Emilio PizzichiniNUPAIVA Asthma Research Center

Hospital Universitário da UFSC

Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL

Aplicabilidade Prática no Manejo e

Mensuração da Inflamação na

DPOC

DPOC

20 de Abril, 2012 – 11:20 hs.

OBJETIVOS DA APRESENTAÇÃO

Resumir o estado atual da fenotipagem na DPOC usando a inflamometria como domínio principal.

Definição / Importância

Uso na DPOC (Estável / Exacerbação)

InflamaçãoInflamação

SintomaSintomass

Limitação Limitação Crônica no Crônica no

Fluxo AéreoFluxo Aéreo

Limitação Limitação Variável no Variável no Fluxo AéreoFluxo Aéreo

Hiperresponsividade Hiperresponsividade das Vias Aéreasdas Vias Aéreas

Hargreave FE. Eur Respir J 2006; 28: 264–7Hargreave FE. Eur Respir J 2006; 28: 264–7

Nas Doenças das Vias Aéreas (DPOC, Nas Doenças das Vias Aéreas (DPOC, Asma) os Sintomas são inespecíficos……Asma) os Sintomas são inespecíficos……

Embora a DPOC seja uma doença Embora a DPOC seja uma doença

inflamatória nós seguimos os pacientes inflamatória nós seguimos os pacientes

utilizando apenas marcadores indiretos utilizando apenas marcadores indiretos

da inflamação!da inflamação!

Métodos para avaliar o componente inflamatório na DPOC

SangueSangue

Broncoscopia (BAL – Broncoscopia (BAL – biópsias)biópsias)

Escarro induzidoEscarro induzido

Breath condensateBreath condensate

Eletronic noseEletronic nose

HRCTHRCT

Freddy HargreaveFreddy Hargreave

Inflamometria na Prática Inflamometria na Prática Clínica! Clínica!

Inflamação na DPOCInflamação na DPOC

Controles Asma

0.1

1.0

10

100

Estável

Non-Eos Eos

Eos

inóf

ilos,

%

DPOC

Neutrófilos, %

0

25

75

100

50

FumantesAdaptado de Pizzichini et al, JACI, 1996

NormalNormal Bronquite do fumanteBronquite do fumante

Infla

maç

ão n

a DPOC

Infla

maç

ão n

a DPOC

Br Não-eosinofílicaBr Não-eosinofílica Br EosinofílicaBr Eosinofílica

FENÓTIPO CLÍNICO

… é um atributo único ou combinado da doença

que caracteriza diferenças entre indivíduos com

DPOC e se traduz em desfechos clinicamente

importantes (sintomas, exacerbações, resposta

ao tratamento, taxa de progressão ou óbito)

DPOC vs FENÓTIPOSDPOC vs FENÓTIPOS

Desfechos fisiológicos (limitação ao fluxo de ar)Desfechos fisiológicos (limitação ao fluxo de ar)

Desfechos InflamatóriosDesfechos Inflamatórios

GeneticaGenetica

AmbientaisAmbientais

AdquiridosAdquiridos

TemporárioTemporárioss

PermanentesPermanentes

SintomasSintomas

Disponível na Disponível na

Prática ClínicaPrática Clínica

FenótiposFenótipos

O Paradigma do Futuro: Os 4 PO Paradigma do Futuro: Os 4 P’’ssTransformar a Medicina Curativa em PreventivaTransformar a Medicina Curativa em Preventiva

PreventivaPreventivaPersonalizadaPersonalizadaPreditivaPreditiva

ParticipativaParticipativaEra da Medicina de PrecisãoEra da Medicina de Precisão

DPOC ESTÁVEL

ECLIPSE: Características

Agusti et al. Resp Res 2010Agusti et al. Resp Res 2010

3290 Subjects were recruited3290 Subjects were recruited

2164 COPD 2164 COPD subjects* (COPD)subjects* (COPD)

337 Smoking 337 Smoking controls (SC)controls (SC)

245 Non-smoking 245 Non-smoking controls (NSC)controls (NSC)

2 GOLD Category I2 GOLD Category I 954 GOLD 954 GOLD Category IICategory II

911 GOLD 911 GOLD Category IIICategory III

296 GOLD Category 296 GOLD Category IVIV

*One subject had a confirmed diagnosis of COPD but could not be *One subject had a confirmed diagnosis of COPD but could not be assigned to a GOLD Categoryassigned to a GOLD Category

ECLIPSE Baseline dataECLIPSE Baseline data

544 (16%) Subjects were excluded544 (16%) Subjects were excluded2 lost to follow-up2 lost to follow-up10 protocol violation10 protocol violation16 subjects withdrew consent16 subjects withdrew consent445 Did not fulfil entry criteria445 Did not fulfil entry criteria2 Non-compliance2 Non-compliance69 Other 69 Other

