evidências para utilização dos -...

Evidências para utilização dos novos anticoagulantes

Celso Arrais Rodrigues

Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP

Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia

TVP MMII

– Complicação frequente e potencialmente grave

– Localização

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

TVP MMII

TEP

TVP MMSS

TV CEREBRAL

INTRA-ABDOMINAIS

TEV é a principal causa de morte no mundo

>500.000 mortes/ano 1

1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910

300.000 mortes/ano 2

Mundo ~3 milhões de mortes por ano

SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA

EMBOLIA PULMONAR MACIÇA


– Complicações potencialmente graves/fatais

Incidência: 1-3:1.000


AUMENTA COM A IDADE

Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12.

1930s1930s

InibidorIndireto do Xa

20022002

Inibidor diretode trombina

via oral

20042004

1980s1980s1940s1940s

Inibidor direto do Xa

oral

20082008

Evolução dos anticoagulantes

Inibidores

1990s1990s

ATIII(Xa + IIa)

Heparina

1930s1930s

ATIII (Xa)IIa

ATIII(Xa > IIa)

LMWH

II, VII, IX, X(Protein C,S)

AntagonistasDa Vitamin K

Xa

IIa

Inibidoresdiretos detrombina

*dabigatran 2008

Novos anticoagulantes

Anti-FXa

• Rivaroxaban (o)• Apixaban (o)• Edoxaban (o)

Anti-Flla (anti-thrombin)

• Dabigatran (o)• Odiparcil (o)• Flovagatran (p)

• Otamixaban (p)• LY-517717 (o)• DX-9065a (p)• Betrixiban (o)• TK-442 (o)

• Flovagatran (p)• Pegmusirudin (p)• Peg-hirudin (p)• Desirudin (p)

O:Oral, P:Parenteral

FibroblastoFT

VIIa

Macrófago

TNF-αααα/IL-1αααα

VIIa

VII

Fibroblasto

Macrófago

FTVIIa

VIIa

VII

Fibroblasto

Macrófago

FTVIIa

VIIa

VII

IIa

XVIIa

INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA

FT

XaVa

II

IIa

FT

Célula com expressãode FT

XVIIa

EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA

FT

XaVa

II

IIaVIII

VIIIa

vWF

vWF

FT

Célula com expressãode FT

Plaqueta

VVa

V

XVIIa

AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA

FT

XaVa

II

IIa

XI

XIaIX

II X

IIa

VIIaPLAQUETA ATIVADA

FT

Célula com expressãode FT Xa IXa

VIIIa

X

Va

II

X

VIIaTF

IX

IXa

INICIAÇÃO

PROPAGAÇÃO=

Fator Inativo

Legenda

Novos Anticoagulantes

IXa

Fibrinogenio Fibrina

II Protrombina

PROPAGAÇÃO=Fase de geração de

trombina

FORMAÇÃO DO COÁGULO

Fator Ativo

Transformação

Catálise

Xa Va

ComplexoProtrombinase

Rivaroxabana,Apixabana,Edoxabana

IIa Trombina Dabigatrana

Features Warfarin New Agents

Onset Slow RapidDosing Variable Fixed

Comparação dos novos ACOs com a varfarina

Dosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No

Features Warfarin New Agents

Onset Slow RapidDosing Variable Fixed

Comparação dos novos ACOs com a varfarina

Dosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes++ YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No

Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012

Inicial Long Term Extendida

0 a 7 dias 7 dias a 3 meses 3 meses indefinido

VKA, LMWH, Rivaroxabana ou DabigatranaParenteral *

Inicial Long Term Extendida

* LMWH, Fondaparinux, UFH

Parâmetro Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana

Alvo Trombina Fator Xa Fator Xa Fator Xa

Biodisponibilidade oral 6.5% 80–100% ~66% 50%

Dosagem/Administração Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia

Características farmacológicasdos novos agentes anticoagulantes

Dosagem/Administração Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia

Meia-vida (h) 12–145–9 (jovens)

11–13 (idosos)8–13 9–11

Cmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2

Monitorização rotineira

da coagulação

Não Não Não Não

Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010;

50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

RivaroxabanRivaroxaban

TEP agudo sintomatico

com ou sem TVP

sintomático

Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses

Xarelto

Estudo EINSTEIN PEEstudo EINSTEIN PE

RN = 4845Dia 21

Rivaroxabana 20 mg/d

Per

íodo

de

obse

rvaç

ao d

e 30

dia

s

Dia 1

Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias,

+ AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3)

Rivaroxabana 15 mg 2x/d

N = 1731

N = 1718

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

cum

ulat

iva

de e

vent

os(%

)

