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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
COINFECÇÃO HIV/HBV EM ÁREA DE FRANCA EXPANSÃO DA EPIDEMIA
DE HIV E DE ELEVADA PREVALÊNCIA DO HBV NA AMAZÔNIA BRASILEIRA
ARLENE DOS SANTOS PINTO
MANAUS
2018
ARLENE DOS SANTOS PINTO
COINFECÇÃO HIV/HBV EM ÁREA DE FRANCA EXPANSÃO DA EPIDEMIA
DE HIV E DE ELEVADA PREVALÊNCIA DO HBV NA AMAZÔNIA BRASILEIRA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção grau de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientador: Prof. Dr. Wornei Silva Miranda Braga
Co-orientadora: Profª Drª Márcia da Costa Castilho
MANAUS
2018
Ficha CatalográficaFicha catalográfica elaborada automaticamente de acordo com os dados fornecidos pelo(a) autor(a).
Sistema Integrado de Bibliotecas da Universidade do Estado do Amazonas.
P659c Pinto, Arlene dos Santos Coinfecção HIV/HBV em área de franca expansão daepidemia de HIV e de elevada prevalência do HBV naAmazônia Brasileira / Arlene dos Santos Pinto. Manaus :[s.n], 2018. 57 f.: color.; 31 cm.
Dissertação - PGSS - Doenças Tropicais e Infecciosas(Mestrado) - Universidade do Estado do Amazonas,Manaus, 2018.Inclui bibliografiaOrientador: Wornei Silva Miranda BragaCoorientador: Márcia da Costa Castilho
1. HIV. 2. Hepatite B. 3. Coinfecção. I. WorneiSilva Miranda Braga (Orient.). II. Márcia da CostaCastilho (Coorient.). III. Universidade do Estado doAmazonas. IV. Coinfecção HIV/HBV em área de francaexpansão da epidemia de HIV e de elevada prevalênciado HBV na Amazônia Brasileira
FOLHA DE JULGAMENTO
COINFECÇÃO HIV/HBV EM ÁREA DE FRANCA EXPANSÃO DA EPIDEMIA
DE HIV E DE ELEVADA PREVALÊNCIA DO HBV NA AMAZÔNIA BRASILEIRA
ARLENE DOS SANTOS PINTO
“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças
Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação
em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.
Banca Julgadora:
______________________________________ Prof. Dr. Wornei Silva Miranda Braga
______________________________________ Prof. Dr. Jorge Augusto de Oliveira Guerra
______________________________________ Prof. Dr. Sidney Raimundo Silva Chalub
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho a minha amada mãe Orbélia , Incentivadora e Luz dos meus dias.
.
AGRADECIMENTOS Agradeço a Deus, minha Fortaleza; Agradeço aos meus orientadores, Prof, Dr. Wornei Braga e Profa. Dra Márcia Castilho, pelo estímulo, paciência e por terem acreditado na pesquisa; A meus pais João Darlan Pinto e Orbélia Santos, pelo amor e apoio incondicionais; Ao meu querido João Ricardo Neto, pelo carinho, afeto, parceria e cumplicidade; A minha estimada turma de mestrandos, especialmente Diego Fernando Rocha e Regina Nelson, pelo incentivo e Amizade; Aos amigos Armando Guerra Júnior, Wilson Marques Ramos Júnior e Franciele Lunna Souto pelo estímulo e torcida; As prezadas Enf. Roberta Danielli, Enf. Arlete Santos, Sra Liane Calado, Sr. Marco Sabóia e Srta Lorena Moraes pela ajuda e apoio; Ao corpo docente do PPGMT/UEA pelos conhecimentos transmitidos ao longo de cada módulo, e as secretárias do programa, em especial a Sra. Maria da Conceição Tufic e Altariza Monteiro, pela gentileza e paciência. A eles, o meu muito, muito Obrigada!!
EPÍGRAFE
Pouco conhecimento faz com que as pessoas se sintam orgulhosas. Muito conhecimento, que se sintam humildes” (Leonardo da Vinci)
RESUMO
A coinfecção hepatite B- HIV/Aids é de grande interesse devido à sua associação
com desfechos desfavoráveis e falhas na terapia antirretroviral. O objetivo é avaliar
aspectos clínico-evolutivos de pacientes portadores de coinfecção HIV/HBV em
paciente da demanda espontânea da FMT-HVD. Foi realizado estudo observacional
descritivo de uma série de 50 casos de pacientes coinfectados pelo HIV e pelo HBV,
atendidos na demanda espontânea da FMT-HVD, no período de 01 de janeiro de
2005 a 31 de dezembro de 2016. A média de idade foi 42 anos, predominando o
gênero masculino (72%); 58% tinham nível médio de escolaridade; 90% possuía
renda de até três salários mínimos; 68% afirmavam uso regular de álcool e 36% eram
naturais de áreas endêmicas para Hepatite B. O tempo médio de diagnóstico do HIV
na população estudada foi quatro anos, e para o HBV 3,4 anos. A carga viral inicial do
HIV de 2,20 (log10 cópias/mL) e do HBV 2,92 (log10 cópias/mL), com mediana da
contagem absoluta de linfócitos T CD4+ no início do acompanhamento ambulatorial
de 363 células/mm3. A mediana do score APRI foi 1,30 (0,12- 23,1), FIB-4 1,51 (0,39-
10,90) e MELD de 9 (6-40). A infecção pelo HIV desempenha um papel importante
na inflamação do fígado.Paciente com maior tempo de coinfecção apresentam função
hepática com maior comprometimento.
Palavras Chaves: coinfecção; hepatite B; HIV
ABSTRACT
Co-infection of hepatitis B- HIV / AIDS is of great interest because of its association
with unfavorable outcomes and failures in antiretroviral therapy. The aim of this study
was to evaluate clinical and evolutionary aspects of patients with HIV / HBV
coinfection in patients with spontaneous FMT-HVD demand. A descriptive
observational study was performed on a series of 50 cases of patients coinfected with
HIV and HBV who were treated in the spontaneous demand of FMT-HVD from
January 1, 2005 to December 31, 2016. The mean age was 42 the male gender
predominated (72%); 58% had an average level of schooling; 90% had income of up
to three minimum wages; 68% reported regular use of alcohol and 36% were natural
from areas endemic for Hepatitis B. The average time to diagnosis of HIV in the study
population was four years and for HBV 3.4 years. The initial HIV viral load was 2.20
(log10 copies / mL) and HBV 2.92 (log10 copies / mL), with a median absolute CD4 +
T lymphocyte count at the start of outpatient follow-up of 363 cells / mm3. The median
APRI score was 1.30 (0.12- 23.1), FIB-4 1.51 (0.39-10.90) and MELD 9 (6-40). HIV
infection plays an important role in inflammation of the liver. Patients with longer co-
infection experience hepatic function with greater impairment.
Keywords: HIV; HBV; coinfection.
RESUMO LEIGO
A infecção dos vírus da hepatite B (HBV) e do HIV compartilham vias de transmissão
semelhantes, por isso a infecção simultânea não é rara. O vírus do HIV piora a ação
do vírus da hepatite B no fígado, causando processo crônico da hepatite, cirrose e
câncer hepático. O objetivo foi avaliar aspectos clínico e a evolução dos pacientes
portadores de coinfecção HIV/HBV atendidos na FMT-HVD. Foi realizado estudo
observacional em uma série de 50 casos de pacientes coinfectados, atendidos na
FMT-HVD, no período de 01 de janeiro de 2005 a 31 de dezembro de 2016. A média
de idade foi 42 anos, sobretudo o gênero masculino (72%); 58% tinham nível médio
de escolaridade; 90% possuía renda de até três salários mínimos; 68% afirmavam
uso regular de álcool e 36% eram naturais de áreas endêmicas para Hepatite B.
Quanto maior o tempo de coinfecção, pior a função hepática.
