acr2010

lightsACR | ARHP

SimpóSio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Tratamento da artrite reumatoide 2010: novas estratégias de tratamento

EStado da artE . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Esclerodermia: a promessa da terapêutica antifibrótica

EStado da artE . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Células dendríticas tolerogênicas: reguladoras da reatividade imune


ACR Roundup

pESquiSa dE ponta . . . . . . . . . . . . . . . 18

As vias Jak em artrite reumatoide


Recomendações da ACR para o tratamento da artrite idiopática juvenil


Espondiloartrite pediátrica: da genética à clínica

aSpEctoS médicoS daS doEnçaS rEumáticaS . . . . . . . . . . . . . 15

Diabetes, mais que autoimunidade e adipócitos

SimpóSio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

DMARDs não biológicos são tão efetivos como os biológicos no tratamento da artrite reumatoide: o grande debate

SESSão ESpEcial . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Osteoimunologia: interligação entre os sistemas imune e ósseo

EStado da artE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Quinases como alvos terapêuticos

SimpóSio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Doença psoriática: a pele e além

EStado da artE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Metotrexato em artrite reumatoide

EStado da artE . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Relação entre ativação crônica da célula T e doença autoimune


Imunizações em doenças autoimunes

ciência báSica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Papel crítico do metabolismo lipídico em aterosclerose e doenças autoimunes

NotíciAs do 10o coNgResso AmeRicANo de ReumAtologiA

atlanta | 2010

EditorialO ACR/ARHP Annual Scientific Meeting oferece uma ampla gama de simpósios

em clínica e ciência básica em reumatologia. O ACR 2010 trouxe o melhor

desta especialidade apresentado por especialistas e investigadores líderes de

todo o mundo. Esta edição contou com cerca de 15 mil inscritos, reforçando a

importância deste evento para a reumatologia mundial.

Na ciência básica, as sessões apresentaram grande relevância tanto para

os clínicos como para os pesquisadores, já que o conteúdo tem alto valor e

importância para o entendimento dos mecanismos patogênicos das doenças

reumatológicas e seus tratamentos. Nas sessões clínicas, as palestras basearam-

-se em ciência de ponta e foram apresentados vários temas de interesse para

os clínicos, incluindo o popular ACR Roundup. Tratamentos clássicos, como o

metotrexato, foram consagrados, enquanto novas possibilidades de abordagens

terapêuticas entraram em discussão.

A seguir, os leitores poderão conferir as principais notícias do ACR/ARHP

Annual Scientific Meeting 2010. Vale ainda lembrar que o encontro de 2011

será em Chicago. Boa leitura.

Os editores

2 lightsatlanta | 2010

SiMPóSiO ClíNiCO

a terapêutica com biológicos alterou de modo in-questionável o tratamento da artrite reumatoide e a questão é se já chegou o momento em que esses agentes devem suplantar a terapêutica não biológi-ca como tratamento de primeira linha. a resposta para essa questão envolve aspectos intrincados e entrelaçados de eficácia, toxicidade e custo-bene-fício. nesse debate, os palestrantes discutiram se o tratamento com biológicos deve ser a terapêutica inicial para a conduta em artrite reumatoide.

Esse tema de grande polêmica foi debatido en-tre os professores James O’Dell da Universidade de nebraska e Daniel Furst da Universidade da Califórnia em los angeles (UCla). O debate foi dividido em duas partes. a primeira sobre a tera-pêutica inicial para pacientes nunca tratados com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMaRDs) e a segunda sobre a terapêutica para doença que permanece ativa mesmo com o trata-mento com metotrexato (MtX).

na primeira parte, em defesa do MtX, o Dr. O’Dell relatou que existem várias opções para a terapêuti-ca inicial, sendo a mais utilizada o MtX. Este apre-senta ótima resposta na artrite reumatoide (aR), até mesmo com incremento da sobrevivência, ação ain-da não esclarecida. ainda há alguns aspectos a se-rem aprendidos sobre o MtX, como a otimização de doses, para facilitar sua indicação na prática clíni-ca. Estudos demonstram que o uso de monoterapia com MtX supera os resultados obtidos com o uso de biológicos, apesar da associação dos dois de-monstrar melhores resultados. O mesmo não ocorre em resultados radiográficos, os quais demonstram eficácia levemente maior dos medicamentos bioló-gicos. a terapêutica com biológicos apresenta alto custo em relação ao MtX e, apesar dos casos de toxicidade serem mais comuns com MtX, são de menor gravidade em relação aos que ocorrem com tratamento com biológicos. O MtX é a medicação de escolha em primeira linha, especialmente em virtude do menor custo.

ainda na primeira parte, o Dr. Furst defendeu os biológicos. Segundo o pesquisador, o american College of Rheumatology (aCR) apoia o uso preco-ce de biológicos na artrite reumatoide. Em quadros com menos de seis meses, se a atividade da doen-ça estiver alta e o prognóstico for pobre, a reco-

DMARDS NãO BiOlógiCOS SãO TãO EfETiVOS COMO OS BiOlógiCOS NO TRATAMENTO DA ARTRiTE REuMATOiDE: o grande debate

mendação da aCR é a associação de biológicos e MtX, pois a monoterapia com MtX não funciona em todos os casos e a resposta precoce promovida pelos biológicos incrementa os resultados em longo prazo. O médico da UCla afirmou que apenas 30% dos pacientes tratados precocemente com MtX atingem remissão (DaS28 ≥ 3,2) e a progressão radiológica não diminui durante esse tratamento.

Os efeitos adversos importantes, como a morta-lidade, são iguais tanto para o MtX quanto para os biológicos, e o alto custo inicial dos biológicos são compensados pela economia posterior.

Em uma posição pró-MtX, o Dr. O’Dell citou que independentemente de qual medicamento seja utilizado, nem todos os pacientes responderão. “apesar de apenas 30% dos pacientes apresen-tarem resposta com MtX, isso igualmente ocorre com os anti-tnFs”, afirmou em sua exposição. além disso, ele replicou que “os dados de mortali-dade apresentados pelo Dr. Furst, que comparam a mortalidade entre MtX e biológicos, são falhos”.

Já na segunda parte do debate foi discutida a terapêutica para a doença ativa mesmo com o uso do MtX. O pesquisador da UCla citou que a re-comendação do aCR e da the European league against Rheumatism (Eular) para a aR com dura-ção de mais de seis meses, atividade da doença de moderada a alta, mau prognóstico e que falhou na resposta à terapêutica com MtX com DMaRDs associados ou em sequência, é a indicação de um medicamento biológico.

Segundo Dr. Furst, a combinação de biológicos e MtX é melhor em relação à monoterapia com MtX ou à associação com DMaRDs. Em pacientes com aR precoce que não atingiram baixa atividade da doença com MtX em monoterapia, adicionar um antagonista anti-tnF resulta em menos progres-são radiográfica do que com a adição de DMaRDs não biológicos. além disso, os pacientes com aR e tratados com MtX mais anti-tnF são capazes de trabalhar mais dias por ano e com maior produ-tividade do que os tratados apenas com MtX. O tratamento com anti-tnF traz grandes benefícios em relação a seu custo.

Fechando o debate, o pesquisador da Universidade de nebraska demonstrou que MtX e biológicos têm resultados clínicos iguais. Os resultados radiográfi-

cos apresentam pequena vantagem para o etaner-cepte sobre a terapia tripla (metotrexato, sulfassala-zina e hidroxicloroquina), apesar de essa diferença não ocorrer em pacientes sem lesões iniciais, e não há penalidade aparente a longo prazo pela demora em iniciar o tratamento com biológicos.

O Dr. O’Dell concluiu o debate dizendo que “o custo do tratamento com o MtX é 50 vezes menor, ou seja, o MtX ganha por apresentar 1% a 2% do custo dos biológicos”.

Literatura recomendadaGoekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, allaart CF, van

Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM et al. Comparison of treat-ment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. ann Intern Med. 2007 Mar 20;146(6):406-15.

van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Cöster l, Waltbrand E et al. addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to metho-trexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. lancet. 2009 aug 8;374(9688):459-66.

Moreland, lW, O’Dell, JR, Paulus, H, et al. tEaR: treatment of early aggressive Ra: a randomized, double-blind, 2-year trial comparing immediate triple DMaRD versus MtX plus eta-nercept to step-up from initial MtX monotherapy. arthritis Rheum 2009; 60:S707.

iNiBiDORES DE TNf PROMOVEM REDuçãO DE 60% NO RiSCO DE DESENVOlViMENTO DE DiABETES EM pacientes com artrite reumatoide

Os inibidores de tnF melhoram a sensibi-lidade à insulina e reduzem o risco de dia-betes em pacientes com artrite reumatoide. Em estudo com mais de 1.200 pessoas não diabéticas com artrite reumatoide, pesqui-sadores da Universidade de Pittsburgh descobriram que o uso dos inibidores de tnF estava associado com uma redução de 60% no risco de desenvolvimento de dia-betes. Esses achados precisam ser confir-mados por outros estudos.

antohe et al. abstract 1442.

SESSãO DE abstracts

3ACR | ARHP

SESSãO ESPECiAl

Pesquisador pioneiro no campo da osteoimunolo-gia, que lida com a interligação molecular entre os ossos e o sistema imune, o Dr. Hiroshi takanayagi, professor do departamento de sinalização celular da Faculdade de Ciências Médicas e Odontológicas da Universidade de Medicina e Odontologia de tóquio, proferiu a aCR REF Memorial lectureship, palestra apresentada por um pesquisador que se sobressaiu no campo da reumatologia.

Em 2000, o Dr. takanayagi publicou um artigo na nature que descreve a regulação da osteoclastogê-nese mediada por células-beta. Esse artigo inau-gurou a osteoimunologia. Em seus estudos sobre o mecanismo de destruição óssea em artrite reuma-toide, ele descobriu que o fator de diferenciação de osteoclastos RanKl (ligante do receptor ativador do nFkB) é fundamental nesse mecanismo.

O pesquisador demonstrou que camundongos com deficiência de RanKl desenvolveram severa osteope-trose devida a uma ausência completa de osteoclas-tos, ou seja, esse fator é essencial para a diferenciação dos osteoclastos. além disso, a expressão de RanKl no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide é extremamente alta, confirmando que a destruição óssea na artrite é uma doença ligada ao RanKl.

Recentemente, ele conduziu uma pesquisa so-bre destruição óssea em artrite autoimune e si-nalização intracelular de células ósseas. O Dr. takanayagi descobriu que as células th17, uma subcategoria de células t auxiliares produtoras de Il-17, têm um papel crítico na osteoclastogênese em pacientes com artrite reumatoide (aR).

Em sua palestra, duas teorias para a destruição óssea foram relatadas. na teoria do sinoviócito, o in-filtrado de células t induz inflamação no líquido sino-vial, e as citocinas inflamatórias, como Il1 e tnF-α, induzem os fibroblastos sinoviais a expressar RanKl e promover osteoclastogênese pelos sinoviócitos. na teoria das células t, o infiltrado de células t que ex-pressa RanKl induz diretamente osteoclastogênese.

normalmente, as próprias células t ativas ini-bem a osteoclastogênese induzida pelo RanKl com a produção de IFn-γ, ou seja, uma ação an-tiosteoclastogênica. Portanto, células t normais não induzem osteoclastogênese, pois essa ação é inibida pelo IFn-γ. as células t patogênicas si-noviais na artrite reumatoide apresentam baixa produção de IFn-γ e ativam a absorção óssea. as células t modificadas induzem a destruição óssea na artrite reumatoide.

