analgÉsicos, antitÉrmicos e antiinflamatÓrios prof. dr. carlos alberto lazarini farmacologia -...
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ANALGÉSICOS, ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTITÉRMICOS E
ANTIINFLAMATÓRIOSANTIINFLAMATÓRIOS
Prof. Dr. Carlos Alberto LazariniProf. Dr. Carlos Alberto Lazarini
Farmacologia - FamemaFarmacologia - Famema
•Séc. XVIII - Infusão de Séc. XVIII - Infusão de plantas (plantas (Salix alba Salix alba vulgarisvulgaris) como ) como antipiréticoantipirético• 1838: Píria isolou ác. 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicinasalicílico da salicina• 1844: Cahours isolou 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen)Gautéria (Wintergreen)• 1860: Kolbe e 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram Lautemann obtiveram por síntesepor síntese
1899: registro ASPIRIN A= acetilspir= flor spireain= novos medicamentos
HistóricoHistórico
• 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott do técnico em tinturaria Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS;sintetizou a fórmula do AAS;
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS;1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS;
• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas;1900: BAYER produz 4,2 toneladas;
• 1919: marca passa domínio público;1919: marca passa domínio público;
• 1994: consumo de 50 mil toneladas.1994: consumo de 50 mil toneladas.
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃOFARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃOFisiopatologia da resposta inflamatória e Fisiopatologia da resposta inflamatória e
dolorosadolorosa
Amstrong, 1952, 1953Keeke e Amstrong, 1964Guzman et al.., 1962Lin e Guzman, 1968Rocha e Silva, 1964Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972Vane, 1971Lewis e Whittle, 1977Ferreira e Vane, 1979Higgs et al.,1980Di Rosa et al., 1971Higgs et al., 1980Higgs e Flower, 1981Mobarok e Morley, 1980
Estímulo lesivo celular(físico, químico, biológico)
Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares
Liberação e ativação de mediadoresEndógenos - cininas: histamina,
prostaglandinas, 5-HTpeptídeos: angiotensina, substância P
e BK, acidose tecidualprodução de íons K+ e H+
Ativação do sistema do complemento
Resolução Cronificação
Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação:
BK, 5-HT e PGs*
Reação inflamatória aguda
alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular
*PGI2,PGE1, PGE2
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃOFARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Sistema de termorregulaçãoSistema de termorregulaçãoTemperatura corporalTemperatura corporal
Receptores cutâneos para frio e calor
Efetuadores
Centros Termorreguladores hipotalâmicos(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Fluxo sangüíneoGlândulas sudoríparasVentilação pulmonar
Pirogênios endógenos
Leucócitos e outras células
Pirogênios exógenos
Microorganismos
Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)Cooper et al., 1967Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)Milton, 1982 (febre PGs abortivo)
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VDhipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC
Mecanismo de açãoMecanismo de ação
Inibição periférica e central Inibição periférica e central da atividade da enzima da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs).dor, inflamação, e febre (PGs).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOSE ANTIINFLAMTÓRIOS
Fosfolipídios
Ácido aracdônico
Ácido I2-hidroxiperoxieicosatetraenóico
leucotrienos TxA2
PG E2
PG D2 PG F2alfa
PGF1alfa
Fosfolipase A2
lipoxigenases cicloxigenases
PGG Prostaciclinasintetase
PGH
Ácido I2-hidroxieicosatetraenóico
Prostaglandina endoperoxidade
IsomeraseTromboxano
TxB2
ProstaciclinaPGI2
AINES
Mecanismo da Mecanismo da ação ação antiinflamatóriaantiinflamatória
• Bloqueio da formação de PGs Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX por inibição da COX (Vane, 1971);(Vane, 1971);• inibição da liberação de inibição da liberação de histamina histamina (Lewis e Whittle, 1977);(Lewis e Whittle, 1977);• diminuição da migração PMN e diminuição da migração PMN e monócitos monócitos (Di Rosa (Di Rosa et al.,et al., 1971; 1971; Higgs Higgs et al.,et al., 1980). 1980).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSE ANTIINFLAMATÓRIOS
Mecanismo da Mecanismo da ação analgésicaação analgésica
• Bloqueio da formação de PGs por Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX inibição da COX (Moncada (Moncada et al., et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979);1978; Ferreira e Vane, 1979);• exceção aos fenamatos que exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs os receptores das PGs (Moncada (Moncada et et al., al., 1978; Collier e Sweatman, 1968). 1978; Collier e Sweatman, 1968).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSE ANTIINFLAMATÓRIOS