LISTA DE FIGURAS
Figura 01. Distribuição da população estudada por idade
Figura 02. Distribuição dos pacientes estudados por local de nascimento
LISTA DE TABELAS
Tabela 01. Características sócio demográficas e clínicas baseline da população estudada
Tabela 02. Fatores e aspectos clínicos associados à origem do caso
Tabela 03. Indicadores indiretos de fibrose nos pacientes avaliados
Tabela 04. Fatores associados à origem e naturalidade dos casos estudados
LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES DE MEDIDA
ADN 16S- Ácido desoxirribonucleico
ADV- Adenofovir
ALT- Alanina aminotransferase
AIDS- Síndrome da Imunodeficiência adquirida
Anti-HBV – Anticorpo contra o vírus da hepatite B
Anti-HBc- Anticorpo contra o antígeno do core do vírus da hepatite B
Anti-HBe- Anticorpo contra o antígeno e do vírus da hepatite B
Anti-HDV - Anticorpo contra o vírus da hepatite D
Anti-HCV- Anticorpo contra o vírus da hepatite C
APRI - Índice de relação asparto amino transferase sobre plaquetas
ART-Terapia antirretroviral
AST- Asparto aminotransferase
CEP- Comitê de ética em pesquisa
CV- Carga viral
CXCL10- Quimiocina CXC ligante 10
ETV-Entecavir
FIB-4- Escala de fibrose
FMT-HVD- Fundação de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado
IFN γ – Interferon-gama
IFN-PEG-A- Interferon peguilado
IST- Infecção sexualmente transmissível
GAMA GT- Gama glutamil transpeptidase
HAART- Terapia antirretroviral de alta eficácia
HBeAg – Antígeno de replicação do vírus da hepatite B
HBsAg- Antígeno de superfície do vírus da hepatite B
HBV-Vírus da hepatite B
HBV-DNA- Ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B
HCV- Vírus da hepatite C
HDA- Hemorragia digestiva alta
HDV- Vírus da hepatite delta
HIV- Vírus da imunodeficiência humana
HSM- Homens que fazem sexo com homens
IMC- Índice de massa corporal
LAM-Lamivudina
LDT- Telbivudina
LPS – Lipopolissacarídeo
LT-CD4+ - linfócito T CD4+ MELD – Modelo para doença hepática terminal
MPS - Mulheres profissionais do sexo NA - Análogos de nucleotídeos OMS- Organiação mundial de saúde PegIFNα- Interfron peg alfa RNA- Ácido ribonucleico TDF-Tenofovir UDI- Usuário de drogas ilícitas TCLE- Termo de consentimento livre esclarecido
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO........................................................................................................... 1
1.1 Síndrome da Imunodeficiência Adquirida........................................................ 1
1.2 O vírus da hepatite B....................................................................................... 4
1.3 A Co-infecção HIV-HBV/AIDS......................................................................... 6
2 OBJETIVOS.............................................................................................................. 10
2.1 Gerais.............................................................................................................. 10
2.2 Específicos...................................................................................................... 10
3 MATERIAIS E MÉTODOS 11
3.1 Modelo de estudo............................................................................................ 11
3.2 Definição de caso............................................................................................ 11
3.3 Seleção dos pacientes..................................................................................... 11
3.4 Avaliação clínica.............................................................................................. 12
3.5 Variáveis de interesse..................................................................................... 12
3.6 Plano analítico................................................................................................. 13
3.7 Questões éticas.............................................................................................. 13
3.8 Critério de exclusão......................................................................................... 14
4 RESULTADOS........................................................................................................ 15
5 DISCUSSÃO........................................................................................................... 22
6 CONCLUSÃO......................................................................................................... 33
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................... 34
8 ANEXOS.................................................................................................................. 41
1 INTRODUÇÃO
1.1 SÍNDROME DA IMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Estima-se que, a cada dia, um milhão de pessoas adquiram Infecção
Sexualmente Transmissíveis (IST), incluindo a infecção pelo Vírus da
Imunodeficiência Humana (HIV). Adultos jovens e adolescentes são responsáveis
por quase a metade de todos os casos novos de IST, sendo mais prevalentes em
populações que apresentam comportamentos de risco, como usuários de drogas
ilícitas (UDI), homens que fazem sexo com homens (HSH) e Mulheres
Profissionais do Sexo (MPS) (1).
Cerca de 35 milhões de pessoas em todo o mundo estão infectadas com
o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o agente etiológico da síndrome da
imunodeficiência adquirida (SIDA, do inglês AIDS) (2). Há pelo menos 734 mil
pessoas que vivem com HIV-1 e a Aids no Brasil, a maioria dos quais estão
infectados com o subtipo B (3).
A pandemia global da Aids é composta de várias epidemias de HIV,
ocorrendo em regiões geográficas e populações específicas. O vírus HIV tipo 1 é
responsável pela maioria dos casos de Aids e tem 9 subtipos (classificadas com
as letras A,B,C,D,F1,F2,G,H,I,J), com uma complexa distribuição em todo o
mundo. Além disso, os vírus recombinantes podem aparecer em regiões onde
diferentes subtipos são predominantes. Os subtipos A1, B, C e a forma
1
CRF02_AG recombinante são as mais prevalentes de HIV-1 e estão associadas a
mais de 75% dos casos de Aids (4)
Estudos epidemiológicos gerais demonstraram que o HIV-1 e a Aids são
encontrados predominantemente em pacientes com o ensino fundamental. Baixos
níveis de educação associado a baixo nível socioeconômico, a superlotação e
acesso limitado a serviços de saúde foram previamente associados a infecção
pelo HIV-1 em nosso país. No Brasil, foram observadas as maiores taxas de
infecção por HIV-1 entre os indivíduos com idades entre 30 a 49 anos. Os
indivíduos em faixas etárias maiores têm maior chance de infecção, do que as
pessoas mais jovens, já que foram expostos a situações de risco por um período
mais longo sem acesso a informação preventiva (5).
Outro importante fenômeno epidemiológico é o processo de feminilização
do HIV, dadas as situações relacionadas com a vulnerabilidade das mulheres (por
exemplo, dificuldade de negociar o uso do preservativo com seus parceiros). A
feminilização da epidemia de HIV também constitui um fator de risco importante
para a transmissão vertical (6).
O primeiro caso de Aids no Estado do Amazonas foi notificado em 1986.
A partir dessa data até 1996, 350 casos de Aids e 46 mortes relacionadas à Aids
foram notificados em 16 municípios. Os primeiros casos relacionados à epidemia
de Aids no Amazonas mostraram maior concentração da doença entre os
homens, uma proporção de 2 mulheres infectadas para cada 5 homens. Estudo
recente no Amazonas apontou que aproximadamente três quartos (74,6%) dos
2
casos de Aids foram entre 20-39 anos de idade (7). A principal via de transmissão
foi a sexual, com transmissão homossexual responsável por metade dos casos. O
maior índice de mortalidade por Aids registra-se na capital, apresentando
aumento significativo a cada ano. Segundo os registros no Sistema de Informação
de Mortalidade (SIM), a mortalidade em 2012 foi 6,01% (206 óbitos) no Estado do
Amazonas, classificando-o nacionalmente em, 3º lugar pela taxa de detecção. A
falta de precocidade no diagnóstico e a procura tardia pelos serviços de saúde,
continuam sendo os principais fatores de produção desses resultados. No estado
do Amazonas, foram notificados 674 casos em 2017 (8).
O HIV provoca insuficiência progressiva do sistema imunitário celular
aumentando a suscetibilidade a neoplasias e infecções, caracterizando o quadro
de Aids. A célula alvo principal para o HIV são os linfócitos T CD4, havendo um
decréscimo gradual destas, bem como de linfócitos B, macrófagos e células
Natural Killer, o que acaba por promover o surgimento de grandes variedades de
infecções oportunistas. A contagem de linfócitos T CD4+ (LT-CD4+) é o melhor
preditor do risco de desenvolvimento de infecções oportunistas. Além disso, tem
grande utilidade para classificação de HIV doença e definição de Aids, avaliação
do prognóstico e concepção de ensaios clínicos, para, por exemplo, a decisão
sobre o início da terapia antirretroviral (ART) / profilaxia (9).