O Dr. takanayagi descreveu o mecanismo molecular de dife-renciação de osteoclastos e que tipo de célula t ativa esse pro-cesso. a citocina Il17 produzida pela célula t na osteoclastogê-nese induz a produção da RanKl em células me-senquiais. a Il23 aumenta as células t auxiliares produtoras de Il-17, as células th17. as células t envolvidas na osteoclastogênese são: th1 (IFn-γ), th2 (Il4), th17 e treg. th1 (IFn-γ) e th2 (Il4) ini-bem a osteoclastogênese. apenas as células th17 são osteoclastogênicas.

as pesquisas sugerem que anticorpos anti-Il-23 podem ser úteis na prevenção da destruição ós-sea, assim como o RanKl e os osteoclastos são bons alvos para agentes terapêuticos em artrite reumatoide.

Literatura recomendadatakayanagi H, Ogasawara K, Hida S, Chiba t, Murata S, Sato

K, et al. t-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis by signalling cross-talk between RanKl and IFn-gamma. nature. 2000 nov 30;408(6812):600-5.

Okamoto K, takayanagi H. Osteoclasts in arthritis and th17 cell development. Int Immunopharmacol. 2010 nov 13.

osteoimunoLogia: iNTERligAçãO ENTRE OS SiSTEMAS iMuNE E óSSEO

HirosHi takanayagi


incidência de infecções graves EM PACiENTES COM AR E OuTRAS DOENçAS AuTOiMuNES

ainda não está esclarecido se a segurança de novos biológicos com diferentes mecanismos de ação é similar à dos inibidores de tnFs. Pesquisadores da Universidade do alabama avaliaram a incidência de infecções com hos-pitalização entre pacientes com aR que tro-caram o medicamento por um novo biológico, mediante levantamento em uma base de dados de uma grande organização de saúde norte--americana por um período de três anos (2005 a 2008). Entre mais de 100 mil pacientes com aR, cerca de 1900 trocaram para um novo bio-lógico. a análise dos dados demonstrou que não houve diferença de incidência de infec-ções entre os pacientes que usaram diferentes agentes biológicos.

Esse mesmo grupo de pesquisa do alabama também realizou estudo sobre a incidência e os fatores de risco para leucoencefalopatia multifocal progressiva (PMl) entre pacientes com doenças reumáticas. a equipe pesquisou dados do Center for Medicare and Medicaid Services (CMS) dos Estados Unidos, de 2000 a 2006. nesse interva-lo de tempo foram encontrados mais de 700 mil pacientes com doenças reumáticas, com 55 ca-sos de PMl. a comorbidade mais comum nesses casos foi o HIV (83%). O melhor entendimento da epidemiologia da PMl e seus fatores de risco são essenciais para informar os pacientes sobre esse evento adverso raro, mas muito grave.

Curtis et al. abstract 721. Beukelman et al. abstract 722.


ESTADO DA ARTE

O metotrexato (MtX) é a medicação-padrão na tera-pêutica das artrites reumatoide e psoriática em mo-noterapia, sendo o medicamento básico para asso-ciação de outras drogas. É frequentemente utilizado como tratamento primário ou adjunto para doenças reumatológicas. Desde o desenvolvimento das di-retrizes do aCR para monitorar a hepatotoxicidade com MtX há dez anos, novas informações surgiram sobre o mecanismo, a toxicidade e as estratégias de monitoramento para esse medicamento. O uso corrente e futuro de outros agentes em associação com MtX, que podem partilhar as mesmas toxici-dades, é um desafio para os clínicos que tentam prescrever e monitorar o MtX com segurança.

Padrão para AR – Há cerca de 4.000 estu-dos sobre o MtX, o que o torna o medicamento com mais estudos do que qualquer outro utiliza-do hoje. Em 1951, pesquisadores realizaram um estudo aberto com o composto do qual o MtX é derivado, a aminopterina, e obtiveram resultados impressionantes nas artrites reumatoide e psoriá-tica. Segundo o Dr. Michael Weinblatt, do Brigham & Womens Hospital de Boston, os reumatologis-tas, na época, não acreditaram que os resulta-dos fossem importantes, mas os dermatologistas identificaram o medicamento como essencial para o arsenal terapêutico contra psoríase. Os reuma-tologistas consideravam a aR uma doença benig-na e, como a aminopterina era um medicamento oncológico, não acharam seu uso viável. Estudos randomizados surgiram apenas no início dos anos 1980 e demonstraram a superioridade do MtX so-bre as terapêuticas correntes. ainda hoje, o MtX é superior às outras terapêuticas, exceto pelos

biológicos. Já o MtX associado aos biológicos é superior a todas as outras terapêuticas em mo-noterapia. Os estudos de longo prazo demonstra-ram que houve diminuição do uso de esteroides e aInEs, melhora radiográfica, funcional e manuten-ção da resposta clínica em longo prazo.

ainda não há um estudo que demonstre a dose óti-ma de MtX. O esquema utilizado pelo Dr. Weinblatt é de 10 mg por semana por quatro semanas, para evi-tar problemas gastrointestinais, seguido por 20 mg por quatro semanas. Se a doença ainda estiver ativa, ele escalona a dose para 25 mg subcutâneo (SC) ou adiciona outros medicamentos. a terapêutica de ma-nutenção pode ser feita em semanas alternadas.

Concluindo, o pesquisador afirmou que “o MtX em aR apresenta ação rápida, cerca de um mês depois de atingida a dose terapêutica; é efetivo em 60% a 75% dos pacientes; tem 75% de redução no número de articulações; acarreta diminuição do uso de esteroides e aInEs e, na cessão do trata-mento, o paciente sofre uma recaída quatro a seis semanas após parar o medicamento. Resumindo, é o tratamento-padrão para aR”.

mecanismo de ação e administração – O núme-ro de articulações afetadas melhora até seis meses após o início da administração de MtX. após esse período, existe um platô e estabilização da doença. a resposta ao MtX é muito lenta após alterações das doses terapêuticas, incremento ou redução, pois leva muito tempo para atingir estabilidade no organismo. Se o uso do medicamento cessa, a re-caída demora, pois as concentrações no organismo diminuem lentamente. Quando a dose do MtX é al-terada, não há resultados instantâneos.

Então, como obter resultados rápidos? Segundo o Dr. Joel Kremer, do Centro de Reumatologia de albany, nos Estados Unidos, a intensidade da administração de MtX (dose, duração e via de administração) deter-mina o efeito do acúmulo de MtX. Portanto, deve-se iniciar com uma dose mais alta, administrá-la via SC e avançar rapidamente, mas é necessário ter certeza de que o paciente esteja repleto de folato. a cautela é em relação à toxicidade do medicamento, já que a sensibilidade ao MtX varia muito, e iniciar com altas doses pode levar a efeitos adversos e causar aversão do paciente ao medicamento.

O médico do Centro de Reumatologia de albany afirmou que a administração de MtX oral apresenta absorção variável e pode reduzir em até 30% a bio-disponiblidade de doses acima de 7,5 mg. Sua admi-nistração SC é mais efetiva simplesmente porque a quantidade de medicamento disponível para as célu-las é maior em uma mesma dosagem. Se o paciente não apresenta resposta adequada ao MtX oral, é in-dicada a substituição pela via SC ou divisão da dose oral, já que doses menores são mais bem absorvidas (pode-se dividir a dose em um intervalo de 12 horas).

O MtX aumenta a concentração de homocisteí-na, substância relacionada a problemas cardio-vasculares, mas a suplementação com ácido fólico reverte esse efeito e faz com que suas concen-trações normais sejam restauradas. Outro compo-nente que afeta a absorção do MtX é a cafeína, sendo importante avisar o paciente para diminuir o consumo de bebidas que contenham cafeína.

Uma ação benéfica do MtX é a diminuição do ris-co cardíaco em pacientes com aR, até mesmo com redução da mortalidade por causas cardiovasculares.

metotrexato EM ARTRiTE REuMATOiDE


AlTERAçõES NOS PARâMETROS liPíDiCOS PElO TOCilizuMABE: estudo measure

Em estudo multicêntrico, pesquisadores relata-

ram resultados iniciais do impacto do tocilizu-

mabe nas subclasses de partículas lipídicas e

marcadores potencialmente relevantes para o

risco cardiovascular. O tratamento com tocilizu-

mabe não provocou aumento da concentração

de pequenas partículas de lDl, consideradas

proaterogênicas, em contraste com o aumento

das grandes partículas de VlDl e de pequenas partículas de HDl. as alterações nos parâmetros lipídicos ocorridas durante o tratamento estão associadas a reduções de vários marcadores in-flamatórios, demonstrando a associação intrín-seca entre inflamação e regulação metabólica no contexto da artrite reumatoide.

McInnes et al. abstract 1441.

5ACR | ARHP

Essa ação se deve à potenciação bioquímica direta de vias associadas com a diminuição do risco de doença cardíaca, o que não ocorre com os corticosteroides e aInES. Outro ponto que ajuda na redução desse risco é o efeito anti-inflamatório na própria doença.

Sobre a toxicidade do MtX, o Dr. Kremer disse que as causas podem ser simples (função renal comprometida) ou complexas (todas as variações possíveis da via do folato). O MtX exige cuidado na troca dos aInEs associados, em razão dos possíveis efeitos renais, e em pacientes com insuficiência re-nal. O esclarecimento das diferentes sensibilidades celulares ao MtX permite o entendimento dos sítios de toxicidade comuns e facilita o tratamento para aliviá-las (suplementação com ácido fólico).

Reavaliação e monitoramento da toxicidade do metotrexato – Segundo o Dr. Michael Weinblatt, os eventos adversos gastrointestinais são os principais responsáveis pelo abandono do tratamento. Se o mé-dico consegue manter o tratamento do paciente nos primeiros meses, raramente o tratamento é abando-nado nos anos que se seguem. Os sintomas gastroin-testinais mais comuns são náusea, diarreia, vômito e perda de peso, e mesmo com todos os cuidados, alguns pacientes não têm tolerância gastrointestinal ao medicamento. Já os casos de eventos adversos hematológicos (leucopenia, plaquetas, anemia e pan-citopenia) são poucos em pacientes bem orientados e monitorados. Esse risco pode ser evitado com ácido fólico diário, educação e monitoramento do paciente para evitar aumento involuntário da dose e toxicida-de. Em casos de toxicidade, utilizar leucovorina para retirar o MtX do organismo do paciente.

O MtX é proibido para pacientes em diálise, pois uma dose é potencialmente fatal nesses pacien-tes. Drogas que diminuem o clearance do MtX, como probenicida e trimetropim/sulfametoxazol

devem ser evitadas. Outro evento adverso é a rea-ção pós-tratamento como fadiga, febre, reapareci-mento dos sintomas, nódulos clássicos de aR em palmas e solas dos pés e infecções oportunistas (herpes, pneumonia adquiria na comunidade, en-tre outras). além disso, há casos raros de linfoma atípico de células B associados aos medicamentos imunossupressores que apresentam regressão em 50% quando o tratamento é interrompido.

O MtX é teratogênico (síndrome da aminopte-rina), sendo imprescindível a anticoncepção das mulheres em tratamento. Outro ponto importante quanto a toxicidade do MtX são os quadros pul-monares e hepáticos. O pesquisador do Brigham & Womens Hospital de Boston afirmou que “a toxicidade hepática pode ocorrer também em pacientes em tratamento há muito tempo, como cinco ou dez anos, e deve-se ter atenção especial com pacientes portadores dos vírus das hepatites B e C, pois a infecção latente pode ser ativada na interrupção da droga”. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente antes da adminis-tração desse medicamento. “as enzimas hepáti-cas devem ser monitoradas a cada quatro ou oito semanas em todos os pacientes em tratamento com MtX”, concluiu o Dr. Weinblatt.

