................................... 31
2.6.7. Imunofenotipagem .......................................................................................... 33
3. CONCLUSÃO........................................................................................................... 35
14
1. INTRODUÇÃO
A leucemia linfocítica aguda (LLA) é uma neoplasia maligna causada por
alguma falha genética, resultando na troca e proliferação descontrolada de células
normais por neoplásicas, progenitoras da linhagem linfoide. Ela acomete mais o
sexo masculino e de raça branca. Existem cinco categorias de neoplasias, segundo
a célula de origem: neoplasias de células B precursoras (imaturas), neoplasias de
células B periféricas (maduras), neoplasias de células T precursoras (imaturas),
neoplasias de células T e células natural killer periféricas (maduras), linfoma de
Hodgkin. Representa 75% dos casos de leucemia em crianças com a faixa etária de
2 a 5 anos de idade, com incidência de 85% do subtipo de células B precursoras, 1-
2% de células B maduras, sendo o restante tumores de células do tipo T de
prevalência na adolescência, e dificilmente do tipo natural killer (CAZÉ et al. 2010;
KUMAR, V., et al. 2010).
As leucemias são classificadas como agudas ou crônicas, as agudas são de
células imaturas (blastos), e devido ao seu acúmulo, causam a inibição da
capacidade dos fatores de maturação, crescimento e funções normais das células,
sendo a de mais alta incidência na maioria das populações do mundo. Já nas
leucemias crônicas, as células são maduras apresentando, portanto, a doença em
percurso lento e progressivo (MAIA, 2014; ALMEIDA, 2009).
Atualmente, a tecnologia vem evoluindo progressivamente, logo, ficando mais
fácil de diagnosticar a doença. A probabilidade de cura de LLA tem aumentado em
até cerca de 80% com o passar dos anos, resultado de avanços tecnológicos de
diagnósticos, terapias, e na detecção de fatores prognósticos, e tem sido
considerado em vista da sobrevida dos portadores desta doença, principalmente se
for detectado precocemente para que seja feito um tratamento especifico (SOUZA et
al, 2012).
A LLA é a que mais se destaca entre as leucemias em relação pediátrica,
podendo ser decorrente por diversos fatores. Portanto, com os grandes avanços
tecnológicos ficou mais fácil de identificar e fazer a classificação da doença, para
chegar a um diagnóstico conclusivo. Por este motivo surge a situação-problema
deste trabalho o qual questiona-se a correlação dos possíveis fatores causais da
leucemia linfocítica aguda que é característico na infância; a partir disso, outras
15
dúvidas surgem como determinar o tipo de leucemia, quais diagnósticos são
utilizados ou mesmo qual a situação clínica da criança afetada.
Este assunto é de suma importância, pois refere-se sobre a área oncológica,
especificamente falando de leucemia linfocítica aguda, pois é de grande interesse
principalmente por ser uma doença que afeta mais a infância.
O presente trabalho foi elaborado com base em livros, artigos, jornais e
revistas científicas.
O objetivo é identificar quais são os fatores, suas manifestações clínicas na
presente patologia e diagnósticos que são utilizados para reconhecer e classificar os
diferentes tipos de leucemia, ajudando a compreender um pouco mais sobre a
doença.
16
2. DESENVOLVIMENTO
2.1. HISTÓRICO DA LEUCEMIA
As células sanguíneas são formadas na medula óssea, pelo processo
chamado de hematopoese. Dentre as células sanguíneas, os eritrócitos estão
envolvidos no processo de transporte de oxigênio e dióxido de carbono. Os
leucócitos apresentam importante papel no sistema imunológico (defesa) do
organismo. As plaquetas desempenham controle de hemostasia (sangramentos e
hemorragias) e do tampão plaquetário (figura 1) (YOUNG, LOWE et al. 2008).
Figura 1: Reprodução esquemática da diferenciação celular observada durante a hematopoese
Fonte: MINASI, 2009, p. 1.
Tumores de linhagens hematopoiéticas são alterações celulares que estão
relacionadas aos mecanismos de manutenção e regulação nos processos de
proliferação, diferenciação e o impedimento através de mutações da maturação das
células, tendo como resultado a expansão clonal desordenada, se espalhando,
17
portanto, para outros tecidos como o baço, os linfonodos, fígado e outras regiões
vasculares (KUMAR et al, 2010; ANJOS et al. 2000; GUYTON, HALL 2006).
As mutações dos leucócitos possuem duas categorias: proliferativas (que há
aumento de leucócitos podendo ser neoplásicas) e a leucopenia (diminuição dos
leucócitos) (KUMAR, V., et al. 2010).
A contagem de leucócitos através da análise do sangue periférico é
influenciada por fatores como: tamanho do precursor, a taxa de liberação de células
dos pools de reservas para a circulação, a proporção de células fixadas na parede
dos vasos sanguíneos e o valor de extravasamento celular para os tecidos (KUMAR,
V., et al. 2010).
