Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga!

Emilio Pizzichini, MD, PhD.Professor de Pneumologia da UFSCServiço de Pneumologia HU - UFSC

NUPAIVA – Asthma Research CenterFlorianópolis, Santa Catarina

Que tipo de estudo é mais adequado para determinar se os ß2-agonistas aumentam a mortalidade no tratamento da asma?

1.Caso-controle

2.Ensaio clínico controlado

3.Coorte de indivíduos

4.Meta-análise

1.1 a 2

2.2 a 4

3.5 A 6

4.7 ou mais

Quantas meta-análises investigando o aumento da mortalidade por ß2-agonistas foram publicadas até o final de 2008?

Objetivos da Apresentação

Os ß2-agonistas e velhos tempos

O papel das combinações e as novas diretrizes

Uso de medicamentos como risco futuro

Estudos populacionais e metanálises

Prática médica e take home message

Histórico

“Epidemia” de mortes em asmáticos

Diminuição da mortalidade

Retirada do fenoterol do mercado (NZ)

Mudança dos consensos: CI como base do tratamento

Estudos clínicos: SNSS; SMART

Não recomendados como monoterapia.

Usados em associação com CI quando o controle for inadequado.

Podem em alguns pacientes causar efeito paradoxal com piora do controle da asma.

Opção alternativa é o uso de doses maiores de CI.

ß2-agonistas de ação prolongada (LABA) no tratamento da asma

GINA guidelines 2006

Metas (GOALS) do Manejo da AsmaControle da Asma

Controle Atual Riscos Futuros

Sintomas

Atividade

Med. Resgate

Função Pulm.

Instabilidade/piora

Perda da Função Pulmonar

Exacerbações

Efeitos Adversos do Tratamento

Obter Reduzir

Definido por Definido por

GINA 2006; NIH/NAEPP Expert Report No.3 2007; ATS/ERS Task Force on Asthma Severity & Control 2008

Evidencias

Limitações

Atuais

Riscos

Futuros

História recente(CHEST 2006; 129:15–26)

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART Nelson et al. Chest 2006; 129: 15–26

1996–2003

26 355 pacientes - idade superior a 12 anos

Randomizado, duplo-cego, paralelo

Salmeterol 2 x 42 µg vs. placebo

47% da amostra em uso de CI

28 semanas de observação

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial Nelson et al. Chest 2006; 129: 15–26

Salmeterol 13 176

Placebo13 179

RR (95% CI)

Morte respiratória ou evento ameaçador à vida

50 (0.4%) 36 (0.3%) 1.4 (0.91–2.14)

Morte respiratória 24 (0.2%) 11 (0.1%) 2.16 (1.06–4.41)

Morte asma ou evento ameaçador à vida 37 (0.3%) 22 (0.2%) 1.71 (1.01–2.89)

Morte por asma 13 (0.1%) 3 (0.02%) 4.37 (1.25–15.34) Reacende debate sobre segurança dos ß-agonistas

FDA emite comunicado de segurança

Os LABA são seguros? Nós necessitamos de metanálises...

Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deathsSalpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912

19 RCTs

33 826 pacientes (SMART 78%)

LABA vs. placebo

54% em uso de CI

3 – 12 meses de observação

Os resultados: Hospitalizações

OR 2.6 (1.6 – 4.3)

Beta-agon Placebo

Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths

LABA Placebo OR (95% CI)

Hospitalizações por asma 1.7% 0.6% 2.6 (1.6–4.3)

Exacerbação da asma com risco de vida 0.3% 0.2% 1.8 (1.1–2.9)

Morte devido a asma (SMART) – – 3.5 (1.3–9.3)

Salpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912

As conclusões foram:

Segundo a Dra. Shelley Salpeter, da Universidade de Stanford (EUA)... "Estimamos que 4.000 das 5.000 mortes ocorridas nos EUA a cada ano são realmente provocadas pelo uso de (drogas) beta-agonistas, e insistimos que esses agentes devem ser retirados do mercado".

Comite de Asma da CTSDeclaração sobre a metanálise de Salpeter

Não existe nenhum conteúdo de “experts”.

Apenas 47 de 138 ensaios clínicos cegos

randomizados possíveis foram incluídos.

Os critérios de inclusão/exclusão dos estudos

não foram definidos adequadamente.

Incluíram apenas os estudos placebo-

controlados – geralmente estudos mais velhos.

Preocupações sobre a metaanálise de Salpeter

Examplos de estudos excluídos da análise:

Greening et al. - Lancet 1994.

FACET – Pauwels et al. NEJM 1997.

Ind et al. AJRCCM 1998.

GOAL – Bateman et al. AJRCCM 2006.FDA 2006 black-box warning

Contudo, temos outras duas metanálises....

Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–4

A conclusão:Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–694

Pesquisas atuais

Os LABA seguros ?... Quando usados regularmente

e de acordo com as recomendações somente

associados aos CI

Cochrane colaboration, Bateman, Sears, e outras metaanálises…. Eventos adversos não-fatais

Formoterol x placebo

1.57 [95% CI: 1.05 to 2.37]; n = 8.032

Salmeterol x placebo

1.14 [95% CI: 1.01, 1.28]; n = 59.864 (Cates et al. Cochrane 2008)

Salmeterol mortalidade e morbidade (hospitalização) Sem efeito nas exacerbações ou mortalidade (Bateman E et al. Ann Int Med 2008)

Formoterol: mortalidade e morbidade (hospitalização) Sem significância (Sears MR et al. ERJ 2009)

Delineamento para outra metanálise...

