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Emilio Pizzichini

NUPAIVA Asthma Research Center

Hospital Universitário da UFSC

Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL

Biomarcadores na asma - Inflamometria no

sangue como alternativa viável ao escarro

induzido e óxido nítrico exalado na avaliação

seriada da inflamação na asma

CNAP - ASMA

26 de Abril de 2014

OBJETIVOS

Uso de biomarcadores na asma

Definição de Biomarcador

FeNO

Escarro

Sangue

Outros

Biomarcadores

Medida de qualquer material ou molécula (ex.

células, tecidos) que refletem o processo da

doença.

Desfechos Clínicos?

Mecanismos?

Excluí medidas funcionais

Cazzola M, et al. Eur Respir J. 2008;31:416-469.

Endotipo!

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Biomarcadores: Definição da US Food and Drug Administration (FDA)

O FDA define biomarcadores como:

Resultado de um sistema de testes analíticos

com características de performance bem

estabelecidas e,

Contexto científico estabelecido ou grupo de

evidências que é capaz de elucidar a

significância clínica, fisiológica, farmacológica,

toxicológica dos resultados obtidos.

U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. 2005. Available at:

http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126957.pdf

Biomacadores na Asma: Quantos?

Contudo, a asma é heterogenea no início, curso e

resposta ao tratamento e parece, incluir uma ampla

gama de subtipos heterogeneos da doença,

(Fenótipos) com diferentes mecanismos

fisiopatológicos subjacentes (Endotipos).

Avaliando Biomarcadores

Que biofase podemos avaliar?

Biópsia bronquica ou nasal

Lavado Broncoalveolar (BAL)

Lavado ou escovado nasal

Escarro

Sangue

Condensados do ar exalado

Gases exalados (VOC)

Urina

Aumento na

invasividade

Snell N, et al. Curr Opin Pharmacol. 2008;8:222-235.

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Gift from M. Inman

BAL, Biópsia

VOC (Nariz eletrônico)

Metabonomica

Proteonomica

Outros

Como podemos avaliar biomarcadores diretamente nos pulmões?

OBJETIVOS

Deveriamos utiizar o FENO?

Tailored asthma treatment based on exhaled NO. Petsky et al 2009

CONCLUSION: Tailoring the dose of inhaled

corticosteroids based on FENO found only modest

benefit at best and potentially higher doses of inhaled

corticosteroids in children. The role of utilizing FENO

to tailor the dose of ICS cannot be routinely

recommended for clinical practice at this stage and

remains uncertain.

Of 1053 participants randomised, 1010 completed the trials

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FENO: Nós necessitamos mais evidencias!

p<0.001

0.29 attacks/patient/pregnancy

7.6% neonatal hospitalisation

0.62 attacks/patient/pregnancy

16.5% neonatal hospitalisation

Powell et al. Lancet 2011;373:983–90

FENO group (n=111)

Control group (n=109)75

50

25

0

0 5 10 15 20 25

Time (weeks)

Exacerb

ations

FENO group

Control group900

800

700

600

500

1 2 3 4 5 6

Mean I

CS

mcg

/day

Visit

p=0.043

Número de exacerbações

ICS dose

Omalizumabe (anti-IgE) para asma: FENO como um biomarcador?

Hanania et al. AJRCCM 2013;187:804-811

0 168 24 4032

0

48

Tempo (semanas)

Paci

ente

s se

mexace

rbaçõ

es

(%)

20

40

60

80

100

FENO <19.5 ppb

0% redução

Placebo (n=91)

Omalizumab (n=102)

Placebo (n=100)

Omalizumab (n=101)

FENO >19.5 ppb

62% redução (p<0.001)

Pavord I &Gibson PG; Thorax 2012; 67(3); 191-2.

: FENO

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OBJETIVOS

Deveriamos utiizar o FENO?

Deveriamos utilizar o escarro?

Escarro como Biomarcador na Medicina Personalizada

Am J Respir Crit Care Med 180, 59-99; 2009

Healthy Asmathics

0.1

1.0

10

100

Stable

+ Cold

Prednisone

dependent

Eo

sin

op

hils

, %

Exacerbation

Prednisone

resistant Ne

utró

ph

ils, %

0

25

75

100

50

No

Cold

Variability of airway inflamation in asthma

Sampson, Pizzichini and Bisgarden: JACI 2003, 111:S49-61

Inflamação na Asma é Heterogênea

Já está acontecendo!!!!

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INFLAMMATION PREDOMINANT

Late onset

Greater proportion of males

Few daily symptoms

Rhinitis and nasal polyps

Aspirin sensitivity

Concordant

disease

Discordant

Inflammation

Discordant

Symptoms

OBESE FEMALE NON

EOSINOPHILIC

High symptom expression

Neutrophilic airway

inflammation

EARLY SYMPTOM

PREDOMINANT

Non-eosinophilic

Normal BMI

High symptom expression

BENIGN ASTHMA

Mixed middle aged cohort

Few symptoms

No airway inflammation

Little airway dysfunction

Primary Care Asthma

Refractory Asthma

Eosinophilic Inflammation/exacerbations(B)

Sym

pto

ms/a

irw

ay h

yp

err

esp

on

sie

ness (

A)

Measuring inflammation

allows down -titration of

corticosteroids

Measuring inflammation allows

targeted corticosteroids to

lower exacerbation frequency

Symptom based approach

to therapy titration maybe

appropriate

Cluster Analyis vs Clinical Asthma Phenotypes

Haldar et al AJRCCM 2008;178:218-24

Overtreatment

Undertreatment

Evidências

para

este desfecho?