RivaroxabanaN=2419

Enoxaparina /AVK

HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade )

Tempo para o primeiro evento

p=0.57 para superioridade

1,0

0,0

0,5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Tax

a cu

mul

ativ

a Enoxaparina /AVKN=2413

Tempo para evento (dias )

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Sangramento clinicamente relevante

1514131211

even

tos

(%)

Enoxaparina/AVKN=2405

HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

1011

9876543210

Tax

a cu

mul

ativ

ade

ev

ento

s

RivaroxabanaN=2412

Tempo para o evento (dias

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Sangramento maiorRivaroxabana

(N=2412)Enoxaparina/AVK

(N=2405) HR (95% CI)p-value

n (%) n (%)

Sangramento maior* 26 (1.1) 52 (2.2) 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032

Fatal 2 (<0.1) 3 (0.1)Retroperitoneal 0 1 (<0.1)Intracraniano 2 (<0.1) 2 (<0.1)Intracraniano 2 (<0.1) 2 (<0.1)

Órgão crítico 6 (0.2) 26 (1.1)Intracraniano 1 (<0.1) 10 (0.4)Retroperitoneal 1 (<0.1) 7 (0.3)Intraocular 2 (<0.1) 2 (<0.1)Pericárdico 0 2 (<0.1)Intra-articular 0 3 (0.1)Adrenal 1 (<0.1) 0Retal/pulmonar/abdominal 1 (<0.1) 2 (<0.1)

Queda na hemoglobina ≥≥≥≥2 g/dl e/ou transfusão ≥≥≥≥2 unidades 18 (0.7) 26 (1.1)

*Some patients had >1 eventSafety population N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Sangramento Maior

3.0

2.5

2.0

Taxa

cum

ulat

iva

de e

vent

os (

%)

Enoxaparina/AVKN=2405

HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032

2.0

1.5

1.0

0.0

0.5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Taxa

cum

ulat

iva

de e

vent

os (

%)

RivaroxabanaN=2412

N=2405

Tempo para eventos (dias) )

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

População frágil

Rivaroxabana Enoxaparina/AVKHR 95% CI

n (%) n (%)

TEV recorrente 14/510 (2,8) 17/477 (3,6) 0,75 (0,37–1,52)

Sangramento maior 7/508 (1,4) 24/476 (5,0) 0,26 (0,11–0,61)Sangramento maior 7/508 (1,4) 24/476 (5,0) 0,26 (0,11–0,61)

Sangramentoclinicamenterelevante

64/508 (12,6) 80/476 (16,8) 0,72 (0,52–0,99)

*Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

EINSTEIN TVP e EP: EINSTEIN TVP e EP: ConclusõesConclusões

TEV Sintomático(TVP ou EP)

Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanasSeguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d

2727

Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVKSegurança : Achados Similares

Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxaban a na EPSem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Crea t, Câncer

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Rivaroxabana: Interações•Inibidores fortes da CYP3A4 e P-gp

●Cetoconazol●Itraconazol●Voriconazol●Posaconazol

•Indutores fortes da CYP3A4

●Fenitoina●Rifampicina●Carbamazepina●Fenobarbital

●Posaconazol●Ritonavir

Pode diminuir a concentraçãoplasmática da rivaroxabana.

Utilizar com cautela

Contra indicada em uso associado:

Anti-micóticos azólicos sistêmicos

Inibidores de protease

Rivaroxabana e Laboratório

�Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana

� RNI ( amplifica a variabilidade de resultados)

�Potencial utilidade� Tempo de Protrombina� Anti fator -Xa

�Ambos os testes exigem calibradores e controles

� TTPa�Esses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)

calibradores e controles laboratoriais�Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio�Baixa sensibilidade para pequenas concentrações

Lindhoff-Last et al, 2010

Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados

Eliquis

N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação

parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes

Pradaxa

P<0.0001 para não inferioridade

N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.

Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação

parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes

Pradaxa

P<0.0001

N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.

Dabigatran : Doses aprovadas pelo FDA

• 150 mg 12/12h• 150 mg se CrCl >30 mL / min• 75 mg se CrCl 15-30 mL / min

Dabigatran : Laboratório

• Monitoração vs. alterações de exames• TP TTPa

• Sem linearidade• Não validado para uso• TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível

• anti-FIIa cromogênico• Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador• Ainda não aprovado para uso

Dabigatran Calibration Curve Dabigatran Calibration Curve

150

200

250

Hem

oclo

t thr

ombi

n cl

ottin

g tim

e [s

]Hemoclot Assay for Dabigatran

Dabigatran vs Hemoclot TT (220 mg D)