A leucemia foi descoberta em um paciente pela primeira vez em 1827, e
Rudolf Virchow no ano de 1845 chamou-a de “doença do sangue branco”, e então
em 1847 denominou por leucemia. No ano de 1857 a classificação aguda da
leucemia foi descrita por N. Friedreich, e a associação das manifestações clínicas ao
quadro leucêmico foi publicado por W. Ebstein em 1899. Apenas no ano de 1913
houve a classificação das leucemias de acordo com cada tipo celular, sendo
mielóides (agudas ou crônicas) ou linfoides (agudas ou crônicas). Pela primeira vez
em 1917 concluiu-se a prevalência da leucemia aguda em crianças, desde então
continuaram com suas classificações e com os avanços das tecnologias dos exames
diagnósticos (MINASI 2009; SOUZA 2013).
2.2. CLASSIFICAÇÃO DA LEUCEMIA
A leucemia linfocítica aguda (LLA) é decorrente de uma alteração genética,
que pode ser definida como a proliferação ou expansão descontrolada de células
hematopoéticas, progenitoras da linhagem linfóide, gerando células leucêmicas
chamadas de linfoblastos. É uma neoplasia maligna com mais incidência na infância,
dentre elas, sendo a mais frequente nas leucemias agudas, que se caracteriza pelo
crescimento excessivo de células imaturas na medula óssea, o que possibilita a
existência de diferentes subtipos de leucemia (CAZÉ, 2010).
As células malignas ficam independentes, ou seja, livres do controle de
fatores estimuladores e inibidores da hematopoese normal, ficando, portanto,
estacionadas em uma determinada fase de maturação, que difere de uma situação
para outra (LORENZI, T. F., 2015).
18
A classificação das leucemias é conforme o tipo celular envolvido e o seu
grau de maturação, logo, para realizar essas subclassificações são utilizados os
sistemas de imunofenotípagem, citoquímica e biologia molecular. Da qual, pode ser
de linhagem linfóide ou mielóide e agudas ou crônicas. Em geral, os linfoblastos são
células com relação núcleo citoplasmática, que contém núcleos redondos,
ligeiramente basofílico e agranular, podendo haver variação de morfologia, ou seja,
para que o diagnóstico possa ser conclusivo é indispensável realizar a confirmação
imunofenotípica (SOUZA, M. S.; 2013).
Essa classificação das leucemias é de extrema importância pois possibilita a
definição terapêutica que será necessária para cada caso, pois cada origem
mielóide ou linfóide e seus subtipos terá uma conduta terapêutica diferente a ser
aplicada. Segundo a FAB (franco-americano-britânico) as LLA são primeiramente
classificadas em linhagens T e B devido as características imunofenotípicas dos
linfoblastos, sendo as LLA do tipo T quando na infância possui o pior prognóstico do
que as LLA do tipo B, podendo ocasionar organomegalia, necessitando, deste modo,
uma terapia mais agressiva (SILVEIRA, N. A., ARRAES, S. M. A. A., 2008).
Linhagem do tipo T: os marcadores associados são CD1, CD2, CD3, CD4,
CD5, CD7 e CD8. Na leucemia linfocítica aguda de tipo T (LLA-T) pode ser
apresentado a co-expressão de marcadores CD3 e CD7 em sua superfície celular
ou no citoplasma (SILVEIRA, N. A., ARRAES, S. M. A. A., 2008).
Linhagem do tipo B: apresentam imunoglobulinas (Ig) em suas superfícies,
que são evidenciadas a partir da segunda metade do estágio de diferenciação,
CD10, CD2O, CD21, CD22 são marcadores associados. Contudo, a expressão
CD10 é um prognóstico favorável para a linhagem celular do tipo B (SILVEIRA, N.
A., ARRAES, S. M. A. A., 2008).
Os subtipos de LLA foram classificados segundo o grupo French-American-
British (FAB) em três tipos, L1, L2 e L3, com base dos aspectos morfológicos
interligados as características do perfil imunológico leucêmico (Quadro 1) (ALVES,
G. V. A., 2012; SOUZA, M. S.; 2013).
Os blastos da LLA do tipo L1, apresentam tamanho pequeno homogêneos,
moderados nucléolos e em 75% dos blastos os nucléolos não são aparentes, com
pouco citoplasma obtendo-se um aumento de relação núcleo-citoplasmática e
núcleos regulares (Figura 2), representam cerca de 85% dos casos em pacientes,
mais especificamente em crianças (76% a 89%) do que em adultos (31% a 43%) e
19
estão associados a linfócitos do tipo B (ALVES, G. V. A., 2012; SILVEIRA, N. A.,
ARRAES, S. M. A. A., 2008, SOUZA, M. S.; 2013).
Figura 2: Blastos da LLA – L1
Fonte: SOUZA, M. S, 2013, p. 30.
Os blastos do tipo L2, são heterogêneos com citoplasma, formato nuclear
irregular, tipo de cromatina variável e proeminente nucléolo, constantemente com
uma mistura de blastos pequenos (Figura 3), representando 14% dos pacientes
sendo de mais incidência em adultos (49% a 60%) que em crianças (14% a 22%)
(ALVES, G. V. A., 2012; SILVEIRA, N. A., ARRAES, S. M. A. A., 2008, SOUZA, M.