Mecanismo da Mecanismo da ação antitérmicaação antitérmica
• Bloqueio da formação de PGs Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX por inibição da COX (Milton e (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da modulador na regulação da temperatura e ação antipirética temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971).liberação de PGs; Vane, 1971).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSE ANTIINFLAMATÓRIOS
As ciclooxigenasesAs ciclooxigenases
COX-1 COX-1
•enzima essencial constitutiva enzima essencial constitutiva
•encontrada na maioria das células e encontrada na maioria das células e tecidostecidos
•produção de PGs para manutenção produção de PGs para manutenção de funções fisiológicasde funções fisiológicas
As ciclooxigenasesAs ciclooxigenases
COX-2COX-2
•formação induzida no processo formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - ILinflamatório e interleucinas - IL11, IL, IL22 e TNFe TNF
•prostaglandinas que mediam prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febreinflamação, dor e febre
1.Induzida (normalmente não está presente nas células);2.Geradas somente em células especiais do pulmão (EXa549);3.Usadas na sinalização da dor e da inflamação;4.Produzem prostaglandinas para a resposta inflamatória;5.Estimulada somente como parte da resposta imune;6.Produção é estimulada pelas citocinas inflamatórias e pelos fatores de crescimento
1.Continuamente estimulada no organismo;2.Constitutiva –sua concentração se mantem estável;3.Gera as prostaglandinas usadas na manutenção dos processos básicos do organismo;4.Prostaglandinas estimulam funções tais como, produção de muco na parede do estômago, regulação do ácido gástrico e excreção de água pelos rins.
Cox1Cox1 Cox2Cox2
As principais diferenças entre as enzimas
As prostaglandinasAs prostaglandinas
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINASPROSTAGLANDINAS
• estimulação da agregação plaquetária estimulação da agregação plaquetária (TXA(TXA22))• inibição da agregação plaquetária (PGI)inibição da agregação plaquetária (PGI)
• relaxamento vascular (PGErelaxamento vascular (PGE22, PGI) , PGI) • contração vascular (PGF, TXA)contração vascular (PGF, TXA)
• contração brônquica (PGFcontração brônquica (PGF22, LCT, LTD, , LCT, LTD, TXA)TXA)• relaxamento bronquico (PGE)relaxamento bronquico (PGE)
• proteção da mucosa gástrica (PGEproteção da mucosa gástrica (PGE11, PGI) , PGI)
As prostaglandinasAs prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINASFUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS
•manutenção do fluxo renal e regulação do manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Nametabolismo de Na++ e K e K++ (PGE (PGE11, PGI, PGI22))
• indução da contração uterina (PGE, PGFindução da contração uterina (PGE, PGF22))
• produção de febre (PGEprodução de febre (PGE22) )
• hiperalgesia por potencialização dos hiperalgesia por potencialização dos mediadores mediadores da dorda dor
• sensibilização das terminações nociceptivas sensibilização das terminações nociceptivas periféricas periféricas
As prostaglandinasAs prostaglandinas
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINASPROSTAGLANDINAS
• estimulação uterina: aborto entre estimulação uterina: aborto entre
1212aa e 20 e 20aa semana semana• trato gastrintestinal: anti-ulcerosotrato gastrintestinal: anti-ulceroso• agregação plaquetária: substituto agregação plaquetária: substituto
da heparinada heparina
Classificação dos AINES
aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib
indometacina etodolaco refecoxib
piroxicam nimesulida diclofenaco salicilato
ibuprofeno nabumetona
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
Inibidoresseletivos
da COX-1
Inibidores nãoseletivos
da COX-1
Inibidoresseletivos
da COX-2
Inibidoresaltamente seletivos
da COX-2
SALICILATOSSALICILATOS
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA• absorção VO (estômago e intestino delgado)
– níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas• fatores que influenciam a absorção:
– composição, velocidade de desintegração e dissolução,– alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
• distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina)
• BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
SALICILATOSSALICILATOS- Metabolização
– esterases mucosa GI (hidrólise)– conjugação com glicina e ácido glicurônico
• Excreção renal– influenciada pelos fatores relacionados ao pH
urinário e competição com outros ácidos orgânicos
Aspirina
ác. Salicílico glicuronídeos ác.