Alocação dos Alocação dos participantesparticipantes

ExacerbaçõExacerbaçõeses

ExacerbaçõExacerbaçõeses InflamaçãoInflamaçãoInflamaçãoInflamação

HX Exac: melhor preditor isolado de futuras exacerbações

2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent

2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent

2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent

2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent

Year 1Year 1 Year 2Year 2

00 2020 4040 6060 8080 100100

23%23%6%6%2%2%

6%6%3%3%2%2%

2%2%2%2%1%1%

5%5%3%3%1%1%

3%3%2%2%2%2%

2%2%2%2%3%3%

2%2%1%1%1%1%

2%2%2%2%3%3%

1%1%4%4%

12%12%

Year 3Year 3

Patients with 1 exacerbationPatients with 1 exacerbation

Patients with ≥2 exacerbationsPatients with ≥2 exacerbations

Patients with no exacerbationPatients with no exacerbation

Hurst et al. N Engl J Med 2010Hurst et al. N Engl J Med 2010

2020 4040 6060 8080 10010000

2020 4040 6060 8080 10010000

2020 4040 6060 8080 10010000

2020 4040 6060 8080 10010000

2020 4040 6060 8080 10010000

2020 4040 6060 8080 10010000

2020 4040 6060 8080 10010000

2020 4040 6060 8080 10010000

Exacerbations in the following yearExacerbations in the following year

The percentages at right denote the proportions of all The percentages at right denote the proportions of all patients with no exacerbations, one exacerbation, or two patients with no exacerbations, one exacerbation, or two or more exacerbationsor more exacerbations

N=1679 patients who N=1679 patients who completed the 3-year studycompleted the 3-year study

O exacerbador frequente representa um fenótipo estável na DPOC – independe da

gravidade

ECLIPSE 3 year dataECLIPSE 3 year data

492

296210

409

117

63778

7923

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Year 1 Year 2 Year 3

≥2 Exacerb./Yr 1 Exacerb./Yr 0 Exacerb./Yr

A proporção de participantes que apresenta > 2 exacerbações aumenta ano a ano.

A população estável fornece dados para o entendimento da causa do fenótipo.

Hurst et al. N Engl J Med 2010Hurst et al. N Engl J Med 2010

Ano 1Ano 1 Ano 2Ano 2 Ano 3Ano 3

> 1 ex/a> 1 ex/a 0 ex/a0 ex/a>=2 ex/a>=2 ex/a

Mortalidade vs Inflammatory Biomarkers (ECLIPSE)

Celli B et all. AJRCCM 2012; in press.Celli B et all. AJRCCM 2012; in press.

IdadeIdade BODEBODE HospitalizaçõHospitalizaçõ

eses IL-6IL-6 Neutrófilos sangueNeutrófilos sangue PCRPCR FibrinogênioFibrinogênio Proteina D Proteina D

surfactantesurfactante

Este paper demonstrou que a adição de um Este paper demonstrou que a adição de um

painel de biomarcadores aos desfechos clínicos painel de biomarcadores aos desfechos clínicos

aumenta a capacidade de prever a mortalidade .aumenta a capacidade de prever a mortalidade .

TCCTCC(% total)(% total)

Paciente DPOC (n = 8); 64Paciente DPOC (n = 8); 645.1 anos; VEF5.1 anos; VEF1 1 = 48% previsto= 48% previsto

00

2020

4040

6060

8080

BasalBasal PlaceboPlacebo PrednisolonaPrednisolona(30 mg daily x 14 d)(30 mg daily x 14 d)

MacrófagosMacrófagos

NeutrófilossNeutrófiloss

EosinófilosEosinófilos

VEFVEF11=1.20 L=1.20 L VEFVEF11=1.27 L=1.27 L VEFVEF11=1.30 L=1.30 L

Efeito dos esteróides orais no perfil Efeito dos esteróides orais no perfil inflamatório do escarro induzido da DPOCinflamatório do escarro induzido da DPOC

Keatings et al, Am J Resp Crit Care Med 1997Keatings et al, Am J Resp Crit Care Med 1997

%%

PizzichiniPizzichini

19981998

BrightlingBrightling

20002000

LeighLeigh

20072007

% dos pacientes com DPOC estável com % dos pacientes com DPOC estável com eosinofilia no escarro ( >3%)eosinofilia no escarro ( >3%)

00

2525

5050

7575

100100

DPOC EstávelDPOC Estável

Eosinófilos no escarro %Eosinófilos no escarro %

Brightling CD et al. Lancet 2000; 356:1480-5.Brightling CD et al. Lancet 2000; 356:1480-5.

> 4.5> 4.5

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0.20.2

0.00.0

1.3 - 4.51.3 - 4.5< 1.3< 1.3

0.250.25

0.200.20

0.150.15

0.100.10

0.050.05

0.000.00

-0.05-0.05

Qu

alit

y o

f life

, sco

reQ

ua

lity

of l

ife, s

core

VE

FV

EF

11

Efeito da Prednisona em pacientes com DPOCEfeito da Prednisona em pacientes com DPOC

BasalBasal

Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158:1511-17.Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158:1511-17.