Literatura recomendadaKremer JM, alarcón GS, lightfoot Jr. RW, Willkens RF, Furst

DE, Williams HJ, et al. Methotrexate for rheumatoid ar-thritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. american College of Rheumatology. arthritis Rheum. 1994 Mar;37(3):316-28.

Kremer JM, lee JK. the safety and efficacy of the use of metho-trexate in long-term therapy for rheumatoid arthritis. arthritis Rheum. 1986 Jul;29(7):822-31.

Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox Da, Fraser Pa, Holdsworth DE, Glass Dn, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheu-matoid arthritis. n Engl J Med. 1985 Mar 28;312(13):818-22.


certoLizumabe pegoL NA gRAViDEz

O infliximabe apresenta classificação B para o uso na gravidez, pois sua transferência no terceiro trimestre é ativa. Em razão des-sa ação do infliximabe, pesquisadores do Centro para Colite e Doença de Crohn de São Francisco, Califórnia, estudaram a pre-sença do certolizumabe em dez mulheres sob tratamento para doença inflamatória intestinal durante a gravidez. Os pesqui-sadores concluíram que o certolizumabe não parece ser transferido ativamente pela placenta no terceiro trimestre da gravidez, diferentemente do infliximabe.

Wolf et al. abstract 718.

ANúNcio


ESTADO DA ARTE

Quinases COMO AlVOS TERAPêuTiCOS

Em uma área de destaque, com quatro pesquisadores laureados com prêmio nobel nas últimas duas décadas, as quinases são a promessa para o tratamento de várias doenças inflamatórias imunomediadas. Várias pequenas

moléculas-alvo que interferem nas vias de sinaliza-ção intracelular estão sob desenvolvimento clínico.

O Dr. John O’Shea, do national Institute of arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (nIaMS)/national Institutes of Health (nIH), Bethesda, MD, Estados Unidos, em uma pales-tra concorrida, explicou que o ser humano tem 518 proteína-quinases diferentes e 90 tirosina--quinases, com 4 Jaks (Janus kinase). a questão, nas últimas décadas, era a viabilidade dos inibi-dores de quinases, já que as quinases ligam-se ao atP, responsável por muitas funções celula-res, e as estruturas das diferentes quinases são semelhantes, dificultando o desenvolvimento de um inibidor específico para determinada quinase. Entretanto, anos depois, essas questões foram resolvidas com o desenvolvimento do imatinibe, medicamento que tem como alvo uma quinase inativa existente apenas em leucemia. O desen-volvimento do imatinibe demonstrou que o de-senvolvimento de inibidores de quinases é pos-sível, restando aspectos relacionados a afinidade e especificidade.

Há cerca de 200 citocinas no genoma humano e aproximadamente 60 delas sinalizam pela via Jak-Stat (citocinas classe I/II). as citocinas apresentam vários papéis no organismo entre crescimento ce-lular, diferenciação, defesa e inflamação. Os Jaks (Jak1, Jak2, tyk2) também têm funções variadas no organismo, e o Jak3 tem funções específicas no sistema imune. Há vários inibidores de Jak em desenvolvimento em estudos clínicos, entre eles o tasocitinibe e o ruxolitinibe.

O tasocitinibe completou recentemente seu estu-do fase III tanto para artrite reumatoide quanto para psoríase. O estudo em artrite reumatoide com 611 pacientes em três meses de tratamento resultou em aCR20 em cerca de 60% dos pacientes tratados com 5 mg BID e 66% dos pacientes tratados com 10 mg BID. Esse medicamento foi desenvolvido para bloque-ar os Jaks3 e as citocinas de cadeia-gama comum. O tasocitinibe inibe o Il-12, o IFn-gama, a diferenciação de th1 e as células th17 induzidas por Il-23.

Outro medicamento em estudo é o ruxolitini-be, inibidor de Jak1/Jak2, em fase III para poli-citemia vera e mielofibrose. Esse medicamento também está em estudo para outras doenças como leucemia, psoríase (tópico) e artrite reu-matoide (fase II).

Segundo O’Shea, a toxicidade dos inibidores de Jak inclui infecções, mas não ocorreram infecções oportunistas nos estudos com artrite reumatoide. Outros eventos adversos são aumento da con-

centração dos lípides, de creatinina, das transa-minases e citopenias, como anemia e leucopenia, provavelmente relacionadas à inibição de Jak 2.

Esse tema tem sido largamente estudado, pois há muitas questões a serem esclarecidas. as pesquisas buscam a efetividade em relação à associação aos biológicos e outros agentes, como os corticoides. Outro ponto essencial é a seletividade, já que não parece tão importante como se pensou inicialmen-te uma seletividade alta para determinado Jak. Do mesmo modo, os estudos determinarão para quais doenças essas pequenas moléculas estão indicadas e qual o perfil de segurança de cada uma.

Literatura recomendadaabstracts – aCR 2010: 1129, Connell et al.; 1240, Rosengren

et al.; 2171, Connell et al.; l8, Fleischman et al.

Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, Coombs JH, Fletcher MP, Gruben D, et al. the safety and efficacy of a JaK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double--blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage le-vels of CP-690,550 versus placebo. arthritis Rheum. 2009 Jul;60(7):1895-905.

Schindler t, Bornmann W, Pellicena P, Miller Wt, Clarkson B, Kuriyan J. Structural mechanism for StI-571 inhibition of abelson tyrosi-ne kinase. Science. 2000 Sep 15;289(5486):1938-42.

JoHn o’sHea


inibidores de tnf NãO REDuzEM A RESPOSTA iMuNE APóS iMuNizAçãO POR PNEuMOCóCiCA CONjugADA 7-VAlENTE (PREVENAR®)

após a imunização de mais de 500 pacien-tes com artrite ou espondiloartrite, incluindo artrite psoriática, o grupo de pesquisadores da Universidade lund na Suécia verificou que idade mais avançada e tratamento com me-totrexato foram preditores de menor resposta à vacina pneumocócica conjugada 7-valente. O tratamento simultâneo com prednisolona foi associado com melhor resposta, o que causou certa controvérsia entre os que as-sistiam à palestra, e os inibidores de tnF não afetaram a resposta imune.

Kapetanovic et al. abstract 1440.

ANúNcio


SiMPóSiO ClíNiCO

DOENçA PSORiáTiCA: a peLe e aLém

Em uma palestra que despertou grande interes-se, o Dr. Wolf-Henning Boehncke, da Universidade Johann Wolfgang Goethe, de Frankfurt, falou so-bre psoríase e doenças cardiovasculares. Segundo pesquisador, a psoríase grave é um fator de ris-co independente para doenças cardiovasculares. “Quanto maior o PaSI, maior o risco cardiovascular nesses pacientes. Este fato não ocorre em psoríase leve a moderada”, explicou ele.

a psoríase envolve fatores genéticos, inflamação, proliferação epidérmica e descamação, e comor-bidades, como a artrite psoriática. Pacientes com psoríase grave podem apresentar outras comorbi-dades como linfoma, diabetes, depressão e doen-ças cardiovasculares.

Muitos pacientes com psoríase são obesos, fator que também causa inflamação sistêmica, mas a obesidade pode ser o gatilho para psoríase. Uma das hipóteses é que a obesidade pode levar a uma inflamação sistêmica que aciona o gatilho para o fenótipo psoriático em indivíduos geneticamente predispostos. Esses pacientes apresentam bio-marcadores para doença cardiovascular elevados na corrente sanguínea, como a PCR. a psoríase e a obesidade causam inflamação sistêmica, re-sistência à insulina, disfunção endotelial e ateros-clerose, que podem causar infarto do miocárdio e

acidente vascular cerebral. O tratamento sistêmico contínuo com MtX diminui o risco de infarto do miocárdio e, se houver suplementação com ácido fólico, o risco diminui mais ainda. a melhora dos parâmetros cardiovasculares ocorre com a melho-ra dos sintomas dermatológicos.

“É essencial”, conclui o Dr. Boehncke, “que os reumatologistas e dermatologistas estejam cientes que a lesão dermatológica em pacientes com pso-ríase é apenas a ponta do iceberg. Os pacientes com psoríase grave devem ser monitorados para os riscos de doenças cardiovasculares. Pacientes com hipertensão arterial e psoríase grave, por exemplo, devem ter a pressão arterial normaliza-da, pois o paciente deve ser considerado de alto risco para doenças cardíacas”.

iPARt — Os pacientes com artrite psoriática apresentam mais comorbidades, piora funcional e na qualidade de vida em relação aos pacientes apenas com psoríase. É o que indicam os dados do IPaRt (International psoriasis and arthritis rese-arch team), um banco de dados internacional em psoríase e artrite psoriática, apresentado pela Dra. Dafna Gladman, do Hospital toronto Western, em toronto, Canadá. “a artrite psoriática é uma doença grave, que adiciona gravidade à psoríase”, afirma a pequisadora. “Há marcadores genômicos para

doença psoriática e outros específicos para artrite psoriática”, continuou a médica. “Esses marcado-res podem ser alvo para novas terapias”. Estudos buscam auxiliar na identificação e na conduta mais adequadas de pacientes com artrite psoriática.

estratégias abrangentes de tratamento – O tratamento dos pacientes com artrite psoriática é complexo, pois o reumatologista precisa aliar o ar-senal terapêutico disponível com as comorbidades decorrentes da enfermidade e com a toxicidade dos medicamentos.

O Dr. arthur Kavanaugh, Universidade da Califórnia, explicou sobre os vários medicamentos disponíveis para artrite psoriática. O MtX não tem muitos estudos randomizados para essa doença, mas o estudo MIPa, com resultados apresentados no pró-prio aCR2010, conclui que o valor do MtX é questio-nável em artrite psoriática como DMaRD. Entretanto, o Dr. Kavanaugh demonstrou que em estudo de dois anos de MtX em psoríase e artrite psoriática, o MtX melhorou a atividade da doença e a qualidade de vida de pacientes com artrite psoriática após seis meses. Já os inibidores de tnF demonstram alta eficácia em pacientes com artrite psoriática.

Segundo o pesquisador, que também faz parte do GRaPPa (Group of Research and assessment of Psoriasis and Psoriatic arthritis), os pacientes devem ser estratificados para otimização do tra-tamento, levando-se em conta as comorbidades. O quadro abaixo divide os pacientes por caracte-rísticas e comprometimento dos órgãos.

Literatura recomendadaBoehncke WH, Boehncke S, Schön MP. Managing comor-

bid disease in patients with psoriasis. BMJ. 2010 Jan 15;340:b5666.

Kavanaugh aF, Ritchlin Ct; GRaPPa treatment Guideline Committee. Systematic review of treatments for psoriatic ar-thritis: an evidence based approach and basis for treatment guidelines. J Rheumatol. 2006 Jul;33(7):1417-21.

Kimball aB, Resneck Jr. JS. the US dermatology workforce: a specialty remains in shortage. J am acad Dermatol. 2008 nov;59(5):741-5. Epub 2008 aug 23.

