ANTIINFLAMATÓRIOSINTRODUÇÃO• A inflamação é um mecanismo de defesa natural do organismo a qualquer agressão eventualmente sofrida.

• A lesão celular associada à inflamação atua sobre as membranas celulares, provocando a liberação de enzimas lisossômicas pelos leucócitos; a seguir, ocorre liberação de ácido araquidônico, a partir de compostos precursores, e vários eicosanóides são sintetizados.

Reação inflamatória• Histopatologia 1) Fase aguda:– Vasodilatação arteriolar e venular / edema– Aumento de permeabilidade (fenestração) / exsudação– Migração de polimorfonucleares (quimiotaxia)– Acúmulo de macrófagos

Reação inflamatória2) Fase crônica (proliferativa)

• Migração leucocitária (mononucleares) e de fibroblastos;• Regeneração e reconstrução da matriz conjuntiva;• Podem seguir-se degeneração tecidual e fibrose.

Substâncias endógenas envolvidas• Prostaglandinas;

– A partir de fosfolipídeos da membrana das células lesadas: • ác. araquidônico (pelas fosfolipase A2 e C, e lipase diglicérica);

– Síntese de prostanóides (PGs e tromboxanos) pelas cicloxigenases (COX-1: constitutiva; e COX-2: indutíva);

• Leucotrienos; – a partir do ác. araquidônico, pelas lipoxigenases.

EICOSANÓIDES (via cicloxigenase)• PGE2: á de permeabilidade vascular, relaxamento de músculo brônquico,

hiperalgesia• PGF2a: Broncoconstricção • PGI2: Inibe agregação plaquetária e efeitos semelhantes ao PGE2 (â

duração).• TROMBOXANOS: Vasoconstritor, poderoso indutor de agregação

plaquetária

PRODUÇÃO DE PGs e PGIs E TROMBOXANAS: Leucócitos

Prostaciclinas: Endotélio

Tromboxanas: Plaquetas

5- LIPOXIGENASE

12- LIPOXIGENASE15- LIPOXIGENASE

FOSFOLIPÍDEO

AC. ARAQUIDÔNICO

Liso-glicerolfosforilcolina

PAF

Endoperóxidoscíclicos

PGI2PGF2aPGD2PGE2

TXA2

12- HETE

Lipoxinas A e B

LTA4 LTB4

LTC4LTD4LTE4

CICLOXIGENASE

Fosfolipase A2

Via LipoxigenaseLTB4: Potente quimiotático para PMN. á de vênulas;LTC4, LTD4, LTE4: á de vênulas. Provável importância em doenças do sistema do sistema respiratório;HETEs: Vasodilatação e quimiotático para leucócitos;LIPOXINA A: estimula PM a gerar radicais superóxidos. Liberação de enzimas lisossomais

PAF:• Vasodilatação• á de permeabilidade vascular• Quimiotático para leucócitos

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES (AINE)Mecanismo de Ação:

– Inativação das cicloxigenases (COX1-constitutiva e COX2-indutiva) e lipoxigenase

Efeitos:– Analgésico– Antipirético– Anti-inflamatório– Antitrombótico

12- LIPOXIGENASE15- LIPOXIGENASE

5 - LIPOXIGENASE

FOSFOLIPÍDEO

AC. ARAQUIDÔNICO

Liso-glicerolfosforilcolina

PAF

Endoperóxidoscíclicos

PGI2PGF2aPGD2PGE2

TXA2

12- HETE

Lipoxinas A e B

LTA4 LTB4

LTC4LTD4LTE4

Fosfolipase A2

CICLOXIGENASEXX

• Inibição da COX-1:A inibição da COX-1 (enzima constitutiva) acarreta em efeitos adversos digestivos e renais dos AINE por bloqueio da função protetora das PGs nesses sítios (relação com efeitos no trato GI).

• Inibição da COX-2 O uso atual de inibidores seletivos da COX-2 (enzima induzível na inflamação) leva ao tratamento da inflamação sem efeitos adversos comuns.

PRINCIPAIS AINESSalicilatosSalicilatos::

Ac. Acetil salicílicoAc. SalicílicoDiflunisalSalicilato

Ácidos AcéticosÁcidos Acéticos

DiclofenacoIndometacinaSulindaco

Ácidos amino-Ácidos amino- nicotínicosnicotínicos

Flunixina- meglumina

FenamatosFenamatos

Ac. FlufenâmicoAc. MeclofenâmicoAc. MefenânimcoEtofenamatoFloctafeninaNabumetona

AlcanonasAlcanonas Nabumetona

PirazolonasPirazolonas

Fenilbutazona Metamizol Oxifenilbutazona Isopirina

Piroxicam Tenoxicam Droxicam Meloxicam

OxicansOxicans

Celecoxib Rofecoxib Paraminofenol DMSO Glicosaminoglicano Superóxido-desmutase

OutrosOutros

Ibuprofeno Carprofeno Flurbiprofeno Cetoprofeno Naproxeno

ÁcidosÁcidosPpropiônicosPpropiônicos

ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAISDerivados dos hormônios do córtex adrenal

Os produtos de síntese do córtex adrenal são hormônios esteróides, denominados:– Adrenocorticosteróides– Corticosteróides– Corticóides

Efeito terapêutico ideal de um corticosteróide:– máxima atividade antiinflamatória, antialérgica e imunossupressora;– mínima atividade retentora de sódio e fluidos.