S.; 2013).
Figura 3: Blastos da LLA- L2
Fonte: SOUZA, M. S, 2013, p. 30.
Os blastos do tipo L3, apresenta tamanho moderado a grande, de núcleo
regular, e cromatina fina a ligeiramente grosseira (Figura 4), proeminentes nucléolos,
20
citoplasma moderado e basofílico contendo muitos vacúolos, corresponde ao
imunofenótipo de LLA de células B maduras, é mais raro, representando a 2% das
leucemias pediátricas, o diagnóstico do tipo L3 é preocupante em questão da
sobrevida dos pacientes devido a resposta insatisfatória aos tratamentos (ALVES,
G. V. A., 2012; SILVEIRA, N. A., ARRAES, S. M. A. A., 2008, SOUZA, M. S.; 2013).
Figura 4: Blastos da LLA-L3
Fonte: SOUZA, M. S, 2013, p. 30.
Quadro 1. Classificação FAB e as características morfológicas de LLA
Fonte: ALVES, G. V. A., 2012, p. 57.
21
2.3. LEUCEMIA INFANTIL
Câncer infantil é visto como toda neoplasia maligna pela qual agride um
indivíduo com a faixa etária menor do que 15 anos, bem como de 0 a 4 anos sendo
as mais propensas ao surgimento do câncer. Com a estimativa de aproximadamente
200 mil casos anuais que engloba o mundo (BRAGA, P. E.; et al. 2002; ELMAN, I.;
SILVA, M. E. M. P., 2007).
A leucemia é de extrema importância para o grupo infantil pois apresentam
cerca de 30% entre todos os tipos de câncer pediátrico (faixa etária menor do que 15
anos) (LOGGETTO, S. R. et al. 2014).
O Instituto Nacional do Câncer – INCA deu uma estimativa de 138.570
ocorrência de novos casos de câncer, no Estado de São Paulo em 2006, sendo
2.570 casos de leucemia, apresentando 1.410 (54%) no sexo masculino e 1.160
(45%) no sexo feminino, apontando um predomínio na incidência da doença para o
sexo masculino (Gráfico 1) (FUNDAÇÃO ONCOCENTRO DE SÃO PAULO, 2006).
Gráfico 1: Distribuição dos Casos de Leucemias, segundo sexo e faixa etária.
Fonte: FUNDAÇÃO ONCOCENTRO DE SÃO PAULO, 2006, p. 2.
A leucemia linfocítica aguda acomete mais o sexo masculino, que tem
apresentado o pior prognóstico, algumas hipóteses de fatores têm sido
consideráveis como possíveis responsáveis, entre os quais: fatores hormonais,
características metabólicas diferenciadas entre os sexos, a recidiva testicular, alta
22
ocorrência em imunofenotipo T e DNA desfavorável (MINASI, L. B., 2009; PEREIRA,
W. V., 2010).
De acordo com registros do Instituto Nacional do Câncer (INCA) e do registro
de Câncer de Base Populacional (RCBP), a leucemia na infância vem sendo a mais
comum no Brasil dentre todas as neoplasias com incidência na maioria das
populações de 25% a 35% de até 3,19 por 100.000 habitantes (figura 5). Em São
Paulo foi registrada 2,99 a cada 100.000. Conforme registros da Fundação
Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas (FHHEMOAM), foram
diagnosticados em 2007 a 2011, 242 casos de leucemia em crianças, do qual, 198
casos (82%) são de LLA (AGUIAR, R. A. L., 2015).
Figura 5: Mapa indicando as incidências a cada 100.000 habitantes no Canadá, Estados Unidos,
Índia e Brasil
Fonte: AGUIAR, R. A. L., 2015, p. 24.
Destaca-se como maior incidência infantil a leucemia linfocítica aguda nos
primeiros 24 meses de idade caracterizada por diferentes patogêneses e
prognósticos, separada em Leucemia dos lactentes (LAL) onde afeta a faixa etária
de crianças inferiores ou de 12 meses, de origem intra-útero e alterações somáticas
genéticas e celulares, representando um raro grupo, e a qual afeta crianças de 12 a
24 meses que também se caracteriza intra-útero, da qual requer lesões adicionais
para então o acontecimento do fenótipo clínico de leucemia, ou seja, em período
intra-uterino e após o nascimento, explicando, portanto, a hipótese do efeito
multifatorial e é a mais comum (VIEIRA, T. M. F., 2013).
23
A Leucemia linfocítica aguda do Lactente (LAL) é comumente em casos onde
afetam os primeiros 12 meses da criança, são raras, representam cerca de 4% das
leucemias infantis, se desenvolve em um pequeno período de tempo, onde os
eventos para iniciar a leucemia podem ser gerados durante intrauterino. A leucemia
em lactente se difere de outras leucemias em questão clínica e fisiológica. Através
de estudos realizados foi possível a confirmação da origem intrauterina das
leucemias agudas, onde o início pré-natal é mais encontrado em LLA do que em
LMA (VIEIRA, T. M. F., 2013).