Kingsley GH, et al. aCR 2010, abstract 662.

lie E, van der Heijde D, Uhlig t, Heiberg MS, Koldingsnes W, Rødevand E, et al. Effectiveness and retention rates of me-thotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotre-xate-treated patients with rheumatoid arthritis. ann Rheum Dis. 2010 apr;69(4):671-6.

ludwig RJ, Herzog C, Rostock a, Ochsendorf FR, Zollner tM, thaci D, et al. Psoriasis: a possible risk factor for develop-ment of coronary artery calcification. Br J Dermatol. 2007 Feb;156(2):271-6.

InICIAR teRApIA:aInEs

PtBiológicos (anti-tnF)

InICIAR teRApIA:aInEsInjeção

Biológicos (anti-tnF)


PtBiológicos (anti-tnF)

InICIAR teRApIA:tópicos

PUVa/UVBSistêmicos

(MtX, Csa, etc)Biológicos (anti-tnF)


Esteroides IaDMaRD

(MtX, Csa, SSZ, lEF)Biológicos (anti-tnF)

ARtRIte peRIféRICA

DoençA De pele e ungulAR DoençA AxIAl DACtIlIte entesIte

novA AvAlIAção DA RespostA à teRApIA e à toxICIDADe

aInE = anti-inflamatório não esteroidal; DMaRD = droga modificadora da doença; Csa = ciclosporina a; Ia = intra-articular; lEF = leflunomida; MtX = metotrexato; Pt = fisioterapia; PUVa/UVB = psoraleno mais ultravioleta; SSZ = sulfassalazina.

9ACR | ARHP

Há um papel crítico do metabolismo lipídico na influência mútua entre aterosclerose e doenças autoimunes. Um painel com três palestrantes ex-plorou determinados aspectos subjacentes que envolvem o aumento do risco cardiovascular nas doenças autoimunes.

O Dr. alan tall, da Columbia University, nova York, explicou que o HDl é um preditor independente do risco cardiovascular e diretamente antiaterogêni-co, já que apresenta papel importante no efluxo de colesterol dos macrófagos e no transporte re-verso de colesterol. a aterosclerose é uma doença inflamatória associada com leucocitose, e o HDl regula o sistema imune via transportadores aBC, demonstrando a ligação entre a via do HDl e a leucocitose. O pesquisador demonstrou que o HDl inibe a proliferação das células hematopoiéticas e células progenitoras multipotenciais. a regulação pelo HDl conecta a expansão dessas populações com leucocitose e aterosclerose acelerada.

O HDl tem funcões antiaterogênicas no organis-mo, como efluxo de colesterol e promoção do reparo endotelial. a equipe da Dra. Kerry-anne Rye, do the Heart Research Institute, em Sydney, austrália, estu-dou se o HDl pode apresentar proteção contra artrite reumatoide. O estudo, realizado em ratos, demons-trou que a apolipoproteína a1, principal apolipoproteí-na do HDl, apoa1, inibe as repostas imunes, a ativa-ção da célula t, a produção de citocinas e a inflama-ção articular em ratos. Esses dados são preliminares, ainda não publicados, mas muito interessantes para futuros tratamentos da artrite reumatoide.

O Dr. Uwe tietge da University Medical Center Groningen na Holanda falou sobre o impacto do re-

ceptor X hepático (lXR) na inflamação. O lXR faz parte do metabolismo do colesterol, sendo respon-sável pela resposta coordenada para eliminar coles-terol do organismo (aumento do efluxo, da secreção biliar e do transporte reverso do colesterol). Ele tam-bém promove aumento da lipogênese por regulação transcricional do SREBP-1c e aumento da expres-são do lXR. Como o macrófago é uma célula que age tanto na imunidade quanto na homeostase do colesterol, o lXR apresenta impacto na inflamação, pois aumenta a expressão de genes anti-inflamató-rios. O Dr. tietge demonstrou que o pré-tratamento prolongado com agonistas de lXR pode ser pró--inflamatório, e esses agonistas têm o efeito indese-jável de inibição da resposta inflamatória antitumor, o que ocasiona crescimento neoplásico. Entretanto, na maioria dos modelos de doença inflamatória, o tratamento com agonistas de lXR são benéficos. Segundo o pesquisador, mais estudos são necessá-rios para determinar o tempo de administração do agonista do lXR e estratégias terapêuticas eficientes considerando-se essa via.

Literatura recomendadaCarpintero R, Gruaz l, Brandt KJ, Scanu a, Faille D, Combes V, et al.

HDl Interfere with the Binding of t Cell Microparticles to Human Monocytes to Inhibit Pro-Inflammatory Cytokine Production. PloS OnE. 2010;5(7):e11869.

Huang W, Glass CK. nuclear receptors and inflammation control: molecular mechanisms and pathophysiological relevance. arterioscler thromb Vasc Biol. 2010 aug;30(8):1542-9. Review.

Yvan-Charvet l, Pagler t, Gautier El, avagyan S, Siry Rl, Han S, et al.

Science. atP-binding cassette transporters and HDl sup-press hematopoietic stem cell proliferation. 2010 Jun 25;328(5986):1689-93.

papeL crítico do metaboLismo Lipídico EM ATEROSClEROSE E DOENçAS AuTOiMuNES

CiêNCiA BáSiCA


interrupção do tratamento com inibidores de tnf APRESENTA iMPACTO NEgATiVO NA PROgRESSãO RADiOgRáfiCA DA ARTRiTE REuMATOiDE

Pesquisadores da Universidade de Copenhagen,

Dinamarca, analisaram o impacto da interrupção

ou da troca dos inibidores de tnF na progressão

radiográfica em artrite reumatoide. Radiografias

convencionais dos pacientes foram obtidas antes

do início do tratamento com DMaRDs, após dois

anos, no início do tratamento com inibidores de

tnF e dois anos depois. neste estudo, com mais

de 500 pacientes, o tratamento com inibidores

do tnF reduziu a taxa de progressão radiográfica

quando comparado aos dois anos de tratamento

com DMaRDs. O menor nível de progressão radio-

gráfica ocorreu em pacientes que deram continui-

dade ao tratamento com inibidores de tnF.

Ørnbjerg et al. abstract 1444.


as infecções virais crô-nicas podem ser res-ponsáveis por um gran-de número de doenças

autoimunes, incluindo lúpus e artrite reumatoide. as células t que são ativadas cronicamente exibem um estado denomi-nado “exaustão”. O mesmo ocorre com as células t em condições autoimunes crônicas.

Citocinas, proteínas de superfície celular, ligan-tes e outras moléculas similares podem ser ob-servadas em ambas as exaustões — viral e au-toimune — da célula t. ainda não está claro se os mesmos mecanismos existem em ambas as do-enças, mas as moléculas inibitórias presentes em doenças autoimunes precisam ser investigadas.

Rafi ahmed, diretor do Emory Vaccine Center da Universidade Emory em atlanta, Estados Unidos, e pesquisador líder nessa área, definiu que as vias resultam na ativação da célula t e explicou mo-lecularmente essa “exaustão” para as infecções virais crônicas.

Segundo ahmed, a célula t CD8 se torna uma célula de memória após a resolução da infecção viral agu-da. Em infecções virais crônicas, a célula t CD8 perde aos poucos sua capacidade até se tornar uma célula exausta. a exaustão é progressiva e resulta em mor-te celular. neste caso, a carga de antígenos torna-se mais alta, inversamente proporcional à exaustão des-sas células. as células t exaustas expressam fatores de transcrição diversos das células funcionais.

O PD-1, receptor inibidor que determina a fun-cionalidade das células t, é um dos fatores ex-pressados pelas células t exaustas. O bloqueio

do PD1 de células t exaustas torna essas célu-las mais funcionais e aumenta a apresentação do antígeno em pacientes com infecções virais crô-nicas, promovendo um clearance mais rápido do vírus. Portanto, o bloqueio do PD-1 atua de modo sinérgico à vacina terapêutica em infecções crôni-cas e neoplasias, e esse resultado pode ser rele-vante também nas doenças autoimunes.

Em outro trabalho, ahmed demonstrou que a ra-pamicina, medicamento largamente utilizado como imunossupressor em transplantes, estimula a ge-ração de células t CD8 de memória, um achado surpreendente e inesperado.

a rapamicina modula a diferenciação das células t CD8 de memória durante a infecção viral. Esse medicamento aumenta o número e a qualidade da resposta dessas células t. a reposta aumentada ocorre após a imunização e essa ação é mediada pelo mtOR, um regulador importante de diferencia-ção da célula t CD8 de memória, presente em várias células do sistema imune. Esse efeito adjuvante da rapamicina em camundongos e primatas não huma-nos é surpreendente. a questão que permanece é se esse medicamento pode ser utilizado como um novo adjuvante em humanos, pois é um imunossupressor. Esse estudo está em desenvolvimento por pesquisa-dores especializados em transplante.

Literatura recomendadaKalia V, Sarkar S, ahmed R. CD8 t-cell memory differentiation

during acute and chronic viral infections. adv Exp Med Biol. 2010;684:79-95.

Ferrer IR, Wagener ME, Robertson JM, turner aP, araki K, ahmed R, et al. Cutting edge: Rapamycin augments pathogen-speci-fic but not graft-reactive CD8+ t cell responses. J Immunol.

RElAçãO ENTRE ativação crônica da céLuLa t e doença autoimune

rafi aHmed


cLassificação inadeQuada da remissão DEViDO à CONTAgEM REDuziDA DE ARTiCulAçõES

Hoje, a remissão em aR é uma realidade, e o aCR,

a Eular e o Outcome Measures in Rheumatoid

arthritis Clinical trials (Omeract) se uniram para

desenvolver uma nova definição para remissão

em aR para estudos clínicos. a contagem de ar-

ticulações utilizada hoje é falha, pois vários estu-

dos relataram doença residual no pé de pessoas

com contagem de 28 articulações igual a zero.

Em uma coorte observacional da doença precoce,

pesquisadores da Universidade de amsterdã, na

Holanda, estudaram um total de 423 pacientes

com aR, sendo que 8% a 30% atingiram remis-

são em um ano de acordo com a contagem de 28

articulações. Destes, 26% a 44% apresentaram

atividade nos pés, sendo cerca de 70% devidos a inchaço e sensibilidade. O estado de remissão nas contagens com 38 articulações incrementou a probabilidade de estabilização radiográfica e o Health assessment Questionnaire (HaQ) em rela-ção às de 28 articulações.

van tuyl et al. abstract 723.

ESTADO DA ARTE

11ACR | ARHP

imunizações EM DOENçAS AuTOiMuNES

Pacientes com doenças autoimunes apresentam risco aumentado de desenvolver infecções usuais e atípicas, além de suas formas graves, em conse-quência de imunidades humoral e celular anor-mais, vias do complemento e outras repostas inatas aberrantes. Os corticosteroides, os imu-nossupressores e os imunomoduladores incre-mentam esse risco.

Uma pesquisa realizada entre os reumatologis-tas membros do aCR demonstrou que menos de 40% dos pacientes com doenças reumáticas são imunizados. Entre os motivos para esse baixo índi-ce está a falta de familiaridade sobre a importân-cia da imunização entre esses pacientes, a preo-cupação com a piora do quadro autoimune após a vacinação, a crença sobre a falta de efetividade da imunização nesses pacientes, o receio de que a imunização possa causar infecção e a falta de familiaridade com as recomendações para imuni-zação desses pacientes.

Segundo Clifton Bingham, diretor do Johns Hopkins arthritis Center, o risco de infecção relacionado à mortalidade é aumentado em pacientes imunossu-primidos e as imunizações diminuem o risco de in-fecções. a avaliação do risco, benefício em relação à preocupação que as imunizações podem agravar a doença autoimune, favorece a imunização.