Diferentemente das metanálises anteriores Incluir apenas pacientes em uso de CI Examinar explicitamente a mortalidade e exacerbações com

risco de vida

População Pacientes com asma, adultos ou adolescentes, todos em uso de CI

Intervenção experimental: LABA (mais CI) controle: CI (dose similar ou superior)

Desfecho Óbito, entubação, hospitalização, evento adverso grave

Jaeschke R et al. AJRCCM. 2008; 178: 1009-16

Mais uma metaanálise...Planejada, mas.....

Óbitos ou eventos com risco de vida não relatados na maioria dos estudos muito raros sem diferença estatistica nos estudos individuais

Obtenção dos dados necessita contato com os autores ou idealizadores do estudo

234 recuperados em full text

59 artigos (61 estudos) incluídos na metanálise

1419 títulos (alguns em ≥1 banco de dados)

MEDLINE (412)EMBASE (320)ACP JC (25)Cochrane Reviews and CENTRAL (459)Web sites (186)Industrias (17)

1185 não preencheram critérios de inclusão após rever resumos

37 Nem todos em uso de CI26 Revisões ou editoriais24 Outras publicações do mesmo art18 Delineamento cruzado16 Inferior a 12 semanas de duração16 População pediátrica etc.

Revisão Sistemática: EstadiosPacientes com asma em uso de CI e LABA

Desfecho # estudos com evento

# pacientes com eventos (LABA + ICS / ICS)

OR (95% CI)

Asthma-related mortality 3 3 / 0 --

Asthma-related non-fatal intubation

2 2 / 0 --

Asthma-related non-fatal intubation or death

5 5/ 0 --

Asthma-related hospitalization

34 66 / 77 0.74 (0 .53 – 1.03)

Asthma-related SAE 37 73 / 83 0.75 (0.54 – 1.03)

Total mortality 13 14 / 8 1.26 (0.58 – 2.74)

Total non-fatal intubation and ventilation

4 3 / 2 --

Total non-fatal intubation or death

15 17 / 10 1.27 (0.62 – 2.61)

Total hospitalization 53 383 / 313 1.06 (0.91 – 1.24)

Total SAE 53 431 / 351 1.05 (0.91 – 1.22)

Tabela 1. Segurança de LABA: dados de 61 estudos incluíndo 15,587pacientes usando LABA e CI (mais de 8000 pacientes-ano).

Tabela 3. Comparação do # de eventos observados na metanálise de Salpeter et al (2) e a mais recente (# similar de pacientes-ano observados em uso de LABA (aproximadamente 8,000))

Desfecho # pacientes com o desfecho nos grupos de LABA incluído nos estudos

Salpeter et al (2) Current

Asthma-related deaths

15 (13 in SMART study) 3

Non-fatal asthma-related intubation

35 (24 in SMART ) 2

Número de pacientes com os desfechos no grupo controle

Asthma-related mortality

3 (3 in SMART ) 0

Non-fatal asthma-related intubation

22 (19 in SMART ) 0

Efeito dos LABA nas hospitalizações devido a asma

Efeitos dos LABA na mortalidade total entre pacientes usando CI (apenas estudos com um evento são apresentados)

Conclusões Em pacientes em uso de CI, a adição de LABA não

aumenta o risco de hospitalizações por asma ou quaisquer eventos adversos graves.

Mortes por asma e entubações foram muito raros para comprovar o impacto do uso de LABA nestes desfechos.

Em populações similares às incluídas nos ensaios clínicos em uso de CI, qualquer efeito deletério do uso de LABA em óbitos ou entubações – se existente – é muito pequeno em valores absolutos.

Relevância clínica do uso dos ß2-agonistas 1

Relevância clínica do uso dos ß2-agonistas 2

Paradoxo do uso dos ß-agonistas

Uso demanda e baixas dosesBroncodilatação

Potencializa o efeito anti-inflamatório dos corticóides

XEfeitos pró-inflamatórios

Uso crônico e altas doses

Efeito pró-inflamatório?

Efeito na responsividade das vias aéreas?

Mascarar piora da asma?

Prescrições de produtos contendo Salmeterol nos EUA

0

5,000,000

10,000,000

15,000,000

20,000,000

25,000,000

Salmeterol Seretide

Núm

ero

tota

l de

pres

criç

ões

DiSantostefano RL et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:558-65.

Take home message

Taxa de mortalidade por asma* EUA; 1979-2003

0.5

1

1.5

2

2.519

79

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

Mor

talid

ade

ajus

tada

por

idad

e/

100,

000

pes

soas

*1979-1998”: CID (9th Revisão – cod: 493). 1999-2003: CID (10 th Revisão) . Ajustado por idade.(2000).

1. ALA Epidemiology & Statistics Unit Research And Scientific Affairs. Trends in Asthma Morbidity and Mortality. May 2005. Disponível: www.lungusa.org.

2. National Vital Statistics Report. Deaths: Final Data for 2003. Abril 2006.

Salmeterol

SFC

∆ -35%

1.Not guilty (inocente)

2.Guilty (culpado)

3.Não sei

4.Pergunte a presidente da SBPT

Tendo como premissa as evidências oferecidas nesta apresentação voce consideraria os ß2-agonistas (LABA) “not guilty or guilty” em relação à mortalidade?

E agora, o que fazer?

Seguir as diretrizes para o manejo da asma.

Otimizar os benefícios da terapêutica com LABA discutindo o uso judicioso de medicação de resgate.

Entender que a asma de difícil controle é heterogênea.

Limitar o uso das associações em crianças (diferenças fenotípicas?).

Ter em mente “primum non nocere” – reconhecer o “paradoxo dos ß2”.

FDA 2008 review

Muito Obrigado

Floripa, 9 a 12 Outubro 2009Costão do Santinho