60

70

80

90

Hem

oclo

t TT

Dabigatran Treated PatientsDabigatran Treated Patients

(Stangier et al. ISTH 2009, Boston)

0

50

100

150

0 1000 2000 3000 4000

Dabigatran concentration [nM]

Hem

oclo

t thr

ombi

n cl

ottin

g tim

e [s

]

Linear fit (30.85 +0.04948x)

95% CI

95% Prediction interval

20

30

40

50

60

0 50 100 150 200 250 300

Dabigatran [ng/mL]

Hem

oclo

t TT

Linear fit (31.44 +0.1437x)

95% CI

95% Prediction interval

Follow-up :novos anticoagulantes orais

PacientePaciente

Adesão *

Sangramento*

Efeitos Colaterais*

Evento Tromboembólico*

* Cada Visita

** Hemoglobina, função renal e hepática =

anualmente

EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013

PacientePacienteem em

AnticoagulaçãoAnticoagulação

Efeitos Colaterais*

Exames Laboratoriais

**

Medicações concomitantes*

** ClCr 30-60 ml/min ou dabigatrana e > 75 anos ou paciente frágil = 6

meses

** ClCr 15 -20 ml/min = 3 meses

Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil

• Situações de emergência

• Complicações hemorrágicas

• Indicação de terapêutica trombolítica• Indicação de terapêutica trombolítica

• Necessidade de intervenção cirúrgica

• Realização de procedimento invasivo

• Suspeita de overdose

G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013

Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma

(Assay: PT)

100.0

120.0

140.0

Novos ACOs: Laboratório

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

Tim

e (s

ecs)

DABIGATRAN

MELAGATRAN

OTAMIXABAN

RIVAROXABAN

Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: APTT)

120.0

140.0

160.0

180.0


0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

Tim

e (s

ecs)

DABIGATRAN

MELAGATRAN

OTAMIXABAN

RIVAROXABAN

Anticoagulant Effects of Direct Thrombin Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-IIa)

60

70

80

90


0

10

20

30

40

50

60

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

% I

nhib

ition DABIGATRAN

MELAGATRAN

Anticoagulant Effects of Direct Factor Xa Inhibitor s in Retrieved Plasma (Assay: Anti-Xa)

80.0

100.0

120.0


0.0

20.0

40.0

60.0

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

% I

nhib

tion

OTAMIXABAN

RIVAROXABAN

Novos ACOs : principais problemas

Sem efeito se esquece de tomar

2% descontinua por intolerância gástrica

Sem parâmetros de monitoração

Risco de hemorragia em idosos e IRC

5 mortes do Japão com dabigatran

Interações medicamentosas

Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes

Sem antídoto específico

Novos ACOs : principais problemas

• Excluídos de estudos clínicos

• Idosos, crianças, gestantes• Pacientes com HIT• TEV não agudo• Câncer e doenças crônicas• Câncer e doenças crônicas

• Ainda não seguros em situações frequentes como:• Comorbidades• IRC grave• Insuficiência hepática• Doenças digestivas, absortivas• Obesidade extrema• Interações medicamentosas

Contra-indicações• IRC: não recomendado uso em pacientes com ClCr<30ml/min. • Sangramento ativo• Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento

clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C.

• Gestação e Lactação• Cardiovascular disease• Cardiovascular disease• Depression• Pain• Epilepsy• Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs

• Ausência de estudos em:• pacientes pediátricos• Pacientes com câncer

Xarelto Summary of Product Characteristics

Manejo do sangramento

Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento

Sangramento leve Sangramento moderado a grave Sangramento Grave

Risco de morte

Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118:00-00

Risco de morte

Postergar a próxima dose ou

Suspender a medicação

Tratamento sintomáticoCompressão mecânicaIntervenção cirúrgicaReposição de fluidos

Suporte hemodinâmicoTransfusão de hemocomponentesCarvão ativado se ingestão < 2h

Hemodialise (Dabigatrana)

Suporte hemodinâmico e hemostatico

Considerar PCC e PCCa(rivaroxaban)

FVIIa

CONCLUSÕES

• Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban , dabigatran e apixaban

Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEPtratamento de TVP/TEP

• Não superiores ao tratamento padrão

• Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações

• Precisam validação em contextos específicos de comorbidades

[email protected]

Participem !

Teremos uma programação científica

onde discutiremos os temas de maior

interesse profissional da área, além de

abordarmos nos Cursos Pré Congresso os

temas: Função Pulmonar, Sono e

Infecções Respiratórias.

Veja a programação completa no site daVeja a programação completa no site da

SBPT:

http://sbpt.org.br/asma2013/congresso

evidências para utilização dos -...

Documents