O médico também recomenda que a imunocom-petência do paciente deva ser avaliada em relação à imunidade humoral, à imunidade celular, à res-posta a novos antígenos e a antígenos conhecidos.

as vacinas recomendadas devem ser inativadas (veja o quadro) para administração em pacientes

SiMPóSiO ClíNiCO

vACInAs lIbeRADAs pARA pACIentes ImunossupRImIDos

antígenos proteicos mortos/inativados

tétano, difteria, pertussis acelular

Hepatites a e B

Influenza sazonal a/B (injetável)

Influenza H1n1 (injetável)

Papiloma vírus humano (HPV)

antraz

Pólio inativada (IPV, Salk, injetável)

Pneumocócica conjugada (PCV7)

Meningocócica conjugada (MCV4)

antígenos — carboidratos/polissacarídeos

Pneumococo (polissacarídeo pneumocócico, PPSV23, Pneumovax)

Meningocócico (polissacarídeo meningocócico, MPSV4)

Haemophilus influenzae b (Hib)

tifoide (injeção Vi)

vACInAs ContRAInDICADAs pARA pACIentes ImunossupRImIDos

Varicela/Zóster

Influenza intranasal/H1n1 (Flu-Mist)

MMR

Febre amarela

Pólio oral (OPV)

tifoide (ty21a oral)

Vaccinia (varíola)

BCG

Rotavírus

com terapia imunossupressora. as vacinas com vírus vivo devem ser evitadas em pacientes imu-nocomprometidos, pois podem causar doença dis-seminada. apesar de o risco ser baixo, deve ser re-comendado aos contactantes de pacientes imuno-comprometidos que não recebam vacinas de vírus vivo ou que tenham precaução quando isso ocorrer.

O pesquisador do Johns Hopkins sugere aos reumatologistas que as imunizações sejam reali-

zadas antes do início da terapia com imunossupressores. “Estes pacientes devem ser bem contro-lados em relação à imunização, aspecto muito importante para os pacientes com doenças autoimu-nes”, afirmou em sua exposição. “a proteção ótima pode ser alcançada antes da ins-tituição da terapia imunomoduladora”.


inibidor de tnf reduz a concentração de adipocitocinas E MElHORA O PERfil liPíDiCO EM PACiENTES COM ARTRiTE REuMATOiDE

O processo aterosclerótico é acelerado em

pacientes com artrite reumatoide (aR) e con-

tribui para suas altas taxas de mortalidade.

Recentemente, o tratamento com inibidor

de tnF foi associado com menor risco para

eventos cardiovasculares. Pesquisadores da

Universidade de amsterdã, Holanda, investiga-

ram os efeitos da terapia com inibidor de tnF

nas concentrações séricas de adipocitocinas

(adiponectina, resistina, leptina e visfatina) e

fatores de risco conhecidos, como proteína C

reativa e perfil lipídico em pacientes com aR.

apenas a concentração elevada de vifastina de-monstrou estar relacionada com anormalidades no metabolismo lipídico, o que demonstra seu envolvimento no mecanismo pelo qual a terapia anti-tnF reduz a inflamação vascular.

Herenius et al. abstract 719.

cLifton bingHam

Literatura recomendadaBrezinschek HP, Hofstaetter t, leeb BF, Haindl P, Graninger

WB. Immunization of patients with rheumatoid arthritis with antitumor necrosis factor alpha therapy and methotrexate. Curr Opin Rheumatol. 2008 May;20(3):295-9.

Duchet-niedziolka P, launay O, Coutsinos Z, ajana F, arlet P, Barrou B; GEVaCCIM. Vaccination in adults with auto--immune disease and/or drug related immune deficiency: results of the GEVaCCIM Delphi survey. Vaccine 2009 Mar 4;27(10):1523-9.


SiMPóSiO ClíNiCO

tratamento da artrite reumatoide 2010: NOVAS ESTRATégiAS DE TRATAMENTODesde 1998, o uso de novas terapias biológicas revolucionou o tratamento da artrite reumatoide, mas o diagnóstico precoce e o uso de metotrexato, sulfassalazina e hidroxicloroquina ainda constituem as estratégias iniciais de tratamento. Cabe aos reu-matologistas aplicar a melhor evidência para tratar seus pacientes com esse grande arsenal.

Há alguns conceitos essenciais em artrite reumatoi-de: o tratamento precoce, o uso de DMaRDs associa-dos, as terapias biológicas e o aspecto crítico da meta de tratamento. neste painel composto por três diferen-tes palestrantes, o Dr. James O’Dell, da Universidade de nebraska, discorreu sobre o tratamento da artrite reumatoide com DMaRDs tradicionais não biológicos.

Segundo o Dr. O’Dell, dados de vários estudos (BeSt, Swefot, tear) apoiam o uso de metotrexato como primeira linha em pacientes nunca tratados com DMaRDs, pois 30% dos pacientes respondem bem a esse tratamento, e o metotrexato aumenta a sobrevivência em artrite reumatoide. apesar disso, o metotrexato apresenta melhores resultados se utili-zado em associação com outros medicamentos. a hidroxicloroquina é uma boa opção para associação, pois tem a capacidade de diminuir as concentrações de lDl. a terapia tripla (metotrexato, hidroxicloro-quina e sulfassalazina) também apresenta bons re-sultados. Quando o metotrexato falha em reduzir a atividade da doença, pode-se tentar associação com um biológico. O etanercepte, por exemplo, no estu-do ERa, demonstrou melhora mais rápida do que o metotrexato. “Entretanto, quanto mais conhecimento, mais dúvidas”, concluiu o pesquisador. “ainda faltam estudos, especialmente com os pacientes que não respondem bem ao metotrexato”.

Em relação aos biológicos em artrite reumatoi-de, o Dr. Josef Smolen da Krankenhaus lainz, em Viena, Áustria, demonstrou que, em pacientes com resposta insuficiente ao metotrexato em monote-rapia, pode-se associar um biológico para redu-zir a atividade da doença. todos os biológicos em associação com metotrexato têm eficácias clínica e funcional similares em pacientes que não res-pondem ao metotrexato e inibem a progressão do dano estrutural. Os inibidores de tnF apresentam resultados um pouco mais efetivos em relação ao dano articular (especialmente no primeiro ano de tratamento). O mesmo ocorre em relação aos pa-

cientes que nunca foram tratados com metotrexa-to, ou seja, a associação com biológicos mostra excelentes resultados funcionais e estruturais. a adição de inibidores de tnF com um atraso de três a seis meses apresenta resultados similares a sua utilização desde o início do tratamento.

É parcialmente possível predizer a resposta ao tra-tamento. Pacientes com concentrações muito altas de PCR antes da terapia com infliximabe (3 mg/kg) fre-quentemente tem a atividade da doença aumentada entre as semanas 6 e 14, presumivelmente em razão da alta carga de citocina e do “consumo” do inibidor de tnF. além disso, a menor atividade da doença após três meses do início do tratamento significa uma pro-babilidade de 75% de boa resposta ao tratamento em um ano, predizendo o sucesso a longo prazo. a inter-rupção do tratamento está associada a alto risco de recorrência — o aumento do intervalo ou a redução da dose são abordagens mais adequadas.

Segundo o Dr. Smolen, “ainda não se sabe por que os biológicos, apesar de serem moléculas diferentes, apresentam resultados similares ou como predizer quem responderá bem a determinado tratamento”.

O Dr. Duncan Porter, do Gartnavel General Hospital, em Glasgow, Reino Unido, apresentou no-vas estratégias de tratamento na artrite reumatoide. Há cerca de duas décadas, só era possível o con-trole sintomático da doença, e hoje já se fala em re-missão. Os resultados do estudo DREaM, apresen-tados neste aCR meeting, demonstraram indução da remissão da artrite reumatoide precoce em 64% dos pacientes que permaneceram em tratamento. O tratamento foi escalonado em pacientes que não atingiam remissão DaS (metotrexato, associação de metotrexato e sulfassalazina e associação de meto-trexato e inibidores de tnF), sendo esta uma nova estratégia de tratamento com o arsenal disponível.

O tratamento intensivo deve ser combinado com a meta de tratamento. O clínico deve escolher uma meta de tratamento (DaS, remissão, biomarcadores), avaliar o progresso, apesar da limitação das ferramentas para avaliação, e ajustar a terapêutica adequadamente.

“Hoje a modificação da doença e a busca por re-missão com medicamentos já faz parte da prática clínica”, explicou o Dr. Porter. “nos próximos anos, veremos a remissão sem medicamentos, a cura, e partiremos para a prevenção dessa enfermidade”.

Literatura recomendadaBathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, tesser JR, Schiff

MH, Keystone EC, et al. a comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. n Engl J Med. 2000 nov 30;343(22):1586-93.

Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Comparison of tre-atment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomi-zed trial. ann Intern Med. 2007 Mar 20;146(6):406-15.

Grigor C, Capell H, Stirling a, McMahon aD, lock P, Vallance R, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the tICORa study): a single--blind randomised controlled trial. lancet. 2004 Jul 17-23;364(9430):263-9.

Saunders Sa, Capell Ha, Stirling a, Vallance R, Kincaid W, McMahon aD, et al. triple therapy in early active rheu-matoid arthritis: a randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies. arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1310-7.

tanaka Y, takeuchi t, Mimori t, Saito K, nawata M, Kameda H, et al; RRR study investigators. Discontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheu-matoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in Ra) study. ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1286-91. Epub 2010 apr 1.

Vermeer, et al. aCR 2010 (abstract 662).


risco de Linfoma em pacientes com artrite reumatoide TRATADOS COM BiOlógiCOS

Uma meta-análise realizada em 2006 com estudos clínicos de biológicos reportou um risco três vezes maior de neoplasias (incluindo linfoma), mas os estudos clí-nicos não foram desenhados para de-tectar resultados de segurança de longo prazo. Desta forma, pesquisadores da Universidade British Columbia do Canadá e da Universidade de Boston conduziram revisão sistemática e meta-análise para determinar se o uso de biológicos em aR está associado ao risco de linfoma. nesta análise foram incluídos quatro artigos, que somaram cerca de 20 mil pacientes e 130 casos de linfoma, e não houve evidência de aumento do risco de linfoma com o uso de biológicos em aR.

Burns et al. abstract 720.

13ACR | ARHP

escLerodermia: A PROMESSA DA TERAPêuTiCA ANTifiBRóTiCA

céLuLas dendríticas toLerogênicas: REgulADORAS DA REATiViDADE iMuNE

a esclerodermia é um estado inflamatório crônico do tecido conjuntivo caracterizada por fibrose e consequentes alterações vasculares em vasos de médio e pequeno calibre, perda de elasticidade da pele e de outros tecidos.

Em razão da complexidade da esclerodermia, não há tratamentos aprovados que sejam modificadores da doença. a esclerodermia envolve inflamação, au-toimunidade, vasculopatia e fibrose em vários graus diferentes. Essa complexidade dificulta a descober-ta do tratamento, pois esses processos patológicos não são reproduzidos em modelos animais, como ocorre em outras doenças reumáticas.

Segundo John Varga, da northwestern University Feinberg School de Chicago, a fibrose distingue a esclerodermia de outras doenças autoimunes. Uma das características marcantes da fibrose na esclerodermia é sua distribuição com grande am-plitude. a doença é dominada pela fibrose da pele, com um acúmulo exuberante de colágeno provo-cado por fibroblastos ativados. Quando o colágeno

se acumula na matriz extracelular há remodela-mento e maturação extensos. O mesmo processo ocorre no coração e nos pulmões, com destruição do parênquima pulmonar.

