16/04/2015

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Prof. Dr. Antônio Carlos Moreira Lemos

Universidade Federal da Bahia – UFBA

Abril/2015

O PAPEL DOS TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-

GAMA (IGRAs) NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

XVI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA

SUMÁRIO

� INTRODUÇÃO

� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA

� GUIDELINES

� REPRODUTIBILIDADE

� IGRAs vs TST

� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES

� CONCLUSÕES

INTRODUÇÃO

� O desenvolvimento dos testes de liberação de interferon-gama (IGRAs)

é um avanço importante no diagnóstico de infecção por tuberculose

latente (TL);

� IGRAs são testes de sangue in vitro de resposta imune mediada por

células.

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INTRODUÇÃO

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SUMÁRIO

� INTRODUÇÃO

� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA

� GUIDELINES

� REPRODUTIBILIDADE

� IGRAs vs TST

� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES

� CONCLUSÕES

TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA (IGRAs)

� QuantiFERON®QuantiFERON®QuantiFERON®QuantiFERON®----TBTBTBTB GOLDGOLDGOLDGOLD ININININ TUBETUBETUBETUBE (QFT(QFT(QFT(QFT----GIT)GIT)GIT)GIT):::: é um ensaio imunossorvente ligado

a enzima (ELISA) baseados, teste do sangue total que utiliza peptídeos de três

antígenos específicos da Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6, CFP-10, e

TB7.7);

O resultado é a dado pela qunatidade de quantiferon liberado.

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TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA (IGRAs)

� TTTT----SPOT®SPOT®SPOT®SPOT®....TBTBTBTB:::: é um ensaio imunoabsorvente ligada a enzima (ELISPOT)

realizada em separado e contadas as células mononucleares do sangue

periférico (PBMCs); ele usa antígenos específicos (ESAT-6 e CFP-10);

� O resultado é avaliado pela QUANTIDADEDE DE CÉLULAS QUE PRODUZ

QUANTIFERON.

SUMÁRIO

� INTRODUÇÃO

� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA

� GUIDELINES

� REPRODUTIBILIDADE

� IGRAs vs TST

� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES

� CONCLUSÕES

TheTheTheThe UnitedUnitedUnitedUnited StatesStatesStatesStates CentersCentersCentersCenters forforforfor DiseaseDiseaseDiseaseDisease ControlControlControlControl andandandand PreventionPreventionPreventionPrevention (CDC)(CDC)(CDC)(CDC) 2010201020102010::::

� Indicam que IGRAs podem ser usadas em lugar do (mas não para além) TST em

todas as situações em que o CDC recomenda TST como um auxiliar no

diagnóstico de infecção por Mycobacterium tuberculosis.

� PopulaçõesPopulaçõesPopulaçõesPopulações emememem quequequeque asasasas IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs têmtêmtêmtêm preferênciapreferênciapreferênciapreferência sobresobresobresobre TSTTSTTSTTST incluemincluemincluemincluem indivíduosindivíduosindivíduosindivíduos quequequeque

receberamreceberamreceberamreceberam BCGBCGBCGBCG (quer(quer(quer(quer comocomocomocomo umaumaumauma vacinavacinavacinavacina ouououou terapiaterapiaterapiaterapia paraparaparapara câncer)câncer)câncer)câncer) eeee indivíduosindivíduosindivíduosindivíduos dededede

gruposgruposgruposgrupos que,que,que,que, historicamente,historicamente,historicamente,historicamente, têmtêmtêmtêm baixasbaixasbaixasbaixas taxastaxastaxastaxas dededede retornoretornoretornoretorno paraparaparapara aaaa leituraleituraleituraleitura TSTTSTTSTTST....

� TST é preferido sobre IGRAs para testar crianças com menos de cinco anos de

idade.

GUIDELINES - EUA

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GUIDELINES – World Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health Organization

RecomendaçõesRecomendaçõesRecomendaçõesRecomendações dodododo usousousouso dededede IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs emememem paísespaísespaísespaíses dededede baixabaixabaixabaixa eeee médiamédiamédiamédia rendarendarendarenda ((((2011201120112011))))

� IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs nononono diagnósticodiagnósticodiagnósticodiagnóstico dededede TBTBTBTB ativaativaativaativa:::: nãonãonãonão existeexisteexisteexiste evidênciaevidênciaevidênciaevidência consistenteconsistenteconsistenteconsistente quequequeque IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs sãosãosãosão

maismaismaismais sensíveissensíveissensíveissensíveis quequequeque oooo TSTTSTTSTTST paraparaparapara diagnósticodiagnósticodiagnósticodiagnóstico dadadada TBTBTBTB ativaativaativaativa . Não de deve ser usado.

� IGRAs em crianças: IGRAs e o TST mostraram sensibilidade similar na detecção da

da doença ou infecção por TB, com reduzida sensibilidade em jovens e crianças

infectadas por TB;

� IGRAs no rastreamento de profissionais de saúde: nenhum dos dados disponíveis

sugerem que os IGRAs são melhores ou piores do que o TST para identificar

novas infecções por TB após exposição em profissionais de saúde;

� IGRAs prevendo TB ativa: IGRAs e TST parecem ter somente valor preditivo

modesto.