2.4. PATOGÊNESE DA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
A natureza do agente causador da leucemia ainda permanece desconhecida,
contudo, diversos fatores podem estar associados como possíveis causadores da
doença, logo, se faz necessário que dois eventos ocorram para gerar o
desenvolvimento leucêmico, sendo o segundo evento em virtude de fatores
ambientais. A LLA na infância apresenta uma ampla variação de incidência, tais
como fatores genéticos, fatores ambientais e as infecções. Estudos demonstraram
que a idade materna especificamente acima de 40 anos também tem um alto risco
de cânceres infantis (ELMAN, I.; SOUZA, M. S., 2013; VIEIRA, T. M. F., 2013).
2.4.1. Fatores genéticos
Podem ocorrer anomalias genéticas como as alterações cromossômicas
estruturais, sendo por exemplo translocações e inversões. As translocações
cromossômicas é resultado da troca de lugar de um gene, ou seja, de sua devida
posição ou fragmento gênico para uma região cromossômica distinta, tornando-se
genes quiméricos ocasionando, portanto, funções anormais. Também estão inclusos
no surgimento das leucemias alterações cromossômicas como deleções (perda de
fragmento cromossômico) ou inversões (reorganização de fragmento dentro do
cromossomo) (QUIXABEIRA, V. B. L., SADDI, V. A., 2008).
Translocações cromossômicas evidenciadas no período pré-natal possibilitam
no desenvolvimento do quadro inicial das leucemias, do qual cerca de 80% dos
casos com LLA possuem algum tipo de alteração cromossômica. Essas evidências
são baseadas nas seguintes observações: anormalidade no cariótipo das células
24
leucêmicas que acomete uma grande parte das crianças com LLA; associação entre
várias anormalidades constitucionais de LLA na infância e adolescência; histórico de
leucemia familiar; elevação de ocorrência de leucemia em gêmeos idênticos;
confirmações da epidemiologia molecular da importância de vários alelos de genes
específicos. Uma das anormalidades cromossômicas mais conhecidas que estão
relacionadas ao risco aumentado de desenvolvimento de leucemia é a Trissomia do
gene 21 (síndrome de down), na infância a probabilidade de LLA é de 60%. Estudos
apontam possível histórico familiar de câncer como sendo associado a leucemia,
consequente risco aumentado em parentes de primeiro até o segundo grau e em
irmãos com doença linfoproliferativa (SOUZA, M. S., 2013.; MAIA, R. R. P., 2014).
Outras possíveis patologias encontradas com risco de apresentar leucemias
(Quadro 2)
Quadro 2: Patologias com predisposição genética para o desenvolvimento de leucemia
Patologia
Predisposição para
LLA LMA
Síndrome de Down X X
Síndrome de Bloom X X
Neurofibromastose X X
Síndrome de Shwachman-Diamond X X
Síndrome de Klinefelter X X
Ataxia Telangiectasia X X
Histiocitose de células de Langerhans X
Neutropenia de Kostmann X
Anemia de Fanconi X
Monossomia familiar do 7 X
Fonte: Adaptado LOGGETTO, S. R. et al. 2014, p. 354.
2.4.2. Fatores ambientais
As condições ambientais são de extrema importância no quesito de
resultantes fatores que determinam a saúde da criança, do qual, são vulneráveis
desde a vida intrauterina (SILVA, C. A. M., FRUCHTENGARTEN, L., 2005).
Um preocupante avanço que tem crescido mundialmente em questão de
contaminação do meio ambiente por agentes químicos, produção agrícola, agentes
25
tóxicos e a radiação, como por exemplo metais pesados, pesticidas e poluentes
orgânicos persistentes, onde muitas vezes estão presentes no solo, ar e alimentos,
logo, podendo apresentar uma susceptibilidade maior de absorção na criança do
que em adultos, levando em consideração a maior dificuldade de metabolização a
esses possíveis agentes tóxicos, especificamente em casos de exposição contínua
gerando o acúmulo dos agentes nos órgãos ou tecidos de depósitos (SILVA, C. A.
M., FRUCHTENGARTEN, L., 2005).
Alguns exemplos de exposições a agentes químicos, onde estão relacionados
ao surgimento da leucemia, como a ingestão de alimentos contendo flavonoides,
exposição a tintas durante a gravidez, pesticida de uso domésticos do qual estudos
sugerem relação no período gestacional e pós-natal de LLA, exposição a hormônios
estando associados a leucemia de lactente, dentre outros (VIEIRA, T. M. F., 2013).
Exposição química decorrente de benzeno por exemplo, existe uma
controversa, se de fato tem alguma ligação que comprove a LLA na infância
(SOUZA, M. S., 2013).
Exposição à radiação ionizante e de certos produtos químicos tóxicos, podem,
de acordo com a idade, ao decorrer do grau e duração da exposição, auxiliar no
desenvolvimento da leucemia. Estudos apontam que crianças sujeitas a exposições
a radiação de exames diagnósticos durante o primeiro trimestre da gestação,
adquire um risco significativo de cinco vezes maior em comparação a outros
cânceres infantis (SOUZA, M. S., 2013.; MAIA, R. R. P., 2014).