O Dr. Varga demonstrou que os receptores toll--like (tlRs) estão envolvidos na patogênese da doença. O tlR3 e o tlR4 estão aumentados na pele de pacientes com esclerodermia, assim como o tlR4 está aumentado em pulmões fibróticos. O gene regulado pelo tlR4 e o tlR4 ativado estão presentes nas biópsias de pele desses pacientes, o que demonstra o estímulo do tlR4 na respos-ta fibrótica. a lesão tecidual gera ligantes de tlR endógenos e há alta concentração desses ligantes na esclerodermia. Outro fator com alta concentra-ção é o Egr-1, fator de transcrição crítico para res-postas às lesões e concentrações diminuídas de PPaR-gama, que previnem a ativação sustentada dos fibroblastos e atuam como antifibrótico.

Os fibroblastos são considerados as células efetoras no processo de fibrose. São ativados por

tGF-beta, hipóxia, mediadores lipídicos, entre outros, com obje-tivo de reparar rapidamente a le-são tecidual. Em casos de lesões muito extensas, ocorre acúmulo de ligantes de tlR4, expressão sustentada de Egr-1, perda de importantes inibidores endóge-nos de fibrose como o PPaR-gama, fatores que ocasionam ativação contínua dos fibroblastos e fibrose patológica.

Concluindo, o Dr. Varga afirmou que é importante entender as células e as moléculas individualmente e como atuam em conjunto para começar a pensar em terapias-alvo para a esclerodermia.

Literatura recomendadaBeyer C, Schett G, Distler O, Distler JH. animal models of sys-

temic sclerosis: prospects and limitations. arthritis Rheum. 2010 Oct;62(10):2831-44.

Varga Ja, trojanowska M. Fibrosis in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin north am. 2008 Feb;34(1):115-43; vii.

Os linfócitos dendríticos foram identificados há mais de 35 anos. São células hematopoiéticas induzidas pela medula, distribuídas nos tecidos linfoides, com características únicas como apresentadoras de an-tígenos. Essas células apresentam uma série de papéis no sistema imune como o transporte do an-tígeno da periferia para o tecido linfoide secundário e o estímulo e a ativação das células t de memória.

a maturidade dessas células determina sua fun-ção. Segundo o Dr. angus thomson da Universidade de Pittsburgh, elas respondem às condições locais pela modulação de seu estado de maturação para atuar sobre as células t. as células dendríticas man-têm a autoimunidade sob controle — sua ablação completa resulta em autoimunidade fatal.

as células dendríticas tolerogênicas mantêm a tolerância central e periférica aos autoantígenos na quiescência, mediam a tolerância oral e hepática, usam vários mecanismos para controlar a sobrevi-vência, a proliferação e a função da célula t e podem ser alvo in situ para suprimir as respostas imunes

adversas com antígenos específicos. Já as células dendríticas modificadas farmacologicamente pela rapamicina (RaPa-DC) resistem à maturação após a exposição a estímulo para induzi-lo. as células dendríticas imaturas, incluindo as RaPa-DCs, são vetores tolerogênicos antígeno-específicos com po-tencial para minimizar a terapia imunossupressora.

Outro grupo de células dendríticas são as plas-macitoides (pDC). Essas células são as principais produtoras de IFn-alfa e contribuem para a tole-rância periférica das células t. a modulação da reatividade imune pelas pDCs pode resultar em novas terapias em artrite reumatoide e lúpus, mas a aplicação clínica de células dendríticas tolerogências em artrite reumatoide depende da escolha do autoantígeno, da estabilidade do fe-nótipo tolerogênico e da interação com medica-mentos imunossupressores.

Dr. thomson concluiu que “as células dendríticas convencionais e as plasmacitoides são importan-tes reguladoras da imunidade, e a terapêutica com

essas células direcionadas pode suprimir a reatividade imune ad-versa. ainda há muito a ser desco-berto sobre as células dendríticas humanas e seu potencial na regu-lação da imunopatologia”.

Literatura recomendadaFugier-Vivier IJ, Rezzoug F, Huang Y, Graul-layman aJ,

Schanie Cl, Xu H. Plasmacytoid precursor dendritic cells facilitate allogeneic hematopoietic stem cell engraftment. J Exp Med. 2005 Feb 7;201(3):373-83.

Kang HK, liu M, Datta SK. low-dose peptide tolerance the-rapy of lupus generates plasmacytoid dendritic cells that cause expansion of autoantigen-specific regulatory t cells and contraction of inflammatory th17 cells. J Immunol. 2007 Jun 15;178(12):7849-58.

Kavousanaki M, Makrigiannakis a, Boumpas D, Verginis P. novel role of plasmacytoid dendritic cells in humans: induc-tion of interleukin-10-producing treg cells by plasmacytoid dendritic cells in patients with rheumatoid arthritis respon-ding to therapy. arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):53-63.

Ohnmacht C, Pullner a, King SB, Drexler I, Meier S, Brocker t. Constitutive ablation of dendritic cells breaks self-toleran-ce of CD4 t cells and results in spontaneous fatal autoim-munity. J Exp Med. 2009 Mar 16;206(3):549-59.

ESTADO DA ARTE

ESTADO DA ARTE

JoHn varga

angus tHomson


SiMPóSiO ClíNiCO

espondiLoartrite pediátrica: DA gENéTiCA à ClíNiCA

neste painel, o pesquisador norte-americano Dr. Robert Colbert, do national Institute of arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (nIaMS)/national Institutes of Health (nIH), descreveu as características clínicas e patológicas da espondi-lite anquilosante. Essa enfermidade compreende inflamação do esqueleto axial com ou sem artrite periférica, entesite e formação óssea ou calcifica-ção anormal. Há várias manifestações extra-arti-culares associadas com espondilite anquilosante, que não são necessárias ao diagnóstico, mas são importantes: inflamação gastrointestinal, uveíte aguda anterior, dactilite, características psoriáti-cas, manifestações cardíacas e pulmonares.

Os critérios de nY modificados definem que o diagnóstico de espondilite anquilosante pode ser confirmado se o paciente apresentar sacroiliíte radiográfica (bilateral grau II ou III-IV unilateral) e sintomas clínicos como dor lombar inflamatória, limitação dos movimentos lombares e redução da expansão torácica.

Segundo Dr. Colbert, a espondilite anquilosante é uma doença genética complexa, e sua patogêne-se inclui aumento de expressão de tnF-alfa e Il-6, aumento de expressão de Il-23 com consequente ativação de th17 e remodelamento estrutural que leva à ossificação.

“a inibição de tnF suprime a inflamação e os sintomas, mas pode não prevenir a progressão ós-sea, já que não há estudos que confirmem essa prevenção”, explicou o pesquisador. “as vias de ossificação e ativação das th17 devem ser explo-radas para o desenvolvimento de novas alternati-vas de tratamento para essa enfermidade.”

Em relação à classificação da artrite juvenil, a Dra. Shirley tse, do Hospital for Sick Children, em toronto, Canadá, explicou que a espondiloartrite (Spa) juvenil é um termo que engloba a espondilite anquilosante juvenil, a artrite psoriática, a artrite reativa e a artrite associada à doença inflamatória intestinal. Esse ter-mo também engloba formas não diferenciadas como a síndrome da entesopatia e artropatia seronegati-vas (síndrome SEa) e artrite relacionada à entesite (artrite idiopática juvenil). a síndrome SEa é carac-terizada por aparecimento dos sintomas musculo-esqueléticos antes dos 17 anos de idade, ausência de fator reumatoide e anticorpos antinucleares, pre-sença de sinais entesopáticos e artralgia ou artrite.

a Spa juvenil se diferencia da Spa em adultos pela maior frequência de entesite e artrite periférica sem sintomas axiais (extremidades inferiores — quadris e joelhos), tarsite e manifestações extra-articulares em sistema digestório e olho (podem não ser simul-tâneas com a entesite e a atividade da artrite).

Segundo a Dra. tse, a probabilidade de remis-são é de 50%. “Os preditores de falha para atingir remissão são histórico familiar em primeiro grau, presença do alelo Hla-DRB1*08, artrite na articu-lação do tornozelo com até seis meses da doença, sexo feminino e pouca idade no início da doença”, afirmou a pesquisadora.

O curso da Spa juvenil é variável, e a remissão é possível, mas precisa de persistência. Quando comparada aos quadros de adultos, a Spa juvenil provoca pior qualidade de vida, incluindo dor, fun-ção e saúde física. O envolvimento da articulação sacroilíaca e da coluna não é frequente no início da doença, mas pode ocorrer em 40% dos casos com dez anos de evolução.

O tratamento-padrão para artrite juvenil idio-pática é útil no tratamento da artrite periférica enquanto os biológicos podem ser utilizados no envolvimento axial ou para reduzir a atividade da doença refratária.

Já o Dr. thomas learch, do Cedars-Sinai, em los angeles, discorreu e demonstrou várias imagens de radiografias e tomografias utilizadas para o diag-nóstico e o monitoramento das espodiloartropatias.

as radiografias convencionais não são caras e es-tão amplamente disponíveis, mas são limitadas pela baixa sensibilidade nos estágios iniciais da doença. a tomografia, que corta o organismo em fatias, pre-vine a degradação da imagem por causa da sobre-posição de estruturas, mas expõe a criança à radia-ção. a tomografia computadorizada (tC) é superior às radiografias convencionais e particularmente for-te nas imagens de esclerose, erosões e anquilose. Já a ressonância magnética (RM) é a modalidade mais sensível atualmente, melhor para detectar efu-sões e edema de medula óssea, sendo limitada pela habilidade relativamente pobre em detectar calcifi-cação, ossificação e alterações ósseas corticais. a tC e a RM são complementares, uma vez que a tC é melhor para detectar danos estruturais e a RM é melhor na detecção de sinais de inflamação. Para o diagnóstico precoce, a RM é indicada.

Segundo o Dr. learch, “muito progresso tem sido feito na área de imagem nos últimos anos, e exames como a ressonância magnética têm aju-dado a entender a evolução dessas doenças, o diagnóstico e a resposta ao tratamento”.

Literatura recomendadaColbert Ra. Classification of juvenile spondyloarthritis:

Enthesitis-related arthritis and beyond. nat Rev Rheumatol. 2010 aug;6(8):477-85.

Hofer M. Spondylarthropathies in children — are they diffe-rent from those in adults? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006 apr;20(2):315-28.

Flatø B, Hoffmann-Vold aM, Reiff a, Førre Ø, lien G, Vinje O. long-term outcome and prognostic factors in enthesitis--related arthritis: a case-control study. arthritis Rheum. 2006 nov;54(11):3573-82.

tse SM, Burgos-Vargas R, laxer RM. anti-tumor necrosis fac-tor alpha blockade in the treatment of juvenile spondylar-thropathy. arthritis Rheum. 2005 Jul;52(7):2103-8.


PACiENTES SOB TRATAMENTO COM iNiBiDORES DE TNf PARA ARTRiTE REuMATOiDE ESTãO protegidos contra pLacas coronarianas

Estudos demonstraram que pacientes com artrite reumatoide tratados com ini-bidores de tnF apresentam menor risco de infarto do miocárdio. Entretanto, pes-quisadores da Universidade da Califórnia descobriram que a boa resposta aos ini-bidores de tnF confere maior proteção contra a progressão da placa bacteriana, especialmente a vulnerável, quando se compara à boa resposta aos DMaRDs. Os inibidores de tnF apresentam resposta protetora contra as placas, independen-temente da resposta clínica em artrite reumatoide, como evidenciado pelo grupo que não respondeu clinicamente aos ini-bidores de tnF, mas apresentou melhora nas placas coronarianas.

