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Polimorfismos genéticos

Aplicação na prevenção e no risco de doenças crônicas

Fabíola Isabel Suano de Souza

fsuano@gmail.com

INTRODUÇÃO

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Obesidade

Berrington de Gonzalez A et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2211-9.

Obesidade e mortalidade

• IMC e mortalidade por todas as causas

• 19 estudos (1,46 milhão de adultos): 19-84 anos (10 anos de acompanhamento)

• Resultados: HR - risco

– DEP 15,0 a 18,4: 1,47 (1,33-1,62)

– SBP 25,0 a 29,9: 1,13 (1,09-1,17)

– OBS GI 30,0 a 34,9: 1,44 (1,38-1,50)

– OBS GII 35,0 a 39,9: 1,88 (1,77-2,00)

– OBS GIII 40,0 a 49,9: 2,51 (2,30-2,73)

18 - 25

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Mortalidade Brasil por DCNT (OMS, 2014): 74%

Maury et al. Moll Cell Endocrinol. 2010; 314: 1-16.

Obesidade e DCNT

Tecido adiposo normal

Tecido adiposo GD

Adipocitocinas (leptina)

Ácidos graxos livres

Fatores inflamatórios

Macrófagos

Desbalanço energético

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Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.

FATORES DE RISCO

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Programação

Fatores ambientais

• Estilo de vida:

– Dieta inadequada

– Inatividade física

• Alt. Dinâmica familiar

• Fatores ambientais:

– Poluição

– Disruptores endócrinos

Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.

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Programação

• Vida intrauterina

• Aleitamento materno

• Alim.complementar

• Crescimento

Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.

Mecanismos Programação

• Mudança permanente das estruturas:

– Leptina → cérebro (neutrotransmissores)

– Desnutrição intrauterina → pâncreas (fibrose e alt.vascular)

– CIUR → rim (↓ nº de néfrons)

• Expressão gênica (epigenética): PPARα, PDX-1 e HNF4α

– Metilação do DNA

– Modificação de histonas

• Aceleração envelhecimento celular: p53-p21-pRb/p16

– Hipóxia fetal (CIUR) → estresse oxidativo e alt. mitocondrial

Obesity (Silver Spring). 2010 Apr;18(4):798-802.

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GENÉTICA - OBESIDADE

6%

13%

13%

26%

43%

65%

12%

24%

47%

67%

82%

92%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Sem riscos

Lactente obeso (1)

Adolescente obeso (2)

(1) + (2)

(1) + (2) + Filho único (3)

(1) + (2) + (3) + pais obesos

Feminino

Masculino

Epstein et al. J Nutr 2002; 126: 138-43.

Probabilidade de se tornar obeso segundo diferentes riscos na infância

Genética da obesidade

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• Objetivo: associação entre IMC e fatores genéticos

• Revisão sistemática: gêmeos (25.000 pares), filhos biológicos (25.000) e adotados (25.000)

• Resultados: correlação (equação de Stealth) – Gêmeos monozigóticos: 0,74

– Gêmeos dizigóticos: 0,32

– Irmãos: 0,25

– Adotados: 0,12

Fatores genéticos = 67% masculino e feminino Behav Genet. 1997 Jul;27(4):325-51.

Genética da obesidade

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Nat Genet. 2009 Jan;41(1):25-34. doi: 10.1038/ng.287.

Quais são os genes ?

PLoS One. 2013 Nov 22;8(11):e82133.

OR = 1,35 (1,27; 1,44)

FTO: Fat mass and obesity-associated protein

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FTO: Fat mass and obesity-associated protein

• FTO: gene envolvido no metabolismo de ácidos graxos e expresso no hipotálamo.

• Em crianças e adolescentes associa-se com:

–↑ IMC, adiposidade, [leptina], ingestão energética, gasto energético e controle da saciedade.

• Influência do FTO no IMC depende: gênero e idade

Manco M, Dallapiccola B. Genetics of pediatric obesity. Pediatrics. 2012 Jul;130(1):123-33.

• Objetivo: investigar a associação entre FTO (rs9939609) com obesidade em crianças e adolescentes

• Coorte (n=101, masc.58 e fem.43) com FTO (rs9939609): avaliados anualmente até 7 anos e depois aos 12 a 17 anos.