2.4.3. Infecções
Diversos estudos foram realizados para se obter a comprovação da relação
entre infecção e leucemia na infância, porém, geraram resultados controversos e até
mesmo alguns não muito precisos. Mas por outro lado, existem satisfatórias
evidências científicas que confirmam a ligação desses agentes que auxiliam para o
desenvolvimento de diferenciadas neoplasias, com estimativa a cerca de 16,1% dos
casos clínicos de câncer no mundo, devido a processos infecciosos, além de
indicativos que possam estar inclusos na etiologia da leucemia pediátrica. Um
exemplo é o vírus HTLV-1 que infecta as células, podendo então gerar o
26
desenvolvimento de LLA de células T (INSTITUTO ONCOGUIA, 2014; MAIA, R. R.
P., 2014; VIEIRA, T. M. F., 2013).
Há hipóteses sobre a implicação da leucemia infantil mediante as infecções,
um exemplo é a transferência do agente infeccioso para o feto durante uma infecção
no período gestacional, onde pode ocasionar uma possível instabilidade genética,
possibilitando assim, maior risco de LLA. Outra hipótese também seria a infecção
tardia, devido a infecções comuns no início da infância atribuídas as limitadas
exposições, podendo gerar uma falha imunológica, resultando, portanto, em maior
risco do desenvolvimento da LLA (figura 6). Acredita-se que a resposta imune
desregulada pode gerar um aumento para o desenvolvimento da exposição a
infecções (MAIA, R. R. P., 2014; VIEIRA, T. M. F., 2013).
Figura 6: Dois eventos de origem de LLA por infecções.
Fonte: VIEIRA, T. M. F., 2013, p. 12.
A primeira mutação surge na vida intrauterina e a segunda mutação
necessária para iniciar a leucemia surge na vida pós-natal, sendo a segunda
estando associada a características do desenvolvimento imune, da qual existe uma
maior susceptibilidade de reagir de forma exacerbada a infecções durante o início da
vida e uma baixa exposição a infecções e estímulos imunológicos de modo geral
(VIEIRA, T. M. F., 2013).
27
2.4. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas iniciais podem ocorrer cerca de poucos dias,
semanas ou mais de um mês, os possíveis sinais e sintomas apresentados são
consequências de infiltração e falência medular substituição de células normais por
leucêmicas (blastos). O quadro clínico pode variar conforme a intensidade do
comprometimento medular e extramedular (LORENZI, T. F., 2015; PEREIRA, W.V.,
2010; SOUZA, M. S., 2013).
Muito comum apresentar sintomas como cansaço, palidez, fraqueza, cefaleia
e perda de peso, devido a infiltração da medula óssea e por consequência a
diminuição de eritrócitos (hemácias) que possuem hemoglobina em seu interior do
qual são responsáveis pelo transporte de oxigênio, resultando em um quadro de
anemia (BARBOSA, C. M. P. L., et al., 2002; PEREIRA, W.V., 2010).
Frequentemente os pacientes apresentam quadros hemorrágicos
(sangramentos prolongados), hematomas pelo corpo, petéquias e equimoses são
decorrentes a alterações da coagulação, à redução de plaquetas (trombocitopenia)
(PEREIRA, W.V., 2010; RAVEL, R. M. D. 1995).
A infecção é um quadro frequente, sendo a febre um sintoma muito comum
(50% apresentados pelos pacientes) e sem causa aparente, em decorrência da
perda de imunidade protetora, na qual os leucócitos estão sendo produzidos, porém
em uma demanda muito grande, fazendo com que fiquem imaturos (sem função
protetora), enquanto que as células maduras estão em menor quantidade, logo,
adquiri uma susceptibilidade as infecções, sendo o motivo mais recorrente de morte
(RAVEL, R. M. D.1995, KUMAR, V. et. al. 2010).
É muito comum crianças se queixarem de dores articulares e dores em
membros atingindo cerca de 10% a 20%. A dor óssea difusa ou localizada (40% dos
pacientes) é devido ao acúmulo de blastos na medula óssea ocasionando a pressão
interna nos ossos, assim como também no periósteo e articulações (Figura 7)
(BARBOSA, C. M. P. L., et al., 2002).
28
Figura 7: Sintomas comuns da Leucemia
Fonte: NURSING, 2017, (vide site).
A hepatomegalia (aumento do fígado) na maioria das vezes apresenta-se
acompanhada de esplenomegalia (aumento do baço) em mais de 50% dos
pacientes. O aumento do volume dos gânglios linfáticos (linfadenopatia) está
presente em aproximadamente 50% dos casos comumente de grau leve. Na maior
parte dos casos o aumento desses órgãos está associado com o período de
durabilidade da doença (RAVEL, R. M. D. 1995).
Geralmente os pacientes com LLA possuem lesões ulcerativas na mucosa
oral ou nas gengivas, podendo também ser afetadas em outras regiões (RAVEL, R.