O advento das ART ajudou a melhorar o estado de saúde e expectativa
de vida de pessoas que vivem com HIV e a Aids, o que levou a uma crença de
que o HIV não é mais uma doença grave e elevada morbi mortalidade. Na
verdade, a ART reduz significativamente a carga viral (CV) dos pacientes, muitas
3
vezes em níveis indetectáveis, o que pode levar à falsa percepção de que eles
“não estão mais infectados”. Além disso, a ART melhora significativamente o bem
estar físico e a qualidade de vida, o que pode permitir ou incentivar as pessoas a
retomar a atividade sexual, inclusive sem preservativo. Isso também pode facilitar
a transmissão do vírus aos parceiros sorodiscordantes ou elevar o risco de
reinfecção com nova (strains) cepa viral resistente à droga (10).
1.2 O VÍRUS DA HEPATITE B
O vírus da hepatite B (HBV) pertence a família Hepadnaviridae, sendo de
transmissão via percutânea, pré-natal e sexual (11).
A infecção pelo HBV é um problema mundial de saúde pública. O HBV
tem sido classificado em dez genótipos (A a J), baseado no sequenciamento
completo dos nucleotídeos. A prevalência de cada genótipo varia
geograficamente. (12).
De 1990 a 2005, a prevalência de infecção crônica por HBV diminuiu na
maioria das regiões. Isto foi particularmente evidente na África sub-saariana
Central, América Central, Sudeste Asiático e na Europa Central. Apesar desta
diminuição da prevalência, o número absoluto de pessoas reativas para o
antígeno de superficie do HBV ( HBsAg+) aumentou de 223 milhões em 1990,
4
para 240 milhões em 2005. A prevalência específica para a idade varia de acordo
com a região geográfica (13)
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), 350 milhões de
pessoas são portadoras crônicas do HBV. No Brasil, a estimativa é de
aproximadamente 600 mil portadores de hepatite B crônica (14). A Amazônia
brasileira caracteriza-se como uma das regiões do mundo de maior ocorrência de
doença associada ao HBV e suas sequelas. No Estado do Amazonas, as calhas
dos rios Juruá, médio Solimões e Purus são áreas de alta endemicidade de
infecção pelo HBV e vírus da hepatite Delta (HDV) (15).
O estudo realizado no Estado do Amazonas mostrou taxa de prevalência
de portadores do HBsAg encontrada em Lábrea com endemicidade moderada,
porém cerca de três vezes maior que a referida para a cidade de São Paulo.
Neste mesmo estudo, dois grupos pareceram ser importantes na circulação do
HBV , um de crianças entre cinco e 14 anos de idade e outro de indivíduos
adultos jovens entre 15 e 29 anos de idade, mostrando risco de cronicidade e
elevada taxa de prevalência (16).
O sistema imune do hospedeiro desempenha um papel importante na
hepatite B crônica, tanto na depuração viral quanto no dano hepatocelular (17).
Esta lesão resulta de respostas imunitárias do hospedeiro contra o HBV: uma
resposta de linfócitos T citotóxicos, mediada por antígenos HLA de classe I,
expresso em hepatócitos, resultando em necrose e apoptose. Por conseguinte, a
hepatite B crônica é um estado dinâmico das interações entre o HBV, hepatócitos
e o sistema imunitário. Com base nestas interações, o curso natural da hepatite B
5
crônica pode ser dividido em diferentes fases, embora nem todos os pacientes
passam por todas as fases (18).
Atualmente estão disponíveis sete medicamentos para o tratamento da
hepatite B crônica: Interferon convencional (IFN-a) ou interferon peguialado (IFN-
PEG-A) e cinco análogos de nucleotideos (NA), incluindo a lamivudina (LAM), a
telbivudina (LDT), entecavir (ETV), adefovir (ADV) e o tenofovir (TDF). As
propriedades farmacológicas destes agentes são diferentes. Por exemplo, o IFN
tem principalmente efeitos imunomodulador, enquanto os análogos de
nucleotideos têm apenas os efeitos antivirais diretamente. Vários guidelines
internacionais recomendam o uso do PEG-IFN-a, entecavir e tenofovir como os
tratamentos de primeira linha (19).
1.3 A COINFECÇÃO HIV-HBV/AIDS
A infecção pelo HIV é atualmente um problema de saúde devido à sua natureza e
gravidade da pandemia. Um total de 686.478 casos de Aids foram notificados no período
de 1980 a dezembro de 2013; dos quais 445.197 se referem a homens e 241.223
mulheres. Apesar de encontrar-se estável no Brasil e concentrada em grupos
vulneráveis da população, os adultos do sexo masculino ainda são os mais
frequentemente afetados (20). Por sua vez, a infecção pelo HBV também é considerada
um importante problema de saúde pública no Brasil, com a presença de áreas
endêmicas na região Norte e algumas microrregiões dos estados do Paraná, Espírito
Santo e Mato Grosso. Na região Amazônica, 5% a 15% da população são portadores
6
crônicos do vírus, o que representa uma das maiores ocorrências do mundo (21)
É importante ressaltar que a soroprevalência das hepatites B e C varia de acordo tanto
com as características geográficas, quanto com os fatores de risco da população (22).
Entre as pessoas que vivem atualmente com o HIV em todo o mundo,
aproximadamente 8%, ou 3 milhões, estão cronicamente infectadas com HBV, havendo
diferenças de acordo com a região geográfica. A coinfecção é comumente observada,
em virtude destes vírus partilharem vias comuns de transmissão. Esta prevalência reflete
variações geográficas, e as vias predominantes de transmissão do HBV muitas vezes se
correlacionam com o grau de endemicidade (23). A maioria das novas infecções ocorrem
entre os adultos e são adquiridos pela via sexualmente ou pelo uso de drogas injetáveis
em um contexto minimamente endêmico. A exposição a membros familiares
cronicamente infectados e a transmissão perinatal são as vias de transmissão que
resultam em maior quantidade de transmissão em países endêmicos. Os países com
uma endemicidade intermediária exibem uma associação destas formas de transmissão
(24).
Dados mostram que no Brasil foram notificados 370.672 casos de Aids, sendo
3.724 coinfectados com HBV, entre os anos de 1999 e 2010, a partir da base do
Ministério da Saúde (25). Estudos realizado em um unidade de referência para o
tratamento das hepatites e HIV e a Aids apontaram uma prevalência de 6,4% de HBV
crônica entre 704 pacientes com HIV e a Aids no Amazonas (26). A infecção crônica por
HBV foi associada ao nascimento em área hiperendêmica da Amazônia Ocidental e ao
uso de drogas ilícitas. A prevalência da infecção crônica pelo HBV foi 17,3% entre as
pessoas nascidas em uma área hiperendêmica, 11,5% entre os homens heterossexuais,
7
5,1% entre os HSH, 5% entre as mulheres heterossexuais, e 42,9% entre UDI do sexo
masculino. É interessante ressaltar que avaliação em nosso Estado demonstrou que os
pacientes anti-HIV positivos apresentaram um risco quatro vezes maior de positividade
para o DNA-HVB, sugerindo associação entre a positividade para o HIV e hepatite
crônica B oculta (27).
Indivíduos coinfectados apresentam um curso acelerado de doença hepática,
com uma progressão mais rápida para cirrose. É sabido que o HIV provoca uma
diminuição importante células LT-CD4+ no trato gastrointestinal, levando ao aumento da
translocação microbiana mediada por lipopolissacarídeo (LPS) e ao aumento dos níveis
circulantes totais de ADN 16S do ribossoma bacteriano (16rDNA). Este aumento de LPS
contribui para o estabelecimento de um ambiente intra-hepático pró-inflamatório, em
conjunto com IFN-γ, para produzir a citocina CXCL10. A produção de CXCL10, por sua
vez, promove a atividade imunitária crônica por recrutamento de células T, monócitos, e
células NK no fígado e possivelmente por induzir diretamente a apoptose de hepatócitos,
promovendo lesão hepática crônica e converter para cirrose (28).
