Emilio PizzichiniNUPAIVA Asthma Research Center

Hospital Universitário da UFSCFlorianópolis, Santa Catarina, BRASIL

Biomarcadores na asma - Inflamometria no sangue como alternativa viável ao escarro induzido e óxido nítrico

exalado na avaliação seriada da inflamação na asma

CNAP - ASMACNAP - ASMA

26 de Abril de 2014

OBJETIVOSUso de biomarcadores na

asma

Definição de Biomarcador

FeNOEscarroSangueOutros

Biomarcadores

Medida de qualquer Medida de qualquer material ou molécula material ou molécula ((ex. ex. células, tecidos) que refletem o processo da células, tecidos) que refletem o processo da doença.doença.

Desfechos Clínicos?Desfechos Clínicos?Mecanismos?Mecanismos?

Excluí medidas funcionaisExcluí medidas funcionais

Cazzola M, et al. Cazzola M, et al. Eur Respir JEur Respir J. 2008;31:416-469.. 2008;31:416-469.

Endotipo!Endotipo!

Biomarcadores: Definição da US Food and Drug Administration

(FDA) O FDA define biomarcadores como:

Resultado de um sistema de testes analíticos com características de performance bem estabelecidas e,

Contexto científico estabelecido ou grupo de evidências que é capaz de elucidar a significância clínica, fisiológica, farmacológica, toxicológica dos resultados obtidos.

U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. 2005. Available at: U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. 2005. Available at: http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126957.pdfhttp://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126957.pdf

Biomacadores na Asma: Quantos?

Contudo, a asma é heterogenea no início, curso e Contudo, a asma é heterogenea no início, curso e

resposta ao tratamento e parece, incluir uma ampla resposta ao tratamento e parece, incluir uma ampla

gama de subtipos heterogeneos da doença, gama de subtipos heterogeneos da doença,

(Fenótipos) com diferentes mecanismos (Fenótipos) com diferentes mecanismos

fisiopatológicos subjacentes (Endotipos).fisiopatológicos subjacentes (Endotipos).

Avaliando BiomarcadoresQue biofase podemos avaliar? Biópsia bronquica ou nasal Lavado Broncoalveolar (BAL) Lavado ou escovado nasal Escarro Sangue Condensados do ar exalado Gases exalados (VOC) Urina

Aumento naAumento nainvasividadeinvasividade

Snell N, et al. Snell N, et al. Curr Opin PharmacolCurr Opin Pharmacol. 2008;8:222-235.. 2008;8:222-235.

Gift from M. InmanGift from M. Inman

BAL, BiópsiaBAL, Biópsia

VOC (Nariz eletrônico)VOC (Nariz eletrônico)

MetabonomicaMetabonomica

ProteonomicaProteonomica

OutrosOutros

Como podemos avaliar biomarcadores diretamente nos pulmões?

OBJETIVOS

Deveriamos utiizar o FENO?

Tailored asthma treatment based Tailored asthma treatment based on on

exhaled NOexhaled NO. . Petsky et al 2009Petsky et al 2009Of 1053 participants randomised, 1010 completed the trialsOf 1053 participants randomised, 1010 completed the trials

FENO: Nós necessitamos mais evidencias!

p<0.001p<0.001

0.29 attacks/patient/pregnancy0.29 attacks/patient/pregnancy7.6% neonatal hospitalisation7.6% neonatal hospitalisation

0.62 attacks/patient/pregnancy0.62 attacks/patient/pregnancy16.5% neonatal hospitalisation16.5% neonatal hospitalisation

Powell et al. Lancet 2011;373:983–90 Powell et al. Lancet 2011;373:983–90

FEFENONO group (n=111) group (n=111)

Control group (n=109)Control group (n=109)7575

5050

2525

0000 55 1010 1515 2020 2525

Time (weeks)Time (weeks)

Exa

cerb

atio

nsE

xace

rbat

ions

FEFENONO group group

Control groupControl group900900

800800

700700

600600

50050011 22 33 44 55 66

Mea

n IC

S m

cg/d

ayM

ean

ICS

mcg

/day

VisitVisit

p=0.043p=0.043

Número de exacerbaçõesNúmero de exacerbações

ICS doseICS dose

Omalizumabe (anti-IgE) para asma: FENO como um biomarcador?