M. D. 1995).
Dores de cabeça, hipertensão intra-craniana e vômitos é decorrente a
infiltração de células leucêmicas no sistema nervoso central, podendo gerar
paralisias de nervos cranianos, bem como o facial, sendo o mais frequente (KUMAR,
V. 2010)
Quando a doença progride pode causar, ainda, acometimento ocular,
testicular, nódulos subcutâneos e síndromes compressivas medulares. A Leucemia
possui quadros clínicos gerais e inespecíficos que se assemelham a outras
patologias (BARBOSA, C. M. P. L., et al., 2002; KUMAR, V., 2010).
29
2.5. DIAGNÓSTICOS
Muitas vezes as leucemias são descobertas ao acaso, sem a queixa de
nenhum sintoma da doença, através da realização do exame de rotina feito pelo
hemograma, que por sua vez, continua sendo um diagnóstico muito importante e é
sugestivo quando há apresentação de linfocitose e a presença de blastos. Para a
complementação do diagnóstico outros exames poderão serem feitos como, exames
de coagulação sanguínea, testes químicos de rotina (creatinina, eletrólitos, etc.),
esfregaço da medula óssea e biópsia da medula óssea. Antes utilizava-se apenas a
observação das células do sangue periférico (hemograma) e da medula óssea
(mielograma) para o diagnóstico das leucemias, porém, ambos, somente com o
parâmetro de característica celular não eram suficientes para a determinação dos
diferentes tipos leucêmicos (SILVEIRA, N. A., ARRAES, S. M. A. A., 2008, SILVA, P.
H., 2016)
Atualmente com os grandes avanços tecnológicos encontra-se a possibilidade
de ser realizados outros tipos de exames complementares, do qual, permitem a
conclusão precisa do diagnóstico. Visto que o diagnóstico precoce é uma fonte
determinante para o melhor direcionamento do tratamento, bem como terapias que
serão utilizadas conforme a classificação da leucemia.
2.6.1. Hemograma
O hemograma proporciona dados iniciais indicativos que geram a suspeita da
leucemia. Geralmente, a LLA apresenta mais de 25% de blastos no hemograma e
conforme a classificação FAB, na medula óssea encontra-se blastos em mais de
30% (LOGGETTO, S. R. et al. 2014; RAVEL, R., M. D. 1995).
Logo, a contagem de leucócitos pode diferenciar entre 100 a 1 milhão de
leucócitos/mm³ (leve a moderada), 53% possuem 10.000, 30% apresentam de 10 a
49.000 e 10% possuem quantidade maior que 100.000/mm³, podendo também
apresentar um valor normal de leucócitos. Exibe baixa presença de plaquetas
(trombocitopenia) em 80-85% dos casos, com aproximadamente 40% apresentando
um número menor que 50.000/mm³ de plaquetas (BARBOSA, C. M. P. L., et al.
2002; LOGGETTO, S. R. et al. 2014; SILVA, P. H. 2016; RAVEL, R. M. D. 1995).
30
Registra-se anemia, geralmente normocítica e normocrômica, de grau
moderado a grave, com incidência em 90% dos pacientes. Pode ser encontrado
através do esfregaço sanguíneo (morfologia celular) a presença de neutrófilos multi-
segmentados, porcentagem alta de linfócitos ou granulações tóxicas que são sinais
de infecção. Através do hemograma pode-se indicar o tipo celular sendo mielóide ou
linfóide e inclusive a característica aguda ou crônica da doença (ALMEIDA, T. J. B.,
2009; SILVEIRA, N. A., ARRAES, S. M. A. A., 2008; SILVA, P. H., 2016).
2.6.2. Mielograma
O mielograma ou biópsia exame por aspiração da medula óssea, é um
diagnóstico decisivo para a confirmação da leucemia. A pesquisa desse tecido indica
a troca de células hematopoiéticas normais por leucêmicas imaturas. Quando
houver mais de 25% a 30% de blastos (células imaturas) se dá a confirmação do
diagnóstico da doença. A análise citoquímica e morfológica dos esfregaços de
medula óssea possibilita a classificação e o diagnóstico inicial das leucemias
(ALMEIDA, T. J. B., 2009; SILVEIRA, N. A., ARRAES, S. M. A. A., 2008; SILVA, P.
H., 2016).
2.6.3. Análises Bioquímicas
Também é de importância a análise bioquímica, bem como análise da função
renal e hepática, dosagem de eletrólitos (equilíbrio eletrolítico), de ácido úrico e
desidrogenase lática (LDH) sendo neste caso comum o achado de níveis elevados
de LDH devido a uma destruição acelerada e regeneração celular. Logo, há
necessidade de realização dessas dosagens antes de iniciar o tratamento
(ALMEIDA, T. J. B., 2009).