O número de fármacos anti-HBV tem aumentado nos últimos anos, e alguns
agentes (por exemplo, lamivudina, emtricitabina, tenofovir) também exercem uma
atividade significativa contra o HIV. O surgimento de resistência aos medicamentos
desafia o benefício a longo prazo da monoterapia anti-HBV, principalmente com a
lamivudina (29).
Em doentes infectados pelo HIV com hepatite crônica B, a dupla terapia antiviral
é indicada sem controvérsia em todos os indivíduos com cirrose, HBV-DNA > 2000 UI /
ml e/ou elevação de transaminases. A maioria dos especialistas recomendam terapia
8
dupla, independentemente da contagem de linfócitos T CD4+ (LT-CD4+), devido a
rápida progressão da doença hepática relacionada nos doentes coinfectados. A melhor
opção seria a combinação tripla de antirretroviral, incluindo dois inibidores da
transcriptase reversa com atividade anti-HBV, ou seja, Tenofovir mais Lamivudina ou
Emtricitabina (30).
A coinfecção com hepatite viral em indivíduos que vivem com o HIV e a Aids é
de grande interesse, devido à sua associação com desfechos desfavoráveis e falhas na
terapia antirretroviral. Ressalta-se que ambas as infecções encontram-se em franca
expansão no Amazonas, onde o perfil de pacientes difere do restante do Brasil. Faz-se
necessário conhecer melhor o perfil clínico nesta população de coinfectados, uma vez
que estudos epidemiológicos no estado do Amazonas são escassos.
9
2. OBJETIVO
2.1 Geral
Avaliar aspectos clínico-evolutivos de pacientes portadores de coinfecção
HIV/HBV da demanda espontânea da FMT-HVD.
2.2 Específicos
• Descrever aspectos clínicos, demográficos e fatores associados à coinfecção
HIV/HBV;
• Associar o grau de doença hepática à natureza do caso (entre grupo de casos
novos e antigos);
• Estimar a evolução de fibrose hepática através de scores não invasivos.
10
3.PACIENTES E MÉTODOS
3.1- Modelo de estudo
Estudo observacional descritivo de uma série de casos de pacientes coinfectados
pelo HIV e pelo HBV atendidos na demanda espontânea da FMT-HVD.
3.2- Definição de caso
Os pacientes foram incluídos no estudo a partir da demanda espontânea da FMT-
HVD com diagnóstico confirmado de HIV/Aids e perfil sorológico de infecção presente
pelo HBV.
Perfil sorológico do paciente incluído no estudo: HIV reativo, HBsAg reativo, anti-
HBc total reativo, independente do resultado do HBeAg/anti-HBe e anti-HDV total.
3.3-Seleção dos pacientes
Do total, 38 pacientes foram identificados a partir da consulta de um banco de
dados pertencente ao Serviço de Epidemiologia da FMT-HVD, cadastrados desde o ano
de 2005. A seguir foram contactados via telefone e convidados a comparecer na FMT-
HVD em Ambulatório específico para coinfectados (não havendo recusa dos pacientes
identificados). Os casos recentes foram encaminhados do Serviço de Testagem e
Aconselhamento e da Triagem do Ambulatório de HIV/Aids da FMT-HVD, sendo
incluídos 12 pacientes com diagnóstico recente.
11
3.4- Avaliação clínica
Os pacientes identificados foram convidados a participar voluntariamente do
estudo e submetidos a um nova avaliação que incluiu história clínica, exame físico,
testes hematológicos, bioquímicos e exames de imagem.
3.5- Variáveis de interesse
As informações de interesse (demográficas, clínicas e laboratoriais) foram
registradas em um instrumento desenhado especialmente para este estudo (anexo 8.1),
que incluiu: gênero, idade, naturalidade, procedência, grupo de risco, renda, uso de
álcool, perfil sorológico (HBsAg,antiHBc, HBeAg, anti HDV), tempo de diagnóstico,
contagem de plaquetas, dosagem de gama GT, AST, ALT, bilirrubinas, escore de Child-
Pugh (utiliza os seguintes dados clínicos e laboratoriais: bilirrubina e albumina séricas,
presença ou ausência de ascite, presença ou ausência de distúrbio neurológico e o
tempo de protrombina), escore de APRI (considera o resultado do nível da
transaminases TGO (ou AST) e o número de plaquetas. O resultado da transaminases
AST/TGO deve ser dividido pelo valor de referência (máximo) que aparece no resultado
do exame. O resultado da divisão é então dividido pelo número de plaquetas e depois
esse novo resultado é multiplicado por 100), escore de FIB-4 (calculado a partir dos
valores das transaminases AST e ALT (TGO e TGP), o número de plaquetas por mililitro
e a idade do paciente) e escore de Meld (calculado a partir da combinação de resultados
objetivos de exames clínicos do paciente com valores e índices validados por pesquisas
12
científicas de diversos países: a “bilirrubina sérica”; a “creatinina sérica” e o “índice
internacional normalizado” (INR) para predizer sobrevida.
3.6 Plano Analítico
Os resultados foram apresentados em forma de percentuais, intervalos de
confiança de 95%, média, mediana e desvios padrões. Resultados dos testes iniciais e
de seguimento foram comparados com testes do Chi-quadrado, teste exato de Fischer
para variáveis categóricas e Wilcoxon para variáveis continuas. Valores de p menor que
0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Associação estatística também
foi avaliada por análise univariada. As análises foram conduzidas nos programas Excel
2013 e SPSS 21.0.
3.7- Questões éticas
O projeto foi submetido à apreciação do Comitê de Ética em Pesquisa da
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (CEP/FMT-HVD), sendo
aprovado sob o número 1.526.622, conforme parecer em anexo (anexo 8.2) Os
indivíduos foram incluídos no estudo, após prévio esclarecimento sobre a natureza do
estudo, e a assinatura do Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE).
13
3.8- Critério de Exclusão:
Foram excluídos da pesquisa aqueles pacientes que não deram o consentimento
para a coleta dos seus dados registrados no prontuário clínico, menores de 18 anos,
grávidas, indivíduos em tratamento há menos de 5 anos e indivíduos considerados
vulneráveis ou mentalmente comprometidos.
14
4 RESULTADOS
Foram incluídos neste estudo 50 pacientes coinfectados pelos vírus do HIV e o
HBV, com uma média de idade de 42 anos (Figura 01). Do total de casos, 12 (24%)
foram incluídos durante a pesquisa e 38 (76%) já vinham em seguimento no Ambulatório
de HIV/Aids da FMT/HVD (Tabela 01).
Figura 01. Distribuição da população estudada por grupo de idade
Dos pacientes avaliados 36 (72%) eram do gênero masculino e 14 (28%) do
gênero feminino, 34 (68%) declararam comportamento heterossexual, 12 (24%)
homossexual e 04 (8%) bissexual; 29 (58%) tinham nível médio de escolaridade, 45
(90%) possuía renda de até três salários mínimos e 33 (66%) afirmavam uso regular de
álcool (Tabela 01).
15
Tabela 01. Características sociais, demográficas e clínicas, no início do seguimento, da população estudada.