Karpouzas et al. abstract 1443.

15ACR | ARHP

diabetes, MAiS quE AuTOiMuNiDADE E ADiPóCiTOS

a incidência de diabetes aumentou muito nos últimos anos nos Estados Unidos, sendo prati-camente uma epidemia. Em uma palestra foca-da no interesse do reumatologista em diabetes, o Dr. Irl Hirsch da Universidade de Washington, em Seattle, Estados Unidos, falou sobre o diag-nóstico de diabetes com a hemoglobina glicada (Hba1c). Esse parâmetro é controverso, pois al-gumas pessoas “glicam” rapidamente e outras não. além disso, há diferenças étnicas entre a taxa de glicação da hemoglobina, sendo a dos afro-americanos 0,5% maior do que a dos cau-casianos. Outros fatores que influenciam são anemia e medicamentos.

Segundo o Dr. Hirsch, o reumatologista precisa saber sobre os aspectos demográficos da doen-ça. a diabetes tipo I não é mais uma doença de crianças, pois as pessoas estão envelhecendo com diabetes tipo I e existem muitos casos de diabetes tipo I sendo diagnosticados em pessoas na faixa dos 30 a 50 anos de idade. Muitas vezes

ASPECTOS MéDiCOS DAS DOENçAS REuMáTiCAS

irL HirscH

há confusão no diagnóstico, e estas pessoas são primariamente diagnosticadas como portadoras de diabetes tipo II, mas têm tipo I. O impacto des-sa mudança é a existência de casos de diabetes tipo I na idade geriátrica.

a diabetes tipo I é uma doença autoimune que resulta na destruição inflamatória das células-be-ta das ilhotas. O que aconteceria se o tnF-alfa e outras citocinas fossem bloqueados em pacientes com diabetes tipo I recém-diagnosticada? Vários estudos grandes estão sendo realizados para obter essa resposta. Os primeiros dados com tratamento com etanercepte em crianças com idade média de 12 anos recém-diagnosticadas com diabetes tipo I por 24 meses demonstram que o etanercepte melhorou as concentrações da hemoglobina glicada e do peptídeo C, quando comparado com o grupo-placebo. O ideal seria se esses pacientes fossem descobertos antes de desenvolver hiperglicemia, pois teriam um núme-ro maior de células-beta viáveis.

O único tratamento aprovado

para diabetes tipo I é a insulina.

no tratamento da diabetes tipo II,

houve grande avanço nos últimos

anos. O algoritmo da american

Diabetes association mostra os

tratamentos mais adequados para

cada fase (veja o algoritmo abaixo).

Quanto aos esteroides, é bom lembrar: induzem

maior hiperglicemia pós-prandial. a hiperglicemia

induzida pelos esteroides requer ênfase na reposi-

ção de insulina prandial.

Literatura recomendadanathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman

RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglyce-mia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the ini-tiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the american Diabetes association and the European association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.


imunogenicidade do adaLimumabe EM PACiENTES EM TRATAMENTO PARA ARTRiTE REuMATOiDE

Há vários estudos sobre a imunogenicida-de do adalimumabe em pacientes tratados com artrite reumatoide em curto prazo, mas não há dados sobre o tratamento em longo prazo.

Pesquisadores da Holanda analisaram a formação de anticorpos antiadalimumabe (aDa) durante três anos em quase 300 pa-cientes com artrite reumatoide ativa. a inter-rupção do tratamento com adalimumabe devida à falha no tratamento ocorreu com maior frequência em pacientes com aDa. a maioria dos pacientes positivos desen-volveu aDa nas primeiras 28 semanas de tratamento, o que sugere maior efetividade do monitoramento nos primeiros seis me-ses de tratamento.

Bartelds et al. abstract 1445.

MEV + Metformina+

Insulina intensiva

2o pAsso 3o pAsso

teRApIAs De pRImeIRA esColhA

outRAs opções

MEV + Metformina+

Sulfoniluréia

MEV + Metformina+

Insulina basalno DIAgnóstICo:

MEV (mudança no estilo de vida)

+Metformina

MEV + Metformina+

Insulina basal

MEV + Metformina+

Pioglitazona+

Sulfoniluréia

MEV + Metformina+

Pioglitazona

MEV + Metformina+

agonista de GlP-1

1o pAsso


SiMPóSiO ClíNiCO

ACR RoundupEsta sessão resumiu os abstracts mais interessan-tes e significativos apresentados durante a aCR 2010 Meeting. Esse encontro foi apresentado por dois reumatologistas norte-americanos, Dr. John Cush do Baylor Research Institute, Dallas, e Dr. arthur Kavanaugh da Universidade da Califórnia, que escolheram os abstracts com base na quali-dade do estudo, no impacto na prática clínica e na popularidade no congresso. Os abstracts que se seguem foram apresentados com comentários e opiniões pessoais dos palestrantes.

1434 — Estudo tEnDER sobre tocilizumabe em pacientes com artrite juvenil idiopática (JIa) persistente. O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta JIa aCR30 mais au-sência de febre, um sintoma muito incapacitante. Os pacientes foram randomizados em placebo e tocilizumabe em uma dose alta, maior do que a utilizada em adultos para artrite reumatoide. as doses eram de 8 a 12 mg/kg IV a cada duas se-manas e as crianças menores recebiam as doses maiores, com base em dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos. O desfecho primário foi atingi-do por 85% dos pacientes do grupo em tratamen-to comparados com 24% do placebo. O desfecho secundário apresentou-se com respostas verda-deiramente altas, o JIa aCR70, com 70% de res-posta. O estudo, com resultados ótimos, continua por mais cinco anos.

209 — 46 pacientes de 4 países e 11 centros diferentes, com JIa sistêmica, participaram desse estudo para determinar se há melhores resultados com o tratamento precoce com anakinra. Vinte e dois por cento dos pacientes foram tratados ape-nas com anakinra, e os outros pacientes tinham outros medicamentos associados. Sessenta por cento dos pacientes apresentaram remissão, o que significa 40% de resposta parcial ou ne-nhuma resposta — estes são pacientes que não respondem ao anakinra e precisam de troca do medicamento.

1366 — Existe uma crença de que as cerejas são boas para gota e para artrite. Essas frutas são antioxidantes poderosos e podem ter um efeito ini-bitório. Esse estudo recrutou mais de 600 pacien-tes por um anúncio no Google e todo o processo foi realizado on-line, até mesmo o seguimento. a idade média foi de 54 anos, maioria homens brancos, com duas crises de gota no ano ante-

rior. trinta e cinco por cento estavam consumindo de uma a quatro porções de cerejas (uma porção é igual a dez cerejas) por dia. Os pacientes que estavam ingerindo cerejas nos últimos dois dias apresentaram menor número de crises de gota.

1574 — Estudo para demonstrar a influência da vitamina C nas concentrações de ácido úrico. Os resultados são modestos, talvez 20%, mas são meios fáceis e naturais de ajudar na conduta des-sa enfermidade.

421 — a British Society for Rheumatology Biologics Register tem cerca de 11 mil pacientes que usam inibidores de tnF. Em um seguimento de 2001 a 2008, 322 pacientes tratados com inibido-res de tnF apresentaram herpes zoster e o grupo comparativo, tratado com DMaRDs, apresentou 46. Esses dados resultam em uma razão de risco de 2,2. não há diferença entre os inibidores utili-zados. Os inibidores de tnF também aumentaram o número de casos graves de herpes zoster com hospitalização. a imunização para herpes zoster é importante, só que a vacina é composta por vírus vivos atenuados e deve ser evitada em pacientes imunossuprimidos. O reumatologista deve planejar com antecedência essa imunização, mas como as doenças autoimunes são muito ativas, vacinar o paciente e esperar algumas semanas para iniciar o tratamento nem sempre é uma opção.

1098 — Estudo focado em um tratamento específico para as células B, o rituximabe, em pacientes com artrite reumatoide. a soropositivi-dade para o fator reumatoide (FR) IgM é preditor de uma boa resposta ao rituximabe — IgM e não IgG. Cento e quarenta e oito pacientes soroposi-tivos, que não responderam aos DMaRDs ou aos inibidores de tnF, foram tratados com rituximabe. Os fatores associados à resposta ao rituximabe fo-ram dois marcadores fáceis (pacientes atualmente sem uso de esteroides e com baixa contagem de linfócitos) e dois parâmetros imunológicos (FR IgG alto e baixa concentração de BaFF — fator de ati-vação da célula B — no plasma).

l13 — alguns pacientes, crianças e adultos, com miosite podem não responder aos tratamentos usu-ais e este estudo analisou a indicação de rituximabe nesses casos. Duzentos pacientes com dermato-miosite (DM), dermatomiosite juvenil (DMJ) e poli-miosite refratárias receberam rituximabe no início do tratamento ou receberam placebo e rituximabe

oito semanas após o início do tratamento. Os resul-tados não foram bons, sendo que os desfechos pri-mários e secundários não foram atingidos. apesar disso, 83% dos pacientes apresentaram certa me-lhora durante o estudo. a recomendação é que seja realizado outro estudo, com desenho diferente, para mensurar novamente esses parâmetros.

1453 — Este é um braço do estudo alMS com pacientes com nefrite lúpica que estão em manuten-ção há 36 meses com micofenolato de mofetil oral (2 g/dia) ou azatioprina oral (2 mg/kg/dia). nesse subes-tudo, foram encontrados baixos níveis de atividade extrarrenal em ambos os grupos de tratamento.

664 — O estudo MIPa analisou o uso de meto-trexato em artrite psoriática. Duzentos e vinte e um pacientes receberam metotrexato (15 mg/sema-na) ou placebo por seis meses. ao final, menos de 70% dos pacientes completaram o estudo, sendo o desfecho primário o PsaRC (critério de resposta da artrite psoriática). Os pacientes tratados com meto-trexato não apresentaram resultados melhores do que os tratados com placebo, o que é surpreenden-te. Esse estudo levanta questões sobre a indicação do metotrexato em artrite psoriática e outros são necessários para confirmar esses dados.

1654 — Este pôster apresentou os critérios de classificação aCR/Eular para polimialgia reumá-tica (PMR). no desenvolvimento desses critérios, realizou-se um estudo prospectivo de seis meses com pacientes de mais de 50 anos de idade que desenvolveram recentemente dor bilateral nos ombros. Um algoritmo foi desenvolvido e inclui ri-gidez matinal superior a 45 minutos (2 pontos), proteína C reativa (PCR) ou taxa de sedimentação de eritrócitos (tSE) anormal (2 pontos), dor no quadril/limitação de movimento (1 ponto), fator reumatoide (FR) ou anticorpos antiproteínas citru-linadas (aCPa) anormal (-2 pontos) e dor em outra articulação (-1 ponto). Esse método apresentou sensibilidade e especificidade de cerca de 70%.

1618 — O ultrassom traz novas informações para o clínico adequar a conduta ao paciente. Este estu-do apresentou quatro cenários diferentes, e a adição de dados típicos de ultrassom musculoesquelético demonstrou ter um impacto muito significativo nos planos específicos de tratamento dos reumatologis-tas. Essa alteração do tratamento ocorreu tanto com o incremento do tratamento proposto quanto com

17ACR | ARHP

a redução de medicamentos e doses utilizados, de acordo com o cenário apresentado.