2.6.4. Citoquímica
O grupo FAB descobriu que as colorações citoquímicas serviam como auxílio
para a classificação e diferenciação de linhagem celular das leucemias bem como
linfóide ou mielóide, sendo, portanto, um exame complementar. Obtendo as
seguintes provas padronizadas Mieloperoxidases (MPO), Sudan Black (SB), Ácido
31
Periódico de Schiff (PAS), esterases específicas (EE) e não específicas (ENE)
(ALMEIDA, T. J. B., 2009; RAVEL, R. M. D. 1995; SILVA, P. H., 2016).
Coloração Sudan black (SB) apresenta-se negativa para leucemia linfocítica e
em outros tipos de leucemia monocítica e positiva para leucemia mielocítica e
mielomonocítica. Utiliza-se a coloração de esterase inespecíficas para a
identificação das leucemias monocíticas. Alfa-naftilbutirato-esterase somente são
positivos nas células monocíticas, já as NASD-acetato-esterase geram resultados
positivos nas células mielóides e monocíticas. Ocasionalmente essas colorações
especiais não fornecem resultados diagnósticos. Reação desoxinucleotidil-
transferase terminal (TdT) apresentam positividade para linfócitos (especificamente
linfócito T), não sendo observados nos linfócitos B, entretanto, TdT é positiva para
uma neoplasia de malignidade de células B (muito imaturas) LLA pré-B. Observa-se
a atividade enzimática TdT em aproximadamente 90% dos casos com LLA,
especialmente em fenótipos de células T (RAVEL, R. M. D. 1995).
A reação da PAS é de resultantes variáveis, podendo ser inteiramente
negativa ou pode indicar granulações positivas homogêneas e pequenas, ou
grandes e grosseiras, contudo, a reação positiva da PAS é indicativo de LLA-B
(ALMEIDA, T. J. B., 2009; SILVA, P. H., 2016).
2.6.5. Punção lombar
Aproximadamente 5% dos casos de LLA possuem infiltração leucêmica do
SNC, geralmente de maneira assintomática, portanto, é de extrema importância que
esse diagnóstico seja feito. Pode ocorrer interferentes como a contaminação de
blastos do sangue periférico no momento em que estiver sendo feita a punção
lombar, por isso é um diagnóstico que requer experiência do profissional. No exame
citológico a análise do líquor irá revelar pleocitose e a existência de células
leucêmicas (ALMEIDA, T. J. B., 2009).
2.6.6. Citogenética
A citogenética e/ou biologia molecular realiza estudos genético de blastos,
que define as alterações cromossômicas e moleculares específicos da doença,
contribuindo para o prognóstico da leucemia. Cerca de 60% a 85% dos pacientes
32
com LLA apresentam alterações cromossômicas podendo ser alterações estruturais
ou numéricas. O exame pode ser realizado mediante de cultura celular (material
aspirado de medula óssea), ou como também através da análise direta das células
(sangue periférico) porém, deve-se ter uma quantia adequada de blastos circulantes
(superior a 10%) (LOGGETTO, S. R. et al. 2014; SILVA, P. H., 2016).
Tornou-se de extrema importância o exame de citogenética dos “blastos”
leucêmicos como técnica de análise de riscos. Os sub-tipos de LLA vem em
decorrência acompanhados com aberrações citogenéticas, apresentando
comportamento biológico. A análise pode ser realizada através da citogenética
convencional ou molecular (método de Fluorescent in situ hybridization – FISH) que
contém sondas específicas e difere com a vantagem de identificar uma quantidade
mais alta de mitoses ou em fases de interfase. As reações de PCR possibilitam um
alto índice de precisão e também simplificam a análise (PEREIRA, W.V., 2010).
Em termos citogenéticos a LLA pode ser classificada em 5 tipos, conforme o
número modal de cromossomos: hiperdiplóide contendo 47 a 50 cromossomos
acontece em 10 a 15% dos casos; hiperdiplóide contendo uma quantidade maior
que 50 cromossomos; diplóide 46 cromossomos ocorrem entre 10 a 15% dos casos;
pseudodiplóide contendo 46 cromossomos apresentando alterações estruturais
ocorre em torno de 40% dos casos e hipodiplóide contendo uma quantia menor que
46 cromossomos representando de 7 a 8% dos casos (PEREIRA, W.V., 2010).
Apesar de muitas vezes o exame citogenético de leucemia aguda ser
demorado por conta das características de evolução rápida, sua utilização é de
extrema importância para o prognóstico. Com a evolução da biologia molecular a
citogenética obteve-se uma melhora significativa na detecção de anomalias
cromossômicas, baseadas no uso de sondas moleculares (sequências conhecidas
de ácidos nucleicos) com a finalidade de detectar a sequência complementar nos
cromossomos em estudo. A reação é reconhecida através da utilização de
fluorocromos ligados a essas sondas e são observadas por meio da microscopia de
fluorescência, mais conhecida como FISH (fluorescence in situ hybridization), que foi
citada anteriormente (SILVA, P. H., 2016).