RecomendaçõesRecomendaçõesRecomendaçõesRecomendações dodododo usousousouso dededede IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs emememem paísespaísespaísespaíses dededede baixabaixabaixabaixa eeee médiamédiamédiamédia rendarendarendarenda ((((2011201120112011))))

� IGRAs em indivíduos vivendo com HIV: IGRAs pareceu ter performance similar ao

TST na identificação de de indivíduos infectados com HIV com infeção TB latente

e ambos os testes foram adversamente afetados pela baixa contagem de CD4+;

� IGRAs no rastreamento de contato e investigações de surtos: a maioria dos

estudos mostraram prevalência comparável por infecção TB latente por TST ou

IGRA.

GUIDELINES – World Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health Organization

SUMÁRIO

� INTRODUÇÃO

� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA

� GUIDELINES

� REPRODUTIBILIDADE

� IGRAs vs TST

� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES

� CONCLUSÕES

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REPRODUTIBILIDADE

� Causas de variabilidade do teste:

� Fatores antes da análise (ou seja, amostra agitação, tempo decorrido

antes da incubação, tempo de incubação)

� Teste reprodutibilidade num único laboratório

� Reprodutibilidade do teste em diferentes laboratórios;

� A variabilidade na resposta de um determinado indivíduo observado em

diferentes amostras colhidas em dias diferentes.

REPRODUTIBILIDADE

� Problemas com reprodutibilidade levaram a sugestão de que seja criada uma

faixa limítrofe para interpretação do IGRA para relatórios quantitativos dos

resultados, em vez de comunicar resultados qualitativos só (por exemplo,

negativa ou positiva).

� Vários estudos têm levantado preocupações acerca da interpretação dos

resultados de série com IGRA em profissionais de saúde, especialmente

porque a maioria dos profissionais de saúde nos Estados Unidos estão em

risco muito baixo de exposição TB.

REPRODUTIBILIDADE

� Até prova mais definitiva e consenso emerge, os laboratórios devem relatar

ambos os resultados quantitativos e resultados qualitativos, e todos os

resultados quantitativos IGRA devem ser interpretados com cautela.

� Para os pacientes com resultados IGRA que estão perto de ponto de corte,

uma repetição do teste pode ser garantido, dependendo do contexto clínico e

fatores de risco relevantes.

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REPRODUTIBILIDADE

Reproducibility of interferon gamma (IFN-γ) release Assays. A systematic review.Tagmouti S1, Slater M, Benedetti A, Kik SV, Banaei N, Cattamanchi A, Metcalfe J, Dowdy D, van Zyl Smit R, Dendukuri N, Pai M, Denkinger C.

CONCLUSIONS: This systematic review shows substantial variability with repeat IFN-γrelease assays testing even under identical conditions, suggesting that reversions andconversions around the existing cut-point should be interpreted with caution.

Ann Am Thorac Soc. 2014 Oct;11(8):1267-76.

REPRODUTIBILIDADE

IFN-γ release assay conversions and reversions. Challenges withserial testing in U.S. health care workers.Joshi M1, Monson TP, Joshi A, Woods GL.

CONCLUSIONS: Poor IGRA reproducibility and a low predictive value of QFT-GIT conversions indicate thatQFT-GIT with current interpretation criteria should not be used for serial screening of U.S. HCWs. NegativeTSTs have higher reproducibility than QFT-GIT for serial testing of HCWs in low tuberculosis incidencesettings.

Ann Am Thorac Soc. 2014 Mar;11(3):296-302

SUMÁRIO

� INTRODUÇÃO

� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA

� GUIDELINES

� REPRODUTIBILIDADE

� IGRAs vs TST

� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES

� CONCLUSÕES

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IGRAs vs TST

Interferon-gamma release assays for diagnosis of latent tuberculosis infection. Disponível em www.uptodate.com.

IGRAs vs TST

OBJETIVO: realizar uma análise de custo-efetividade a partir da

perspectiva do sistema de saúde, comparando três diferentes estratégias

de rastreamento e tratamento da TB latente no Brasil: o diagnóstico da TB

latente em contatos de TB: TST isolado, QuantiFERON TBH GOLD in-Tube

(QFT-GIT) e TST seguido de confirmação com QFT-GIT quando o primeiro

é positivo (QFT-GIT / TST).

IGRAs vs TST

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IGRAs vs TST

CONCLUSÕES

� Ao contrário da maioria da análises de custo-efetividade prévias, os autores

encontraram que a TST foi a estratégia mais custo-efetiva.

� A estratégia mais custo-efetiva (TST) incorreria num custo total de US$ 294,068,80

para o Sistema de Saúde e da prevenção de 1.837 novos casos de TB/ano no país.

Incorporando o QFT-GIT teria um custo extra de US$ 4,468,240 dólares para evitar

19,6 casos extra/ano.