1368 — O estudo tEaR (treatment of Early aggressive Rheumatoid arthritis) foi desenhado para demonstrar os resultados radiográficos de dois anos de tratamento com metotrexato e etanercepte em relação à terapia tripla em artrite reumatoide preco-ce. a pesquisa foi realizada com duas abordagens diferentes: tratamento inicial já com as associações ou intensificação da monoterapia com metotrexato, por falta de resposta adequada ao tratamento, com associação de biológicos ou de outros DMaRDs na terapia tripla. Os resultados anteriores do tEaR não demonstraram diferenças significativas nos achados clínicos avaliados pelo DaS28, porém essa análise preliminar demonstrou que o tratamento com me-totrexato e etanercepte resultou em melhora radio-gráfica estatisticamente significativa sobre a terapia

tripla, apesar do tempo de tratamento. Os pacientes que permaneceram apenas com metotrexato (cerca de 30%) não apresentaram a mesma melhora radio-gráfica. Os dados do tEaR precisam ser mais bem analisados para seu uso na prática clínica.

1392/3 — Já no estudo SWEFOt, os pacientes apenas com metotrexato, também cerca de 30%, apresentaram melhora radiográfica após dois anos. Há diferenças de desenho dos dois estudos que podem ter afetado os resultados.

560 — Este estudo aberto demonstrou que o imatinibe não apresentou efeito na evolução da esclerose sistêmica difusa. apenas 16 dos 27 pa-cientes completaram o estudo por causa dos efei-tos adversos do medicamento.

2193 — Este é outro estudo aberto sobre ima-tinibe em esclerose sistêmica difusa cutânea. Completaram um ano de tratamento com imati-

nibe e demonstraram melhora do espessamento cutâneo e da capacidade vital forçada 24 de 30 pacientes. apesar dos eventos adversos serem co-muns, a maioria era de intensidade leve a mode-rada. as conclusões que podem ser tiradas desse estudo em relação à eficácia e à segurança são limitadas pelo desenho do estudo.

1810 — neste estudo, foram analisados mais de 2.500 pacientes com artrite reumatoide e 30 deles apresentavam nódulos reumatoides pul-monares. Destes, apenas 10 foram tratados com rituximabe e apresentaram redução dos nódulos. Quando se analisam os dados, percebe-se que apenas dois dos dez pacientes apresentaram re-dução no número de nódulos e sete apresentaram redução no tamanho dos nódulos. Esses dados não são suficientes para apoiar a decisão terapêu-tica nessa enfermidade.

O Dr. timothy Beukelman, da Universidade do alaba-ma, apresentou as novas recomendações da aCR para o tratamento da artrite idiopática juvenil (aIJ).

antes de começar a palestra, o Dr. Beukelman lembrou que estas são apenas recomendações, e as informações não são mandatórias para prescrição, e sim referência para o tratamento da aIJ. Os focos desse documento são o início e o monitoramento da segurança dos agentes terapêuticos. nesta aborda-gem, as aIJs foram alocadas em grupos de trata-mento distintos, diferente das categorias IlaR.

as recomendações foram elaboradas com ori-gem em revisão sistemática de literatura e cená-rios com parâmetros clínicos característicos para capturar a tomada de decisão clínica. a equipe contava com dois grupos de trabalho: o grupo responsável pelos cenários e o grupo que votou nos cenários predeterminados. Os parâmetros são grupos de tratamento de aIJ, características de mau prognóstico, atividade da doença e trata-mento atual. Os grupos de tratamento eram cinco: história de artrite em quatro articulações ou me-nos, história de artrite em cinco articulações ou mais, artrite sacroilíaca ativa, artrite sistêmica com manifestações sistêmicas ativas e artrite sistêmica com artrite ativa.

a avaliação da evidência das recomendações foi realizada pela metologia da Universidade de Oxford, que permite extrapolações de dados publi-cados e distingue entre baixo nível de evidência e ausência de evidência publicada.

O painel recomendou como tratamento para o grupo 1 (história de artrite em quatro articulações ou menos) a monoterapia com aInEs simultânea com injeções de corticoides nas articulações, em caso de falha a esse tratamento, o uso de metotre-xato (a sulfassalazina é recomendada para artrite relacionada à entesite) e, se a resposta não for ade-quada, o uso de inibidores de tnF. Pacientes com alta atividade da doença e mau prognóstico podem ser tratados diretamente com metotrexato.

Já para o grupo 2 (história de artrite em cinco articulações ou mais), recomenda-se metotrexato ou leflunomida e, em caso de falha na resposta, inibidores de tnF e, se ainda a resposta não for adequada, trocar o inibidor de tnF ou iniciar o abatacepte.

no grupo 3 (artrite sacroilíaca ativa), os pacien-tes com alta atividade da doença e mau prognós-tico ou que não responderam adequadamente ao metotrexato e à sulfassalazina, devem ser tratados com inibidores de tnF-alfa.

O grupo 4 (artrite sistêmica com manifestações sistêmicas ativas, como febre) deve ter o trata-mento inicial com aInEs, seguido de corticoides sistêmicos e, na falta de resposta, anakinra. na artrite sistêmica com artrite ativa (grupo 5), inicial-mente deve ser indicado o metotrexato e, na falta de resposta, os inibidores de tnF ou anakinra.

Essas recomendações têm desenvolvimento contínuo. numerosas áreas precisam de estudos: desenvolvimento e implementação de escores da atividade da doença na prática clínica, estudos de longo prazo sobre o início precoce do tratamento com biológicos, manejo da artrite sistêmica e da síndrome da ativação do macrófago, avaliação e conduta em entesite e conduta de pacientes em tratamento com doença clinicamente inativa.

as recomendações guiam os profissionais de saúde para iniciar adequadamente e monitorar a segurança do uso de agentes terapêuticos em aIJ. Essas recomendações são complementares, não são para substituir os cuidados com cada paciente individualmente.

Literatura recomendadaCentro de Medicina Baseada em Evidências da Universidade

de Oxford. níveis de evidência, 2009. Disponível em: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025.

SiMPóSiO ClíNiCO

recomendações da acr PARA O TRATAMENTO DA ARTRiTE iDiOPáTiCA juVENil


As vIAs JAk em artrite reumatoide

PESquiSA DE PONTA

a fisiopatologia da artrite reumatoide (aR) envol-ve o descontrole das vias de sinalização das ci-tocinas e, consequentemente, a ativação crônica de alguns tipos de células como t, B, monócitos, macrófagos e osteoclastos. Essas vias desregu-ladas contribuem para a inflamação persistente, a doença sistêmica e a destruição das articula-ções, características da aR.

O tnF-alfa é uma dessas citoticinas pró-in-flamatórias, sendo que o uso dos anti-tnFs re-volucionou o tratamento da doença. Entretanto, apesar dos avanços recentes, até mesmo com outros tipos de biológicos, a aR continua como um desafio clínico, com questões importantes sobre baixa tolerabilidade e resistência ao tratamento em muitos pacientes. além disso, a administração parenteral e o acesso limitado à terapia biológica podem colocar barreiras significativas à otimiza-ção do tratamento para aR.

Citocinas pró-inflamatórias terapeuticamente moduladas e direcionadas para as vias de sina-lização intracelulares, não alcançadas pelos bio-lógicos injetáveis, podem ser a nova estratégia na luta contra a aR. Em 1988, uma família de receptores da tirosina quinase, conhecida como Janus quinases, foi descoberta. as Janus qui-nases, ou Jaks, são proteínas intracelulares que atuam como mediadoras do efeito de muitas ci-tocinas pró-inflamatórias (Figura 1).

as citocinas utilizam as vias de sinalização Jak para regular a atividade inflamatória de muitos ti-pos celulares envolvidos na aR, incluindo células t, B e osteoclastos. Estudos adicionais mostram que a concentração de Jaks é elevada na sinó-via inflamada na aR, evidenciando a importância das vias de sinalização mediadas por essas qui-nases. Várias citocinas pró-inflamatórias utilizam a sinalização Jak para modificar a expressão genética associada à inflamação crônica na aR.

Segundo o pesquisador Dr. John O’Shea, do national Institute of arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (nIaMS)/ national Institutes of Health (nIH), Bethesda, MD, Estados Unidos, há quatro Jaks (Jak 1, Jak 2, Jak 3 e tyk 2), estruturalmente únicos e que trabalham aos pa-

res. São quinases com funções distintas, algu-mas limitadas e outras amplas, que agem em múltiplas citocinas (Jaks 1 e 2). Já os sete Stats têm funções distintas – algumas limitadas (Stat 4, Stat 6) e outras importantes para várias cito-cinas (Stats 1, 3, 5).

O Dr. O’Shea ainda demonstrou que a ativação do receptor e a sinalização da citocina resultam em vários eventos celulares que aceleram a inflamação e a destruição da articulação, incluindo o aumen-to da secreção de citocinas pró-inflamatórias, que

incrementam a diferenciação dos osteoclastos, a reabsorção óssea e a degradação da matriz de car-tilagem (Figura 2). Portanto, a sinalização intracelu-lar dos Jaks faz parte de em um ciclo que acelera e sustenta o recrutamento mediado por citocinas e a ativação por células t e outras células que promo-vem inflamação e destruição articular.

Em sua exposição, o professor inglês Peter taylor, Imperial College nHS Healthcare trust de londres, explicou que muitos receptores de cito-cinas são desprovidos de atividade intrínseca da

Figura 1. Sete passos na sinalização das citocinas:- as citocinas se ligam aos receptores transmembranas que estão associados aos Jaks;- a ligação ativa os Jaks;- os Jaks fosforilam os receptores;- os Stats estão ligados aos receptores;- os Jaks fosforilam os Stats;- os Stats se translocam para o núcleo;- os Stats se ligam ao Dna e regulam a transcrição.

citocina

receptor

membrana ceLuLar Jak

stats

núcLeo

19ACR | ARHP

quinase, portanto recrutam várias tirosinas qui-nases, como os Jaks, para transmitir os sinais do ambiente extracelular para o núcleo.

a via Jak é importante para o desenvolvimen-to, a sobrevivência, o proliferação e o desenvol-vimento da célula imune.

“Os DMaRDs tradicionais e os biológicos são tratamentos atuais direcionados para citocinas celulares ou para alvos na superfície da célula. Hoje, a pesquisa clínica em aR está evoluindo para as vias das citocinas que sinalizam por mo-léculas intracelulares”, explicou o pesquisador inglês. “O estudo de novas vias de sinalização de citocinas, como as que envolvem os Jaks, é importante na fisiopatologia da artrite reumatoide e pode resultar em novas estratégias para tratar essa doença desafiante no futuro”.

Literatura recomendadaMcInnes IB, liew FY. Cytokine networks--towards new

therapies for rheumatoid arthritis. nat Clin Pract Rheumatol. 2005 nov;1(1):31-9.

Shuai K, liu B. Regulation of JaK-Stat signalling in the immune system. Cytokine networks-towards new the-rapies for rheumatoid arthritis. nat Rev Immunol. 2003 nov;3(11):900-11.

Yamaoka K, tanaka Y. Jak inhibitor; possibility and me-chanism as a new disease modifying anti-rheumatic drug. Jpn J Clin Immunol. 2009 apr;32(2):85-91.

Waldburger JM, Firestein GS. Garden of therapeutic deli-ghts: new targets in rheumatic diseases. arthritis Res ther. 2009;11(1):206.

Figura 2. as citocinas inflamatórias recrutam as células e as ativam pela via Jak. a sinalização pela via Jak induz a produção de outros sinais pró-inflamatórios, que promovem mais recrutamento e ativação de células.

células imunes ativadas

citocinas

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