Variável N (%) md (min-max) Media (sd) Idade (anos) 50 39 (24-76) 42 (11,9) Idade em grupos ≤ 29 30-55 >55
5 (10) 40 (80) 5 (10)
Caso Novo Antigo
12 (24) 38 (76)
Genero Masculino Feminino
36 (72) 14 (28)
Comportamento sexual Bissexual Heterossexual Homossexual
4 (08) 34 (68) 12 (24)
Naturalidade Endemico Não endemic
18 (36) 32 (64)
Escolaridade Analfabeto Fundamental Médio Superior
2 (04) 13 (26) 29 (58) 6 (12)
Renda Até 3 SM >3 SM
45 (90) 5 (10)
Etilismo Sim Não
33 (66) 17 (34)
Perfil sorológico HBsAg AntiHBc HBe Ag
50 (100) 50 (100) 8 (16)
Anti HDV 3 (06) Tempo diagnóstico HIV (em anos)
4,0 (1-16)
4,66 (3,61)
Tempo diagnóstico HBV (em anos) 3,5 (1-8) 3,0 (2,04) CV HIV (log10 copias/mL) 1,30 (<lim-7,82) CV HBV (log10 copias/mL) 1,17 (<lim- 9,68) CD 4 (mm3) 346 (16-872) Enzimas Hepáticas Plaquetas (mm3)
238.000(45.000- 490.000)
GGT (U/L) 54 (5- 535) AST (U/L) 28 (12-1937) ALT (U/L) 30 (11- 3708) Bil T (mg/dL) 1,35 (0,10-10,7) SCORES CHILD A B
42 (84) 8 (16)
APRI 1,30 (0,12- 23,1) FIB-4 1,51 (0,39- 10,9) MELD 9 (6-40)
N: número de pacientes; % percentual; md: mediana; mín: mínimo; max: máximo; sd: desvio padrão; HbsAg: antígeno
protéico de superfície do vírus da hepatite B; antiHbc: anticorpo contra o core do vírus da hepatite B; HbeAg: antígeno de
replicação do vírus da hepatite B; CV HIV carga viral do HIV; CV HBV carga viral do vírus da hepatite B;< lim: abaixo do
limite de detecção; CD4: contagem de linfócito CD4;GGT: gama glutamil transpeptidase; AST: aspartato
aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; Bil T: bilirrubina total; CHILD: classificação de Child-Turcotte-Pugh;
APRI: Índice de relação asparto amino transferase sobre plaquetas; FIB-4: índice para fibrose hepática; MELD: modelo
para doença hepática terminal.
16
Do total, 18 (36%) eram naturais de áreas endêmicas para Hepatite B (Figura 02).
Oito pacientes (16%) apresentavam marcador de replicação HBeAg positivo e três (06%)
possuíam sorologia também positiva para Hepatite Delta (Tabela 01).
Figura 02. Distribuição dos pacientes estudados por local de nascimento.
O tempo médio de diagnóstico de HIV na população estudada foi quatro anos (1-
16) e para o HBV 3,5 anos (1-8), com uma carga viral inicial media do HIV de 1,30 (log10
cópias/mL) variando de abaixo do limite de detecção a 7,82 (log10 cópias/mL) e do HBV
1,17 (log10 cópias/mL), variando de abaixo do limite de detecção (<40 cópias/Ml) a 9,68
log10 cópias/mL, e mediana da contagem de LT-CD4+ no início do acompanhamento
ambulatorial de 346 células/mm3 (16- 872 células/mm3) (Tabela 01).
17
Em relação a contagens das plaquetas e níveis das enzimas hepáticas os
pacientes apresentavam no inicio do acompanhamento ambulatorial uma contagem de
plaquetas com mediana de 238.000mm3 (45.000- 490.000), gama GT de 54U/L (5 a
535), AST de 28 U/L (12- 1937), ALT de 30U/L (11- 3708) e bilirrubina de 1,35 mg/dL
(0,10 a 10,7), sendo classificados de acordo com os scores de Child-Pugh em A 42
(84%) e B 8 (16%). A mediana do score APRI foi 1,30 (0,12- 23,1), FIB-4 1,51 (0,39-
10,90) e MELD de 9 (6-40) (Tabela 01).
Quando o grupo foi estratificado em casos incluídos recentemente e casos
antigos, em acompanhamento há mais de um ano, não foi verificado diferença
estatisticamente significativa em relação a gênero, idade, a presença ou ausência do
HBeAg, ou presença da hepatite D (Tabela 2).
A carga viral do HIV não apresenta diferenças estatisticamente significativas na
inclusão do paciente no serviço entre os dois grupos. Embora tendam a diminuir durante
o seguimento, os pacientes antigos apresentaram uma carga viral maior que os
pacientes incluídos durante o estudo (p=0,05) na avaliação prospectiva do doente
(Tabela 2).
Os pacientes acompanhados há mais de um ano apresentaram uma contagem de
plaquetas inferior aos incluídos recentemente na avaliação prospectiva do doente
(p=0,009) (Tabela 2). Os pacientes incluídos durante o estudo apresentaram níveis de
GGT, AST e ALT superiores aos dos pacientes já acompanhados há mais tempo no
momento do diagnostico (p=0,003, 0,02 e 0,05) respectivamente. Os níveis de GGT
18
persistiram elevados nos pacientes incluídos recentemente na avaliação prospectiva
(p=0,004) (Tabela 2).
Tabela 02. Fatores e aspectos clínicos associados à origem do caso.
Fator Casos Novos N (%) md (min-max)
Casos Antigos N (%) md (min-max)
P
Gênero
feminino masculine
04(33,3) 08(66,7)
10(26,3) 28(73,7)
0,45
Exposição
Bissexual Heterossexual Homossexual
02(16,7) 07(58,3) 03(25)
02(5,3) 27(71,1) 09(23,7)
0,42
Idade em grupos
Até 29 30-54 >55
01(8,3) 09(75) 02(16,7)
04(10,5) 31(81,6) 03(7,9)
0,67
Idade em anos
45,5
40,8
0,23
CV HBV (log 10 copias/mL) CV HBVf
12 3,19 (<lim-8,24) 12 1,46 (<lim-3,12)
38 2,84 (<lim-9,68) 38 1,97 (<lim-8,95)
0,69 0,37
CV HIV (log 10 copias/mL) CV HIVf
12 2,79 (<lim-5,85) 12 1,04 (<lim-1,37)
38 2,19 (<lim-7,82) 38 1,62 (<lim-4,95)
0,30 0,05
CD 4 (mm3) CD 4f
12 431 (129- 872) 12 533 (171-1112)
38 370 ( 16 - 816) 38 519 (117-1460)
0,40 0,88
Enzimas Hepáticas
Plaquetas (mm3) Plaquetasf (mm3)f
12 282.500(187.000- 429.000) 12 296.791(151.000- 499.000)
38 229.289 (45.000-490.000) 38 223.398 (43.000-392.000)
0,06 0,009
GGT (U/L) GGT (U/L)f
12 85 (17-535) 12 77 (19-393)
38 46 (5- 334) 38 37 (10-215)
0,003 0,004
AST (U/L) ASTf (U/L)
12 36 (12-1937) 12 22 (14- 68)
38 27 (17-475) 38 32 (17-551)
0,025
0,39 ALT (U/L) ALTf (U/L)
12 42 (11-3708) 12 33 (12-117)
38 28 (11-1473) 38 31 (14-519)
0,05
0,62 N: número de pacientes; % percentual; md: mediana; mín: mínimo; max: máximo; p: probabilidade de significância; CV
HIV carga viral do HIV; CV HBV carga viral do vírus da hepatite B; < lim:abaixo do limite de detecção; CD4: contagem de
linfócito CD4;GGT: gama glutamil transpeptidase; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; f:
resultados da media dos três últimos exames do seguimento.
19
Não observamos diferença nos índices dos indicadores indiretos de fibrose nem
de gravidade de doença hepática terminal, embora tendam regredir durante o
seguimento nos casos recentemente diagnosticados e se apresentar mais elevados no
seguimento dos casos antigos (Tabela 3).