SUMÁRIO

� INTRODUÇÃO

� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA

� GUIDELINES

� REPRODUTIBILIDADE

� IGRAs vs TST

� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES

� CONCLUSÕES

Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:

O macrófago fagocita bacilosinvasivos (A), libera TNF-a queintensifica a capacidade defagocitose e lise dos bacilos (B)e outras citocinas que atraemcélulas mediadoras da imunidade(C)

Reconhecendo constituintes doBacilo (MHC1 e MHC2) ativam

CD8 e CD4 respectivamente (D)que recrutam novas células e

estimulam a produção de grânulosque lisam ou inibem o bacilos (E)

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Granulomas

Infecções granulomatosas em pacientesque usaram Infliximabe e Etanercepte (USA)

Infecções

granulomatosas

M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp.

localizada

sistêmica

Listeria sp.MNT

Outras

Total

Infliximabe

n=233.000

335 (143,8)

39 ( 16,7)

38 ( 16,3)

10 ( 4,3)

36 ( 15,5)

30 ( 12,9)

68

556 (238,6)

Etanercepte

n=113.000 P

39 (34,5) <0,001

3 ( 2,7) <0,001

8 ( 7,1) 0,006

1 ( 0,9) 0,046

2 ( 1,8) <0,001

7 ( 6,2) 0,023

23

83 (73,5) <0,001

Nota: entre ( ) %/100.000

Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5

Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte

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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

OBJETIVO

� Avaliar o desempenho do QuantiFERON®-TB Gold in-

Tube (QFT-GIT) and teste tuberculínico (TST) em

pacientes com doença inflamatória imuno-mediada

(IMID), antes de iniciar a tratamento com anti-TNF-α;

e comparar os resultados com os da população

saudável.

MÉTODOS

� Foi realizado um estudo transversal de pacientes

com qualquer IMID considerados elegíveis

tratamento com anti-TNF-α;

� Os pacientes foram prospectivamente recrutados na

reumatologia, gastroenterologia, e clínicas de

dermatologia de 4 hospitais na Espanha;

� Um controle grupo de 100 adultos saudáveis, sem

imunossupressão evidente, fatores de risco

conhecidos para a infecção pelo HIV, tuberculose

ativa, ou TST realizada no último ano foram

selecionados para comparação a partir de um banco

de dados de pessoas saudáveis que foram

submetidos simultânea TST e QFT-GIT.

IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

CONCLUSÕES

� Ausência de diferenças relevantes no desempenho do QFT-GIT entre pacientes com IMID e

controles saudáveis;

� Resultados positivos do QFT-GIT não foram afetados pela terapia imunossupressora;

� TST é mais influenciado pelo tratamento imunossupressor que o QFT-GIT. Esse último continua a

ter um bom desempenho na população IMID.

IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

Conclusões :

� xxxxxxxxx

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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

Objetivo : investigar o efeito da substituição do TST

pelos IGRA no rastreamento da TB latente e tomar

a decisão de começar anbioticoterapia profilático

para TB antes de iniciar terapia anti-TNF em

doenças inflamatórias imunomediada.

Métodos :

� Pacientes consecutivos com artrite

reumatoide, espondiloartropatias ou doença

de Crohn com indicação de tratamento

biológico inicial com anti-TNF em 14

Ambulatórios de Reumatologia e cinco

Ambulatórios de Gastrenterologia de 15

Hospitais Terciários em Paris;

� Antes de iniciar a terapia anti-TNF, os

pacientes foram submetidos ao teste e uma

amostra de sangue foi retirada para QFT-

Gold IT e T-SPOT.TB dentro de 3 dias;

� O potencial diagnóstico de TB latente e os

efeitos sobre a decisão de iniciar a

antibioticoterapia profilática foram avaliadas.

IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

TST QP indicada 109 indIGRA QP indicada 68 ind

IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE

IMUNOSSUPRESSORES

Conclusões :

� A substituição de TST pela IGRA para determinar TB Latente

permitiu que uma proporção de pacientes com doenças

inflamatórias imunomediadas necessitando antibioticoterapia

profilática para TB antes de iniciar os agentes anti-TNF fosse

reduzida pela metade.

SUMÁRIO

� INTRODUÇÃO

� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA

� GUIDELINES

� REPRODUTIBILIDADE

� IGRAs vs TST

� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES

� CONCLUSÕES

CONCLUSÕES

� QFT-GIT pode ser útil para identificar pacientes com doença inflamatória

imuno-mediada que necessitam de tratamento da TB latente antes da terapia

anti-TNF-α.

� O tratamento imunossupressor parece não ter qualquer influência tanto sobre o

QFT-GIT quanto a liberação de IFN-γ antigeno dependente da M. tuberculosis.

� Os IGRA parece ser superior ao TST na identificação de indivíduos com uma

história prévia de uso BCG com risco de desenvolver TB com terapia anti-TNF.

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0BRIGADO PELA ATENÇÃO

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SCREENING DE TUBERCULOSE LATENTE EM USUÁRIOS DE ANTI -TNF

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