• Dados coletados: antropometria, composição corporal, [leptina], prática de atividade física, horas de TV e estilo de vida da família.

FTO: Fat mass and obesity-associated protein

J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E939-42.

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Aos 17 anos (alelo A – 88% dos obesos e 45% dos não obesos, p < 0,001)

FTO: Fat mass and obesity-associated protein

J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E939-42.

% Gordura [Leptina]

FTO: Fat mass and obesity-associated protein

J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E939-42.

Conclusão: FTO alelo A (rs9939609) associa-se com maior IMC, massa gorda e [leptina] de forma mais intensa aos 17 anos – interferência da puberdade.

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MC4R: Melanocortin 4 receptor

• Associa-se a 4 – 6% dos casos de obesidade grave (França e Reino Unido)

• 90 diferentes tipos de mutações:

– > 18 a 31% risco SP/OBS: rs2229616

– < 20% risco SP/OBS: rs52820871

– Cada alelo mutado: > 7% IMC

• Sintomas precoces: hiperfagia, hiperinsulinemia, > massa gorda e massa magra

• Sem relação com PN e ganho de peso no 1º ano

Manco M, Dallapiccola B. Genetics of pediatric obesity. Pediatrics. 2012 Jul;130(1):123-33.

• Coorte (masc. n=1240 e fem. N=1239): peso e estatura 2 aos 53 anos

• Mutação para FTO (rs9939609) e MC4R (rs17782313)

• Associação com IMC:

– FTO até a adolescência

– MC4R pico aos 20 anos

Hum Mol Genet. 2010 Feb 1;19(3):545-52.

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Hum Mol Genet. 2010 Feb 1;19(3):545-52.

FTO MC4R

• Gene envolvido no controle do gasto energético

• Expresso em diversas regiões do sistema nervoso central

• Estudo de coorte sueco (0 – 20 anos):

– Variantes rs6548238 e rs756131 associou-se com obesidade

– Associação com GP acelerado primeiros anos de vida

– Heterozigotos: < peso e comprimento ao nascer

TMEM18: Transmembrane Protein 18

BMC Med Genet. 2010 Apr 9;11:58.

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GENÉTICA E OBESIDADE VS ATIVIDADE FÍSICA E DIETA

PLoS Med. 2011 Nov;8(11):e1001116.

• Metanálise: estudos, 46 com adultos e 9 com crianças e adolescentes (n = 41.134)

• Atividade física (ativo vs inativo) influencia na obesidade em indivíduos: FTO rs9939609

• Resultados:

– Inatividade: 25% adultos e 13% crianças/adolescentes

– FTO rs9939609 associou-se com obesidade: 1,23 (1,2-1,3)

– Em adultos atividade física associou-se < obesidade (“atenuada” em 27%)

– Em crianças não se verificou efeito

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• Coorte (ALSPAC, n=2275 crianças)

• Avaliações: 10 anos (ingestão) e 13 anos (DXA – composição corporal) e FTO rs9939609

• Resultados: não houve associação entre dieta e obesidade no grupo com FTO rs9939609

– Presença do polimorfismo: > 0,35 kg aos 13 anos

• Conclusões: origem multifatorial da obesidade e dieta saudável deve ser estimulada para todos.

PLoS One. 2009;4(3):e4594.

ASMA E OBESIDADE

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β2 – adrenérgico receptor (ADRB2)

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OBESIDADE E VITAMINA D

PLoS Med. 2013;10(2):e1001383.

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• Coorte: relacionar a perda de peso após 2 anos (pacientes submetidos a Y-Roux, n = 210) com FTO (rs9939609) TT/AT/AA e [vitamina D < 50 nmol/L]

Conclusão: [vit.D] pré-cirúrgicas influenciam (polimorfismos para FTO) na perda de peso pós Y-Roux

Genética e programação

Dijane HB, et al.Br J Nutr. 2010; 104(suppl): 1S-25S.

G. Dörner, 1974 Conceituou programação

D. Barker Baixo peso e DCV

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Conclusões

• Genética não é mais coisa de “doenças raras”

• Estudo dos polimorfismos genéticos trarão avanços importantes: doenças sobrepeso e obesidade

• Melhor entendimento: abordagem e tratamento personalizados

• Associação: genética e ambiente

• Promoção saúde: essa e próximas gerações