PIZZICHINI M, et al. ERJ 1999; 13: 15-21

A retirada da prednisona exacerba a asma

Livres de

Exacerbação

(%)

0 241684 2012 0 241684 282012

Tempo até exacerbar (semanas)

Eosescarro

100

0

100

0

80

60

40

20

Sintomas

VEF1

80

60

40

20

Eos sangue

Asma Prednisona-dependente

Tailored asthma treatment based on

sputum eosinophils. Petsky et al 2008

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Anti-IL5 na Asma Eosinofílica

Mepo vs Exacerbações de Asma

Nair P, Pizzichini M, et al. N Engl J Med 2009; 360:985-93.

Redução percentual na dose de Esteróides

Sistêmicos durante redução programada:

83.8% vs. 47.7% (p=0.04)

OBJETIVOS

Deveriamos utiizar o FENO?

Deveriamos utilizar o escarro?

Deveriamos utilizar o sangue?

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Hastie E et al; JACI 2013; 132(1) 72-80.

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

100

200

300

350

400

500

600

SE

NS

IBIL

IDA

DE

1- ESPECIFICIDADE

CURVA ROC

Acurácia dos eosinófilos no sangue na

asma estável (C ou PC)

AUC = 0,627

ROC Curve

% AC +

PC

(350)

AC

(350)

PC

(350)

AC +

PC

(600)

AC

(600)

PC

(600)

Acurác

ia

73,7 84,6 64,5 77,2 88,4 67,7

Sensibi

lidade

62,5 75,0 58,3 31,2 50,0 25,0

Especif

icidade

78,0 86,4 68,4 95,1 95,4 94,7

VPP 52,6 50,0 53,8 71,4 66,8 75,0

VPN 84,2 95,0 72,2 78,0 91,3 66,7

Kappa 0,384 0,509 0,263 0,318 0,506 0,225

Pearso

n Chi-

Square

8,515

(0,004)

7,180

(0,007)

2,162

(0,141)

7,430

(0,006)

6,851

(0,009)

2,549

(1,10)

Acurácia dos eosinófilos em predizer o controle

da inflamação eosinofílica no escarro

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Efeito do Mepolizumab (anti-IL-5) nos eosinófilos e VEF1 na asma leve

Flood Page et al AJRCCD 2007

Critérios chaves de inclusão

Age ≥12 years

Clinical features of severe refractory asthma for 12 months

Requirement for regular treatment with high dose ICS (i.e., 880g/day FP or equivalent), with or without maintenance OCS, and controller therapy (e.g., LABA, LTRA) in the prior 12 months

FEV1 <80% predicted

Subjects with airway inflammation which was likely to be eosinophilic in nature as indicated by one of the following characteristics in the previous year:◦ elevated peripheral blood eosinophil level of 300/L

◦ sputum eosinophils 3%

◦ eNO 50 ppb

◦ Prompt deterioration of asthma control following a 25% reduction in regular maintenance dose of ICS or OCS

Confirmed history of ≥2 asthma exacerbations requiring treatment with oral or systemic corticosteroids in the prior12 months

Indivíduos com provável inflamação eosinofílica das

vias aéreas indicada por uma das seguintes

características no ano anterior:

Número elevado de eos no sangue periférico (300/L)

Eosinófilos no escarro 3%

FeNO 50 ppb

Deterioração do controle da asma após uma redução de

25% na dose habitual de manutenção de CI ou CO

Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.

Mepolizumab (anti-IL-5). Efeito nas exacerbações graves (via eos no sangue)

Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.

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Periostina como marcador sérico de “TH2

driven asthma"

Gia J et al. JACI 2012 ; 130: 647-54.

Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98

Lebrikizumab (anti IL-13) para asma

com periostina elevada

Limitações dos Biomarcadores

Os achados atuais devem ser vistos com reservas

pois podem ser resultados de chance ou viés de

publicação.

A relevância clínica dos biomarcadores em asma

está longe de ser uma realidade e apenas alguns

biomarcadores no sangue podem ser

considerados válidos.

Exceto pela resposta aos esteróides na asma

mais grave, nenhuma das abordagens descritas

está validada para uso rotineiro.

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A asma é heterogênea e “clusters” deresposta são observáveis

Conclusões

Fenotipágem utilizando-se biomarcadoresmedindo inflamação é importante parapersonalizar, predizer, prevenir e participaraos pacientes uma melhor saúde respiratória

Manejo fenotipico-especifico seráparticularmente impotante para determinar ouso de novos tratamentos

Obrigado !