Tabela 03. Indicadores indiretos de fibrose nos pacientes avaliados
Fator Casos Novos N (%) × (min-max)
Casos Antigos N (%) × (min-max)
P
SCORES APRI APRIf
12 1,48 (0,14-12,29) 12 0,26 (0,07-0,83)
38 1,24(0,12-23,17) 38 0,44(0,04-1,66)
0,84 0,07
FIB-4 FIB-4f
12 2,17 (0,40-10,9) 12 0,86 (0,24-2,16)
38 1,29 (0,39-8,69) 38 1,26 (0,32-4,81)
0,15 0,17
MELD MELDf
12 11,6 (6,0-40,0) 12 9,50 (6,0-12,0)
38 9,23 (6,0-26,0) 38 9,42 (6,0-17)
0,36 0,27
N: número de pacientes; % percentual; md: mediana; mín: mínimo; max: máximo; p: significância estatística; APRI:
Índice de relação asparto amino transferase sobre plaquetas; FIB-4: índice para fibrose hepática; MELD: modelo
para doença hepática terminal; f:; resultados da media dos três últimos exames do seguimento.
A contagem de plaquetas na inclusão dos casos variou significativamente em
relação à origem e naturalidade dos casos (p=0,009). Os pacientes naturais de área
endêmica do HBV apresentaram níveis de GGT, tanto na inclusão quanto no seguimento
prospectivo dos casos, significativamente maior que os naturais de outras regiões
(p=0,003 e 0,004) respectivamente (Tabela 04).
20
Tabela 4. Fatores associados à origem e naturalidade dos casos estudados
Variável Caso Novo Caso Antigo Área Endêmica Não Endêmica Área Endêmica Não Endêmica
Md min-max Md min-max Md min-max Md min-max P
Plaq-I103
Plaq-F103
285
229
243-320
187-450
261
292
187-429
151-499
193
233
45-288
43-392
241
222
106-490
79-367
0,06
0,009 CV-HIV seg
1,09 <lim-1,37 1,02 <lim-1,16 1,29 <lim-1,16 1,81 <lim-4,95 0,06
GGT-I 230 68-277 65 17-535 50 17-334 40 5-273 0,003 GGT-F 124 77-171 56 19-393 52 14-215 33 10-90 0,004 APRI-F 0,20 0,16-0,76 0,23 0,07-0,38 0,42 0,15-1,66 0,35 0,04-0,83 0,07 CV-HBV-F
1,57 <lim-2,17 1,40 <lim-3,12 1,72 <lim-7,67 2,12 <lim-8,95 0,37
md: mediana; mín: mínimo; max: máximo; p: significância estatística; CV-HIV: carga viral do HIV; < lim: abaixo do limite de
detecção; GGT: gama glutamil transpeptidase; APRI: Índice de relação asparto amino transferase sobre plaquetas; CV HIV
carga viral do HIV; I: resultado do teste na inclusão do doente; F: resultado da média dos três últimos testes do seguimento.
21
5 DISCUSSÃO
Os resultados deste estudo traçam tanto o perfil epidemiológico como também
avaliam o grau de comprometimento hepático de pacientes coinfectados com o vírus HIV
e o HBV, em região de elevada prevalência do HBV onde a epidemia de HIV se encontra
em franca expansão.
Os pacientes incluídos neste estudo, da demanda espontânea de um centro de
referência em atendimento ambulatorial e hospitalar de pessoas vivendo com HIV/Aids e
hepatites virais, ofereceram a oportunidade de avaliar um grupo de indivíduos já em
acompanhamento, em média quatro anos de evolução, e outro com diagnóstico recente
de ambas as enfermidades.
Mecanismos de transmissão e população de risco em comum, fazem da
coinfecção HIV/HBV situação corriqueira no manejo clinico em ambulatório de HIV/Aids
(31). Estudos geralmente relatam que estes pacientes apresentam maior risco de
desenvolver toxicidade pela terapia antirretroviral, cirrose hepática, carcinoma
hepatocelular e evoluir para óbito precocemente (32).
A ocorrência da coinfecção HIV/HBV depende tanto do padrão epidemiológico,
como da prevalência da infecção pelo HBV na população em risco de infecção pelo HIV
e principais mecanismos de transmissão de ambos os vírus na população geral (33). Em
nossa região a prevalência da coinfecção foi estimada, há 12 anos, em 6,4% dos
indivíduos portadores do HIV (16), no entanto, a epidemia de HIV está em franca
expansão, inclusive na direção de municípios da zona rural tidos como regiões
endêmicas do HBV (07).
22
Em termos quantitativos 50 pacientes coinfectados representa 0,6% da população
vivendo com HIV e a Aids, em acompanhamento e tratamento no ambulatório da FMT-
HVD.
O perfil do paciente coinfectado revelado pelo estudo é o daquele indivíduo adulto
jovem, masculino e baixo nível de escolaridade e renda. A maioria já vem em
acompanhamento médico e aproximadamente 40% são naturais de áreas endêmicas de
hepatite B, apresentando evidências de lesão hepática, tanto na inclusão do paciente no
serviço de atendimento, quanto na avaliação prospectiva.
A predominância do gênero masculino é descrita na infecção pelo HBV, bem
como em populações vivendo com HIV e Aids, associada a fatores epidemiológicos,
genéticos e socioculturais (34). Em relação aos pacientes coinfectados, como observado
em nossos resultados, é descrito padrão semelhante em outros estados brasileiros (35)
No entanto, no Amazonas a diferença de gênero apresenta taxas maiores que em outras
regiões do Brasil, com 2,5 homens para 1,7 casos em mulheres, possivelmente
associado ao aumento recente do número de casos entre homens que declaram ser
heterossexuais (7).
A distribuição de idade dos pacientes avaliados, 80% dos indivíduos entre 30 e 55
anos, seria compatível com um padrão de transmissão sexual do HIV, e os casos de
hepatite B aguda incluídos demonstram a presença desse vírus circulando pela mesma
via entre indivíduos em risco de transmissão do HIV. Populações acometidas na idade
adulta refletem um efeito cumulativo de riscos comportamentais, uma vez que nessa
faixa etária o HIV é principalmente adquirido através da exposição sexual (36).
23
No período de 2007 a 2017, os casos de HIV e Aids notificados no Brasil
concentraram-se nas faixas de 20 a 34 anos, com percentual de 52,5% dos casos (39).
Situação semelhante também é observada nas notificações dos casos de monoinfecção
pelo HBV, em 2016 a maioria se concentra entre indivíduos de 30 a 34 anos (37).
Parece, então, que no Brasil tanto o HIV quanto o HBV circulam, principalmente, entre
indivíduos do gênero masculino em idade sexualmente ativa e produtiva, e a ocorrência
da coinfecção é dependente do padrão de transmissão do HIV quanto do HBV em cada
região.
A partir da década de 1980, a epidemia da Aids no Brasil atingia principalmente as
regiões metropolitanas dos estados de São Paulo e do Rio de Janeiro. Os casos
caracterizavam-se, em sua maioria, por ocorrerem em homens, indivíduos com alto nível
socioeconômico e práticas homo/bissexuais, além dos casos entre portadores de
hemofilia ou receptores de sangue. Em 1990, foi observada uma transição do perfil
epidemiológico da Aids no país, no sentido de sua heterossexualização, feminização,
pauperização e interiorização (38).
A disseminação da epidemia do HIV Aids tem crescido entre os municípios
pequenos, desde o início da década de 90 (39). No Amazonas, não ocorre de forma
diferente, trinta e cinco municípios relatavam casos de Aids em 2001 e 49, em 2010. Até
2012, 52 (83,4%) dos 62 municípios do estado do Amazonas relatava pelo menos um
caso de Aids (07).
O comprometimento hepático aparentemente maior visto em pacientes
procedentes da zona rural, possivelmente está associado ao diagnóstico tardio,
24
isolamento geográfico, peculiaridades étnico-culturais, além da dificuldade de acesso
aos serviços de saúde (40). É imprescindível lembrar que nestas áreas hiperendêmicas
a infecção primária pelo HBV se dá na infância, muito antes do HIV, por transmissão
vertical ou horizontal de caráter familiar, com risco elevado de evolução para cronicidade
(41).