PlaceboPlacebo

2525

2020

1515

1.31.3

1.21.2

1.11.1

1.01.0

PrednisonaPrednisona

<< 3% 3%

3%3%

VE

FV

EF

11Q

ua

lity

of l

ife, s

core

Qu

alit

y o

f life

, sco

re

Eos

inóf

ilos

no e

scar

ro, %

Eos

inóf

ilos

no e

scar

ro, %

00

55

1010

1515

BasalBasal PlaceboPlacebo BudesonidaBudesonida

**

PrednisonaPrednisona

**

Efeito dos CI na bronquite eosinofilicaEfeito dos CI na bronquite eosinofilica

EosinofílicosEosinofílicos

Não-eosinofílicosNão-eosinofílicos

Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8. Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8.

Estes achados foram acompanhados por:Estes achados foram acompanhados por:

Melhora significativa no VEFMelhora significativa no VEF11 pós-BD (Eos) pós-BD (Eos)

Melhora da HRQL – CRQ (Eos)Melhora da HRQL – CRQ (Eos)

00

0.250.25

0.500.50

0.750.75

1.01.0

PlaceboPlacebo BudesonidaBudesonida

Δ E

scor

e de

Dis

pnéi

aΔ

Esc

ore

de D

ispn

éia ****

PrednisonaPrednisona

****

EosinofílicosEosinofílicos

Não-eosinofílicosNão-eosinofílicos

ΔΔ no Escore de Dispnéia do CRQ no Escore de Dispnéia do CRQ

Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8. Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8.

Efeitos do controle da eosinofilia do escarro e exacerbações graves da

DPOC

*p=0.037*p=0.037

Siva et al. ERJ 2007Siva et al. ERJ 2007

Tradicional n=20Tradicional n=20

Escarro n=8*Escarro n=8*

Ad

mis

sões

(nú

mero

)A

dm

issõ

es

(nú

mero

)

Tempo (meses)Tempo (meses)

00

1010

1515

2020

55

00 22 44 66 88 1212

Em pacientes com DPOC moderado-grave Em pacientes com DPOC moderado-grave

e estáveis almejando a inflamação e estáveis almejando a inflamação

eosinofílica é capaz de discriminar eosinofílica é capaz de discriminar

respondedores aos CI!respondedores aos CI!

Siva 2007 Siva 2007 Eur Respir JEur Respir JMenos exacerbações Menos exacerbações

gravesgravesMenos admissões Menos admissões

hospitalares hospitalares Mesma dose de Mesma dose de

esteróidesesteróides

DPOC EXACERBADA

Biologic Clusters vs Exacerbations

Bactéria Eosinófilos Vírus Bactéria Eosinófilos Vírus PauciinflamatóriaPauciinflamatória Bactéria Eosinófilos Vírus Bactéria Eosinófilos Vírus PauciinflamatóriaPauciinflamatória

N = 145 pacientesN = 145 pacientes

182 exacerbações182 exacerbações86 pacientes86 pacientes

Sp IL-1BSp IL-1B Bl CXCL10Bl CXCL10Blood EosBlood EosBafadhel et al. AJRCCM 184: 662-71; 2011. Bafadhel et al. AJRCCM 184: 662-71; 2011.

Exacerbação Eosinofílica

Prednisona para exacerbações da DPOC?

Eosinofilia sérica para Eosinofilia sérica para

direcionar o tratamento direcionar o tratamento

com corticosteróides na com corticosteróides na

exacerbação da DPOC: exacerbação da DPOC:

Um ensaio randomizadoUm ensaio randomizado

e placebo controladoe placebo controlado

AJRCCM in press: Online AJRCCM in press: Online Em 23 de março 2012.Em 23 de março 2012.

Efeito da Prednisona no CRQ e VEF1

Qualidade de Vida (CRQ)Qualidade de Vida (CRQ) VEFVEF11

Braço Eos SgBraço Eos Sg Braço StandardtBraço Standardt

AJRCCM in press: Online AJRCCM in press: Online Em 23 de março 2012.Em 23 de março 2012.

RCT em eos no sangue e DPOC

A identificação de fenótipos tratamento A identificação de fenótipos tratamento responsivos das exacerbações da DPOC responsivos das exacerbações da DPOC reforça a heterogeneidade que existe na DPOC reforça a heterogeneidade que existe na DPOC e pode evitar prejuízos adicionais neste grupo e pode evitar prejuízos adicionais neste grupo já vulnerável de indivíduos . A generalização já vulnerável de indivíduos . A generalização destes achados precisa ser investigadadestes achados precisa ser investigada

A inflamação das vias aéreas na DPOC é heterogênea e clusters de respondedores são observáveis.

A determinação do padrão inflamatório é A determinação do padrão inflamatório é importante para personalizar, predizer, importante para personalizar, predizer, prevenir e participar o cuidado da saúde prevenir e participar o cuidado da saúde respiratória.respiratória.

Manejo fenótipo-específico será importante Manejo fenótipo-específico será importante na melhor avaliação e uso de novos na melhor avaliação e uso de novos tratamentos.tratamentos.

Conclusões

““ Lord Kelvin, Lord Kelvin, 18911891