Hanania et al. AJRCCM 2013;187:804-811Hanania et al. AJRCCM 2013;187:804-811

00 161688 2424 4040323200

4848

Tempo (semanas)Tempo (semanas)

Pacie

ntes

sem

Pacie

ntes

sem

exa

cerb

açõe

s (%

)ex

acer

baçõ

es (%

)

2020

4040

6060

8080

100100

FENO <19.5 ppbFENO <19.5 ppb0% redução 0% redução

Placebo (n=91)Placebo (n=91)Omalizumab (n=102)Omalizumab (n=102)

Placebo (n=100)Placebo (n=100)Omalizumab (n=101)Omalizumab (n=101)

FENO >19.5 ppbFENO >19.5 ppb62% redução (p<0.001)62% redução (p<0.001)

Pavord I &Gibson PG; Thorax 2012; 67(3); 191-2. Pavord I &Gibson PG; Thorax 2012; 67(3); 191-2.

: FE: FENONO

OBJETIVOS

Deveriamos utiizar o FENO?

Deveriamos utilizar o escarro?

Escarro como Biomarcador na Medicina Personalizada

Am J Respir Crit Care Med 180, 59-99; 2009Am J Respir Crit Care Med 180, 59-99; 2009

HealthyHealthy AsmathicsAsmathics0.10.1

1.01.0

1010

100100

StableStable+ Cold+ Cold

Prednisone Prednisone dependentdependent

Eos

inop

hils

, %E

osin

ophi

ls, %

ExacerbationExacerbation

Prednisone Prednisone resistantresistant N

eutróphils, %N

eutróphils, %

00

2525

7575

100100

5050

NoNoColdCold

Variability of airway inflamation in asthmaVariability of airway inflamation in asthma

Sampson, Pizzichini and Bisgarden: JACI 2003, 111:S49-61Sampson, Pizzichini and Bisgarden: JACI 2003, 111:S49-61

Inflamação na Asma é HeterogêneaInflamação na Asma é Heterogênea

Já está acontecendo!!!! Já está acontecendo!!!!

INFLAMMATION PREDOMINANT Late onset

Greater proportion of malesFew daily symptoms

Rhinitis and nasal polypsAspirin sensitivity

Concordant disease

Discordant Inflammation

Discordant Symptoms

OBESE FEMALE NON EOSINOPHILIC

High symptom expressionNeutrophilic airway

inflammation

EARLY SYMPTOM PREDOMINANTNon-eosinophilic

Normal BMIHigh symptom expression

EARLY ONSET ATOPIC

Concordant symptoms, inflammation & airw

ay dysfunction

BENIGN ASTHMAMixed middle aged cohort

Few symptomsNo airway inflammationLittle airway dysfunction

Primary Care Asthma

Refractory Asthma

Eosinophilic Inflammation/exacerbations(B)

Sym

ptom

s/ai

rway

hyp

erre

spon

sien

ess

(A)

Measuring inflammation allows down -titration of corticosteroids

Measuring inflammation allows targeted corticosteroids to lower exacerbation frequency

Symptom based approach to therapy titration maybe appropriate

Cluster Analyis vs Clinical Asthma Phenotypes

Haldar et al AJRCCM 2008;178:218-24

UndertreatmentUndertreatment

Evidências Evidências paraparaeste este

desfecho?desfecho?

PIZZICHINI M, PIZZICHINI M, et al.et al. ERJ 1999; 13: 15-21 ERJ 1999; 13: 15-21

A retirada da prednisona exacerba a asmaA retirada da prednisona exacerba a asma

Livres deLivres deExacerbaçãoExacerbação(%)(%)

00 242416168844 20201212 00 242416168844 282820201212Tempo até exacerbar Tempo até exacerbar (semanas)(semanas)

EosEosescarroescarro

100100

00

100100

00

8080

6060

4040

2020

SintomasSintomas

VEFVEF1 1

8080

6060

4040

2020

Eos sangueEos sangue

Asma Prednisona-dependente

Tailored asthma treatment based on sputum eosinophils. Petsky et al 2008

Anti-IL5 na Asma Eosinofílica

Mepo vs Exacerbações de Asma

Nair P, Pizzichini M, et al. N Engl J Med 2009; 360:985-93. Nair P, Pizzichini M, et al. N Engl J Med 2009; 360:985-93.

Redução percentual na dose de Esteróides Redução percentual na dose de Esteróides Sistêmicos durante redução programada: Sistêmicos durante redução programada:

83.8% vs. 47.7% (p=0.04)83.8% vs. 47.7% (p=0.04)

OBJETIVOS

Deveriamos utiizar o FENO?