• OS ANTIINFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES SÃO MEDICAMENTOS SINTOMÁTICOS NÃO ALTERANDO A HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA.

• USADO COM O OBJETIVO DE CONTROLE DA DOR E OUTRAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA INFLAMAÇÃO, QUANDO SÃO DEMASIADO INTENSAS E NÃO RESPONSIVAS AOS AINES.

Mecanismo da Ação Anti-inflamatória:•Bloqueio da via de metabolismo do ácido araquidônico, por inibição da fosfolipase A2 (passo inícial da cadeia):

– inibição da liberação de alguns mediadores químicosda inflamação: leucotrienos e endoperóxidos (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos)

• Os AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase (bloqueio de passos finais da cadeia).

ESupressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, edema e perda de função.

12- LIPOXIGENASE15- LIPOXIGENASE

5 - LIPOXIGENASE

FOSFOLIPÍDEO

AC. ARAQUIDÔNICO

Liso-glicerolfosforilcolina

PAF

Endoperóxidoscíclicos

PGI2PGF2aPGD2PGE2

TXA2

12- HETE

Lipoxinas A e B

LTA4 LTB4

LTC4LTD4LTE4

Fosfolipase A2

CICLOXIGENASE

Lipocortina

PRINCIPAIS CORTICÓIDES E USOS EM VETERINÁRIA

CORTICOTERAPIA SISTÊMICATabela de Equivalência

FármacoFármaco PotênciaPotência antiinflamatórioantiinflamatório

Dose equivalente (mg)Dose equivalente (mg)

Cortisol (Hidrocortisona)Cortisol (Hidrocortisona) 11 2020CortisonaCortisona 0,80,8 2525PrednisonaPrednisona 44 55PrednisolonaPrednisolona 44 55MetilprednisolonaMetilprednisolona 55 44TriamcinolonaTriamcinolona 55 44BetametasonaBetametasona 20-3020-30 0,750,75DexametasonaDexametasona 20-3020-30 0,750,75

Potência glicocorticóide

Potênciamineralocorticóide

Ação rápida HidrocortisonaCortisona 1,0

0,8 1,0 0,8

(< 12 hs)

Ação intermediáriaPrednisonaMetilprednisolonaTriancinolona

4,04,05,0

0,80,8

mínima

(12 - 36 hs)

Ação prolongadaDexametasonaBetametasona

3030

Mínimanegligenciável

(< 48 h )

PRINCÍPIOS DA CORTICOTERAPIA• Ajustar a dose INDIVIDUALMENTE, tratando-se prolongadamente realizar

avaliação periódica

• A incidência dos efeitos colaterais é diretamente proporcional ao tempo de tratamento

• Uma dose, mesmo que elevada, é virtualmente desprovida de efeitos colaterais

• Uso por poucos dias e doses baixas ou moderadas è aparecimento de efeitos indesejáveis é improvável

• A interrupção abrupta leva ao aparecimento de hipoadrenocorticismo

• Exceto em alteração da adrenal o uso de corticóide É SEMPRE com finalidade SINTOMÁTICA

• O CORTICÓIDE DEVE SER USADO NO MENOR TEMPO E DOSE POSSÍVEL.

• A DOSE ANTIINFLAMATÓRIA É 10X MAIOR QUE A DOSE FISIOLÓGICA E ESTA É 2X MENOR QUE A IMUNOSSUPRESSORA.

USO INDICADO EM MANIFESTAÇÕES ALÉRGICAS GRAVES:USO INDICADO EM MANIFESTAÇÕES ALÉRGICAS GRAVES:

•Choque anafilático;• Edema de glote;•Broncoespasmo;• Rinite alérgica;•Dermatoses alérgicas;•Reações a drogas, materiais dentários, soros e transfusões.

Suspensão abrupta de terapia com GC pode resultar em “crise adrenal aguda”:

•Hipotensão e choque • Hipertermia•Desidratação• Taquicardia•Náusea e vômito • Anorexia •Fraqueza e apatia• Hipoglicemia •Confusão mental• Desorientação

CUIDADOS E CONTRA-INDICAÇÕES• Os corticoesteróides NÃO devem ser usados:• Em indivíduos diabéticos• Em infecções agudas• Nas infecções virais• No final da gestação• Intrarticularmente: Infecções próximas

FraturasDano na cartilagem

Efeitos do uso prolongado de corticoesteróides• Glaucoma;• Adelgaçamento muscular;• Má cicatrização de feridas;• Sangramento gástrico;• Osteoporose;• Hipertensão;• Diabetes;• Maior suscetibilidade às infecções

Como utilizar?• Em que processos há indicação para o uso?• Que agentes devem ser preferencialmente usados?• Em que esquemas devem ser administrados?• Como avaliar os efeitos benéficos e indesejáveis?