33
2.6.7. Imunofenotipagem
É utilizada para o diagnóstico, prognóstico, classificação, monitoramento e
assim como também para a caracterização fenotípica das células hematopoiéticas
patológicas. Fornecendo um estudo de expressão dos antígenos leucocitários para a
diferenciação por meio da superfície ou citoplasma das células por intermédio da
utilização de anticorpos monoclonais específicos. Realizada através da citometria
de fluxo (CMF) que vem sendo muito utilizada na prática laboratorial, devido a sua
técnica de identificação individual das células sanguíneas e por sua classificação
das hemopatias, bem como para contagens de diferenciação celular. Por meio de
um conjunto de detectores de fluorescência analisa as propriedades celulares devido
a movimentação das células em uma solução isoeletrolítica (QUIXABEIRA, V. B. L.,
SADDI, V. A., 2008.; LOGGETTO, S. R. et al. 2014; SILVA, P. H., 2016).
A imunofenotipagem possibilita o reconhecimento preciso de linhagem
(linfóide ou mielóide) e sublinhagem do tipo T ou B, aproximadamente 85% dos
pacientes infantis são portadores da linhagem do tipo B, sendo pró-B (ocorre em 1%
dos casos), pré-B (25% dos casos), LLA-B transicional (4% dos casos) e LLA-B
madura (2% a 3% dos casos). Já a LLA-T encontra-se em 15% a 18% dos casos de
faixa etária pediátrica (LOGGETTO, S. R. et al. 2014).
Utiliza-se anticorpos monoclonais conjugados contendo agentes fluorescentes
(fluorocromos) o que possibilita o reconhecimento de determinados antígenos
celulares investigados, relacionados a linhagem e ao grau de maturação e
diferenciação das células sanguíneas (QUIXABEIRA, V. B. L., SADDI, V. A., 2008.;
SILVA, P. H., 2016).
Os diversos ângulos de desvio de feixes de luz também podem ser medidos
de maneira direta a associação entre o tamanho e o nível de complexidade (relação
núcleo/citoplasma, tipos de granulações e quantidade de lóbulos). A técnica de CMF
proporciona sensibilidade, objetividade, rapidez e precisão, incluindo DNA/RNA,
identificação e quantificação de antígenos e a análise do conteúdo citoplasmático.
Os parâmetros celulares analisados pela técnica podem ser separados em dois
grupos, os marcados pela luz dispersa (refletem o tamanho celular e complexidade
interna) e os relacionados a presença de anticorpos marcados com fluorocromos
reconhecendo moléculas celulares específicas. Com os avanços tecnológicos da
imunofenotipagem proporcionou o conhecimento, a diferenciação e caracterização
34
de neoplasias de forma sensível e específica de diversos tipos e subtipos dessa
doença. Para diferenciação mielóide/linfóide, linfócito T/B utiliza-se marcadores
preliminares (QUIXABEIRA, V. B. L., SADDI, V. A., 2008.; SILVA, P. H., 2016).
35
3. CONCLUSÃO
A leucemia linfocítica aguda apresenta mais incidência na infância, sendo
maior número em crianças do sexo masculino do qual ainda não se tem a conclusão
exata para a justificativa do mesmo, fazendo-se necessária pesquisas para a
comprovação deste relato; porém, questiona-se sobre possíveis variações entre os
sexos como as diferenças hormonais, diferenças das vias metabólicas, DNA
desfavorável, entre outros.
A LLA possui subtipos de linhagens de linfócitos, tais como a do tipo T e B,
cada um contendo os seus específicos marcadores e seu determinado prognóstico,
e também apresenta a classificação dos tipos L1, L2 e L3, do qual, cada uma se
diferencia conforme a sua morfologia e incidência, a L1 representa maior número de
casos em crianças, a L2 possui maior incidência em adultos e a L3 é rara, possui o
pior prognóstico não respondendo as terapias.
Ainda não foi descoberto a origem pela qual se adquire essa doença, continua
sendo desconhecida; entretanto, existem vários fatores associados que podem ser
considerados como possíveis causas da leucemia linfocítica aguda, podendo ser
desde a vida intrauterina, fatores genéticos, fatores ambientais e até mesmo o
processo imunológico ocasionado pelas infecções.
Os sintomas apresentados pelos pacientes são por consequências de
infiltração e falência medular, o quadro clínico pode variar conforme a intensidade do
comprometimento, entretanto, a maioria dos portadores dessa doença queixam-se
dos sinais e sintomas mais frequentes como as manchas pelo corpo, cansaço,
palidez, dores articulares, febres, hepatomegalia, linfadenopatia, dentre outras.
A realização dos exames laboratoriais são de extrema importância, pois
através deles pode-se identificar ou encontrar alguma patologia, podendo ser ao
acaso, feito por meio de exames de rotina (hemograma), o mielograma, a
citoquímica, citogenética e a imunofenotipagem são os diagnósticos mais utilizados
para a confirmação e para a classificação da leucemia. Atualmente, os avanços
tecnológicos em diagnósticos têm aumentado significativamente a melhora dos
resultados laboratoriais para se identificar e classificar a leucemia, bem como para a
sobrevida dos pacientes pediátricos portadores da doença, com o achado
precocemente, possibilitando assim, através da classificação da leucemia ter um
melhor direcionamento para seu determinado tratamento.
36
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