Deveriamos utilizar o escarro?

Deveriamos utilizar o sangue?

Hastie E et al; JACI 2013; 132(1) 72-80.Hastie E et al; JACI 2013; 132(1) 72-80.

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

100

200

300

350

400

500

600

SE

NS

IBIL

IDA

DE

1- ESPECIFICIDADE

CURVA ROC

Acurácia dos eosinófilos no sangue na asma estável (C ou PC)

AUC = 0,627

ROC Curve

% AC + PC (350)

AC (350)

PC (350)

AC + PC (600)

AC (600)

PC (600)

Acurácia

73,7 84,6 64,5 77,2 88,4 67,7

Sensibilidade

62,5 75,0 58,3 31,2 50,0 25,0

Especificidade

78,0 86,4 68,4 95,1 95,4 94,7

VPP 52,6 50,0 53,8 71,4 66,8 75,0VPN 84,2 95,0 72,2 78,0 91,3 66,7Kappa 0,384 0,509 0,263 0,318 0,506 0,225Pearson Chi-Square

8,515 (0,004)

7,180 (0,007)

2,162 (0,141)

7,430 (0,006)

6,851 (0,009)

2,549 (1,10)

Acurácia dos eosinófilos em predizer o controle da inflamação eosinofílica no escarro

Efeito do Mepolizumab (anti-IL-5) nos eosinófilos e VEF1 na asma leve

Flood Page et al AJRCCD 2007Flood Page et al AJRCCD 2007

Critérios chaves de inclusão

Age ≥12 yearsClinical features of severe refractory asthma for 12 monthsRequirement for regular treatment with high dose ICS (i.e.,

880g/day FP or equivalent), with or without maintenance OCS, and controller therapy (e.g., LABA, LTRA) in the prior 12 months

FEV1 <80% predicted Subjects with airway inflammation which was likely to be

eosinophilic in nature as indicated by one of the following characteristics in the previous year:◦ elevated peripheral blood eosinophil level of 300/L ◦ sputum eosinophils 3% ◦ eNO 50 ppb ◦ Prompt deterioration of asthma control following a 25% reduction in

regular maintenance dose of ICS or OCSConfirmed history of ≥2 asthma exacerbations requiring treatment

with oral or systemic corticosteroids in the prior12 months

Indivíduos com provável inflamação eosinofílica das Indivíduos com provável inflamação eosinofílica das vias aéreas indicada por uma das seguintes vias aéreas indicada por uma das seguintes características no ano anterior:características no ano anterior:

Número elevado de eos no sangue periférico (Número elevado de eos no sangue periférico (300/300/L) L) Eosinófilos no escarro Eosinófilos no escarro 3% 3% FeNO FeNO 50 ppb 50 ppb Deterioração do controle da asma após uma redução de Deterioração do controle da asma após uma redução de

25% na dose habitual de manutenção de CI ou CO25% na dose habitual de manutenção de CI ou CO

Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9. Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.

Mepolizumab (anti-IL-5). Efeito nas exacerbações graves (via eos no sangue)

Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9. Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.

Periostina como marcador sérico de “TH2 driven asthma"

Gia J et al. JACI 2012 ; 130: 647-54.Gia J et al. JACI 2012 ; 130: 647-54.

Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98

Lebrikizumab (anti IL-13) para asma com periostina elevada

Limitações dos Biomarcadores Os achados atuais devem ser vistos com

reservas pois podem ser resultados de chance ou viés de publicação.

A relevância clínica dos biomarcadores em asma está longe de ser uma realidade e apenas alguns biomarcadores no sangue podem ser considerados válidos.

Exceto pela resposta aos esteróides na asma mais grave, nenhuma das abordagens descritas está validada para uso rotineiro.

A asma é heterogênea e “clusters” de resposta são observáveis

ConclusõesConclusões

Fenotipágem utilizando-se biomarcadores Fenotipágem utilizando-se biomarcadores medindo inflamação é importante para medindo inflamação é importante para personalizar, predizer, prevenir e participar personalizar, predizer, prevenir e participar aos pacientes uma melhor saúde respiratória aos pacientes uma melhor saúde respiratória

Manejo fenotipico-especifico será Manejo fenotipico-especifico será particularmente impotante para determinar o particularmente impotante para determinar o uso de novos tratamentosuso de novos tratamentos

Obrigado !