Saliciúrico (15% urina) (75 % urina)(10% salicilato livre)
SALICILATOSSALICILATOS
INDICAÇÕES CLÍNICASINDICAÇÕES CLÍNICAS
• analgesia - dores leves a moderadas – cefaléia, dismenorréia, mialgias,
artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos
• antitérmico• antiinflamatório• antiagregante plaquetário• queratolítico
SALICILATOSSALICILATOS
TOXICIDADETOXICIDADE– TGI, mais freqüentes com tratamento
prolongado e elevadas doses– intolerância gástrica (dor,
desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)
– ulceração da mucosa com sangramento
– exacerbação na presença de etanol
SALICILATOSSALICILATOSTOXICIDADE
–mecanismo proposto:–acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa
– liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos
–diminuição síntese PG da microvasculatura
»isquemia localizada»anóxia celular
–diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção
SALICILATOSSALICILATOS
TOXICIDADE– nefrotoxicidade
• ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol
•21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos
– AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol
•diminuição da função renal
– hepatotoxicidade•aumento níveis de transaminase•dose-dependente
SALICILATOSSALICILATOS
TOXICIDADE• desequilíbrio ácido-básico
– doses terapêuticas:• aumento consumo de O2 e produção de CO2
• aumento compensatório da respiração
– [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório
• hiperventilaçãop e alcalose respiratória
– [elevadas] : excreção compensatória de Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.
SALICILATOSSALICILATOS
TOXICIDADE• desequilíbrio ácido-básico
– [acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2
• alcalose respiratória• pCO2 aumentada• [Bic] diminuída• pH sangue diminuído
– acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos:
• acidose metabólica
SALICILATOSSALICILATOS
CONTRA-INDICAÇÕES• pelos efeitos anticoagulantes
– terapia anticoagulante– alterações na coagulação (hemofilia,
hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K)
– cirurgias
• pelos efeitos sobre aparelho GI– úlcera péptica– gastrite ou sangramento gastrintestinal
SALICILATOSSALICILATOS
CONTRA-INDICAÇÕES• gravidez
– fechamento prematuro do ductus arteriosus– gestação prolongada– trabalho de parto prolongado– risco sangramento materno
• febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza– síndrome de Reye (lesão hepática severa e
encefalopatia)
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOSDERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio,
fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES– GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas,
hipertensão arterial
SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ®dipirona Novalgina ®apazona feprazona Zepelan ®
DERIVADOS PARAMINOFENOLDERIVADOS PARAMINOFENOL
FARMACOCINÉTICA– menor grau ligação proteína Plasmática– metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS– não altera tempo sangramento– menor potência antiinflamatória
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – doses terapêuticas, baixa incidência
CONTRA-INDICAÇÕES– hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®
Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®
DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICODERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede – hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases
SUBSTÂNCIAS Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®
DERIVADOS DO INDOLDERIVADOS DO INDOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica,
sangramento GI– SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações,
distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)– neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica– erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
CONTRA-INDICAÇÃO– doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson– insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
Indometacina Indocid®
Sulindaco Clinoril®
DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICODERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção
SRS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (5 a 10%) : – trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas – prolongamento tempo sangramento
CONTRA-INDICAÇÃO– hipersensibilidade cruzada, doença GI– insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS Ibuprofeno Artril®, Motrim®Naproxeno Naprosyn®Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno
DERIVADOS DO OXICAN DERIVADOS DO OXICAN
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas,
aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia
CONTRA-INDICAÇÃO– doença GI, alteração na coagulação
SUBSTÂNCIAS Piroxicam Feldene®Tenoxicam Tilatil®Meloxicam
FENAMATOS FENAMATOS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI: dispepsia, desconforto gástrico– anemia hemolítica
CONTRA-INDICAÇÃO– doença GI, alteração na função renal
SUBSTÂNCIAS ácido mefenâmico Ponstan®Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.Ácido etofenâmico Bayro-gel ®Ácido meclofenâmicoÁcido tolfenâmico
DERIVADOS DA DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDAFENOXIMETANOSSULFANILIDA
EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibidor PGs fraco– mecanismo central analgésico noradrenérgico– analgésico somente
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES- efeitos GI, pele e SNC
SUBSTÂNCIAS: NimesulidaScaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOSANTIINFLAMATÓRIOS
• dispepsia e úlcera péptica• diarréia e hemorragia gastrointestinal• disfunção e falência renal (necrose papilar aguda,
nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
• inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento
• alteração dos testes de função renal e icterícia• interação com outras drogas
ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTUROO FUTURO
• INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
- inibição da Fosfodiesterase ↑AMPc → supressão da resposta inflamatória
ROLIPRAN POSSÍVEIS MECANISMO ENVOLVIDOS:
– Inibição liberação mediadores inflamatórios– supressão migração de leucócitos– inibição expressão células de adesão– indução produção IL-10 (atividade inibitória)– estimulação síntese e liberação esteróides e
catecolaminas– indução de apoptose
ObrigadoObrigado