Em geral os pacientes iniciam o acompanhamento com pouco comprometimento
hepático, embora alguns mostrem evidencias de doença crônica e outros iniciando com
quadro clinico de hepatite aguda.
Os quatro casos definidos como hepatite aguda B são de pacientes procedentes
de Manaus. Dois iniciaram o acompanhamento na FMT-HVD recentemente, com quadro
clínico de icterícia e elevação importante das transaminases; o terceiro caso é de um
paciente que faz uma hepatite aguda B, depois de oito anos de diagnóstico de HIV e
Aids. O outro paciente que apresenta alterações importantes nos níveis de ALT, AST e
GGT é um paciente de área endêmica, portador do HBV e HDV, que inicia o
acompanhamento em ambulatório de HIV/Aids com quadro de descompensacão da
doença de base.
Nossos dados sugerem que a princípio, na coinfecção HIV/HBV os níveis das
aminotransferases tendem a cair durante a avaliação prospectiva do doente, apesar dos
valores médios de ALT e AST serem influenciados pelos resultados dos casos agudos.
Nos pacientes antigos, apesar de não termos detectado diferença estatisticamente
significativa, essas taxas tendem a estar um pouco mais elevadas que no início e, alguns
já apresentam evidencias de doença hepática crônica.
25
Muitos fatores além da hepatite viral podem contribuir para elevação de
transaminases, como esteatose hepática, consumo de álcool, colangiopatia do HIV e
medicamentos (42). O HIV tem sido implicado como causa direta de dano hepático, com
alguns relatos que mostram uma correlação entre a carga viral do HIV e o grau de
elevação da enzima hepática. (43).
Outros fatores associados reconhecidos são infecções oportunistas sistêmicas,
cirrose, hepatotoxicidade induzida por drogas, idade e gênero. No entanto, a ALT
elevada pode também ocorrer secundariamente às respostas imunes adaptativas e
inatas (44). É possível que fatores como o lipopolisidrato circulante (LPS), em níveis
maiores nos pacientes com baixa contagem de LT-CD4+, pode aumentar a ativação das
celulas de Kupffer, levando à progressão da doença hepática conforme descrito na
doença hepática alcoólica (45).
Em um grande estudo de coorte na Suiça, a incidência de elevação crônica dos
níveis de ALT em pacientes infectados pelo HIV sem coinfecção com hepatite B ou C foi
de 3,9 casos por 100 pessoas-anos, associada a altos níveis de RNA do HIV, aumento
do IMC, consumo de álcool e exposição prolongada à estavudina e à zidovudina(46).
Nossos resultados ainda mostram que ao longo do tempo parece que a contagem
global de plaquetas tende a diminuir, e os níveis de GGT se elevarem significativamente
em relação aos pacientes recém-incluídos. Esse achado de plaquetopenia associado à
elevação de GGT pode ser observado com mais importância nos pacientes provenientes
de áreas endêmicas do HBV, onde a infecção pela hepatite viral parece ocorrer nos
26
primeiros anos da infância, o que acaba por ocasionar maior risco de evolução para
formas crônicas da doença.
Os níveis séricos de enzimas hepáticas e a contagem de plaquetas são bastante
utilizados como preditores de fibrose hepática em pacientes com doença crônica. Vários
estudos avaliam a precisão das combinações dessas medidas (47). A trombocitopenia é
uma complicação comum da doença hepática crônica avançada, no entanto, sua
patogênese não está bem estabelecida.
Embora geralmente atribuído ao hiperesplenismo, outros fatores também devem
ser considerados como auto-imunogenicidade, supressão direta da medula óssea,
hiperesplenismo, diminuição da produção de trombopoietina e efeito adverso terapêutico
(48). A baixa contagem de plaquetas representa elevado grau de fibrose no curso das
hepatites B e C, demonstrando maior tempo de evolução da doença (49).
Recentemente o programa PROLIFICA (Prevenção da fibrose hepática e câncer
na África) identificou um novo indicador clínico simples, chamado de razão
transpeptidase de gama-glutamil (GGT)/plaquetária (GPR), em uma coorte de pacientes
portadores do HBV na Gâmbia, e a seguir, foi avaliada sua precisão diagnóstica em
pacientes da França e do Senegal, onde a sensibilidade para diagnosticar cirrose foi
85% e 89%, respectivamente (50). Em pacientes com HBV, a GGT já foi identificada
como variável independente de fibrose, sendo o índice GPR também sugerido como um
potencial biomarcador de fibrose em uma coorte de pacientes turcos (51).
Os pacientes incluídos recentemente, pela atual política de tratamento do MS,
possuem LT-CD4+ mais elevado, embora sem diferença estatística, sendo evidente a
27
reconstituição imunológica dos pacientes na avaliação prospectiva após a terapêutica,
com redução da carga viral e o aumento de LT-CD4+ no período analisado. Desde que o
tratamento para o HIV foi implementado (HAART), vários trabalhos mostram que ocorre
uma rápida supressão da replicação viral e um progressivo reabastecimento dos LT-
CD4+ e restauração dos LT-CD4+ de memória pré-existentes (52).
Ressalta-se que na presença da coinfecção HIV/HBV, aumentam as taxas de
cronificação, ocorrência de cirrose, aumento da morbimortalidade relacionada a
hepatopatia crônica e hepatocarcinoma na vigencia da baixa contagem de LT-CD4+
(53). Em indivíduos coinfectados pode haver alta replicação viral que pode contribuir
ainda mais para o comprometimento do sistema imunológico dos pacientes (54). Desta
maneira, o impacto da coinfecção não é limitado a hepatotoxicidade, mas também
resulta em falha da recuperação imunológica de pacientes HIV positivos (55). Um estudo
na Tanzânia relatou taxa lenta de recuperação imunológica, após o início do tratamento
HAART e maior risco de hepatotoxicidade entre pacientes coinfectados (56).
É certo que as hepatopatias apresentam caráter evolutivo dinâmico e contínuo,
necessitando de avaliação periódica. Testes não invasivos baseados em resultados
laboratoriais de rotina, disponíveis na maioria dos hospitais vêm sendo aplicados em
escores, visando estabelecer índices correlacionáveis ao estágio histopatológico (57), de
grande importância em regiões de elevada ocorrência do HBV e HIV, onde não existem
possibilidades de realizar outros métodos de estadiamento como biópsia, elastrografia
ou ressonância magnética.
28
O Índice de relação asparto aminotransferase sobre plaquetas (APRI) foi proposto
como um marcador não invasivo de fibrose hepática, inicialmente validado em casos de
hepatite C crônica, descrito em 2003 (58). Este índice é recomendado pela Organização
Mundial da Saúde (OMS) para avaliar a presença de fibrose hepática, em locais onde a
biópsia hepática não está disponível (59).
O FIB-4 também é um modelo de marcador não invasivo simples desenvolvido a
partir de parâmetros amplamente utilizados na avaliação de doenças hepáticas, como
AST, ALT, contagem de plaquetas, além da idade do paciente. Foi proposto inicialmente
por pesquisadores do estudo APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin International
Coinfection Trial) para avaliar a presença de fibrose hepática em portadores de
coinfecção HIV/HCV (60), sendo posteriormente validado em pacientes monoinfectados
pelo HCV (61).
Embora não apresente diferença estatística significativa os escores na avaliação
prospectiva, nos dois grupos, são menores que os índices na inclusão, provavelmente
superestimados pelos resultados dos casos agudos e em consequência da terapia
antiviral. A avaliação prospectiva dos casos antigos talvez seja mais reveladora no
sentido de estimar dano hepático em longo prazo.
Entre os casos antigos, tanto o escore APRI quanto o FIB-4 na avaliação
prospectiva são mais elevados que os dos pacientes incluidos durante o estudo, bem
mais marcado entre os pacientes procedentes de área endêmica do HBV.
Em um estudo comparativo em regiões da Europa e África, a proporção de
pacientes com fibrose hepática significativa (APRI>1,5) foi maior em pacientes
29
coinfectados com HIV/HBV em comparação com pacientes monoinfectados com HIV
(10,4% vs. 3,6% na Zâmbia, 14,0% vs. 4,4% na Suíça), mostrando ser um bom indicador
independente de etnia. A proporção de indivíduos com cirrose hepática foi inferior a 3%
em todos os grupos, exceto em pacientes coinfectados com HIV/HBV na Suíça de 10,8%
(62).
Outro estudo na Gambia apontou que os pacientes coinfectados com HIV/HBV,
em comparação com os pacientes monoinfectados pelo HIV, tinham mediana do índice
APRI (0,42 vs 0,58, p = 0,002) e FIB-4 (1,72 vs 1,35, p = 0,004), sugerindo maior taxa de
fibrose hepática em pacientes coinfectados (63).
De um modo geral, a taxa de tripla infecção HIV/HBV/HDV é baixa. Estudo no
Amazonas detectou 9,4% (16) do anti HDV IgG em pacientes coinfectados, demostrando
prevalência mínima e equivalente ao presente estudo onde foi encontrada taxa de 6%.
Estudo na Nigeria (64) estabeleceu prevalencia de 0,7% e em outra coorte realizada no
Oeste da África 4,9% (65). A falta de tratamento satisfatório para a infecção por vírus da
hepatite delta (HDV) permanece como fator precipitante de cirrose e hepatocarcinoma
nesta população. Na União Europeia (UE) e na América do Norte, o uso de drogas
injetáveis que tem sido a principal via de transmissão do HDV em pessoas vivendo com
HIV/Aids (66). Por esta razão, medidas de triagem e vacinação devem ser realizadas
ativamente entre pessoas HIV positivas.
Apesar do desenho original do estudo de um corte transversal, a analise de
dados retrospectivos dos pacientes já acompanhados e a avaliação prospectiva de
indivíduos incluídos durante o período do estudo, permitiram inferências sobre evolução
30
clínica e prognostico, embora artifícios matemáticos tivessem que ser utilizados na
estimativa da evolução dos resultados dos testes, já que haviam sido realizados na
rotina do serviço sem o controle e periodicidade de um estudo de follow-up.
Os dois grupos de indivíduos coinfectados, mesmo na ausência de um grupo
controle de pacientes monoinfectados somente com o HIV, possibilitaram revelar
aspectos importantes da epidemiologia e da evolução clinica de pacientes coinfectados
HIV/HBV.
Os casos novos ainda se concentram em Manaus e, a população em risco de
transmissão do HIV e HBV são indivíduos adultos jovens e a disseminação
provavelmente aconteça principalmente por via sexual. No entanto, mais de 30% dos
casos já são em indivíduos procedentes de municípios endêmicos do HBV.
Considerando que no estado do Amazonas a epidemia de HIV/Aids expande-se
na direção de municípios da região ocidental, área endêmica do HBV, e que nossos
resultados demonstram maior comprometimento hepático em pacientes procedentes
dessas regiões, o programa de prevenção e controle do HIV e HBV deve focar ações em
grupos de risco tendo esses municípios como prioritários.
Este fato revela novo desafio para elaboração de ações de prevenção e controle
da coinfecção assim como do tratamento de indivíduos doentes, uma vez que o HIV
tende a facilitar o processo de cronificação da infecção pelo vírus da hepatite B, além de
acelerar evolução para cirrose e hepatocarcinoma.
31
Nossos resultados ainda apontam para a possibilidade de utilização de
biomarcadores não-invasivos de fibrose hepática, por exemplo escores APRI e FIB-4, já
que estes foram desenvolvidos para identificar estágios de fibrose relacionada ao vírus
da hepatite B, devido às limitações significativas na realização da biópsia hepática e
dificuldade de acesso a outros métodos, como a elastografia.
Este estudo permitiu traçar o perfil epidemiológico e clinico de pacientes
portadores da coinfecção HIV/HBV em área conhecida como hiperendêmica do HBV e
de franca expansão do HIV. Espera-se contribuir para compreensão dos fatores
determinantes com vistas na elaboração de estratégias de prevenção e controle, bem
como melhoria da qualidade da assistência proporcionada a esses pacientes.
32
6 CONCLUSÃO
A epidemia de HIV/Aids está alcançando os municípios endêmicos para hepatite
B de modo que os doentes procedentes dessas áreas apresentam maior dano
hepático;
Escores não-invasivos de fibrose hepática, por exemplo APRI e FIB-4, são úteis
para avaliar fibrose associada a hepatite B, uma vez que métodos como a biópsia
hepática e a elastografia são escassos em nossa região;
Embora a coinfecção do HIV com HBV tenha sido reconhecida em todo o mundo,
há dados limitados sobre o impacto desta coinfecção no sistema imunológico. Por
conseguinte, é fundamental que o impacto desta coinfecção seja quantificado e o
seu efeito associado investigado;
33
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8 ANEXOS 8.1 Questionário QUESTIONÁRIO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO Coinfecção HIV/HBV em área de franca expansao da epidemia de HIV e de elevada prevalência do HBV na Amazônia Brasileira
COMORBIDADES: ( )DM ( )HAS ( )IRC ( )ASMA ( )Alergia ( ) Outras: ________________________ ALCOOLISMO: Tipo ( ) cachaça ( )cerveja ( )vodka ( )wisky ( )vinho Consumo ( ) diário ( ) semanal ( )eventual (1x/mês) Quantidade de doses (250ml) ( ) 1-2 copos ( ) >3 copos Tempo ( )1-2 anos ( ) 2 e 5 anos ( )> 5 anos HISTÓRIA FAMILIAR DE DOENÇAS NO TGI ( )sim ( )não Qual: ________________________________________________________________ PERFIL SOROLÓGICO PARA HEPATITE B
Vacinação Prévia para hepatite A □ Sim □ Não □ Não sabe HBSAG
Data da vacinação: / / (em caso de sim) □ REAGENTE
Hepatite B prévia documentada □ Sim □ Não □ Não sabe □ NÃO REAGENTE
Protocolo nº Data da coleta: / /
DADOS DEMOGRÁFICOS
Nome:
Data Nascimento / / Idade: Sexo: □ masc □ fem
Escolaridade (anos de estudo): Renda familiar (salários mínimos):
Cidade Procedência:
43 42
TEMPO DIAGNÓSTICO DE HEPATITE CRONICA VIRAL (MESES):______________________ PROVÁVEL VIA DE TRANSMISSÃO: ( ) sexual ( ) vertical ( ) transfusão de sangue ou hemoderivados ( ) tratamento cirúrgico ( )tratamento dentário ( ) uso de medicamentos injetáveis ( )hemodiálise ( )transplante ( ) acidente com material biológico. PRIMEIRA MANIFESTACAO DE DOENCA HEPÁTICA: ____________________ (meses) ASPECTOS CLÍNICOS Exame físico ( ) telangectasias ( )eritema palmar ( )circulação colateral abdominal ( ) ascite ( )esplenomegalia ( )hepatomegalia ( ) encefalopatia hepática ( ) icterícia ( ) HDA ( ) CHC Outros:____________________________________________________ EXAMES LABORATORIAIS Sorologias HBV (___/___/___) ( )HbsAg ( )HbeAg ( )AntiHBe Carga Viral
HIV (___/___/___) Carga Viral
CD4
BIOQUÍMICA
Leucocitos
Hb
Hct
Plaquetas
TGO
TGP
Bilirrubina
TAP
Albumina
Alfafetoproteina
43
ESCORES: CHILD TURCOT-PUGH: MELD:
FIB-4: APRI:
44
8.2 Parecer consubstanciado do CEP