hipoglicemia e tratamento da diabetes mellitus · no seu dia-a-dia, um indivíduo não-diabético...
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Hipoglicemia e
Tratamento da
Diabetes Mellitus
Maria José Varandas Mendonça da Silva Gonçalves; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; [email protected]; Travessa Nova da Rua António José de Almeida, Nº5- 1º andar; 3000-046 Coimbra.
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Resumo
A diabetes mellitus é uma das doenças não transmissíveis mais comuns e a sua
proporção epidémica colocou-a na linha da frente dos desafios actualmente colocados à
saúde pública. De facto, a diabetes mellitus é uma preocupação prioritária devido às
diferentes complicações severas associadas a ela. Neste sentido, atingir um nível
glicémico normal é um dos principais objectivos actuais. Muita investigação tem sido
dedicada por diferentes grupos nesta área particular. Enquanto muitos estudos são
consensuais em considerar que a educação do paciente é primordial neste contexto, um
número muito elevado de novos fármacos antidiabéticos têm sido desenvolvidos nas
últimas décadas. É, no entanto, também consensual que atingir este controlo glicémico
apertado origina muito frequentemente um ciclo vicioso de episódios hipoglicémicos
recorrentes. As consequências mais graves da hipoglicemia são as que se fazem sentir ao
nível do cérebro, incluindo perda de funções cognitivas, coma e até morte. Assim, o
conhecimento dos potenciais hipoglicémicos relativos dos diferentes fármacos
antidiabéticos, dentro de um contexto individual e multifactorial que caracteriza a
doença, é de importância extrema.
Palavras-chave: hiperglicemia, hipoglicemia, diabetes mellitus, fármacos antidiabéticos
orais, insulina.
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Abstract
Diabetes mellitus is one of the most common non-transmissible diseases, and its
epidemic proportion has placed it in the frontline of public health nowadays challenges.
In fact, it is a priority concern due to the associated acute complications. In this context,
achieving a nearly normal glycemia is one of the most aimed actual goals. An intensive
research is being devoted in this health area. While many studies are consensual in
considering that patient educations is primordial to achieve a consistent glycemic
controls, a huge number of new antidiabetic drugs have been developed in the last few
decades. However, it is consensus that achieving this tight control leads very frequently
to a vicious cycle of recurrent hypoglycaemic episodes. The most serious consequences
of hypoglycaemia are those related with the effects on the brain, which include loss of
cognitive functions, coma and even dead. Thus, the knowledge of the relative
hypoglycemic potentials of the different antidiabetic drugs, within the context of
individual multifactorial aspects of the disease, is of utmost importance.
Keywords: hyperglycemia, hypoglycemia, diabetes mellitus, oral antidiabetic drugs,
insulin.
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1. Introdução
Uma das doenças que mais preocupação tem causado a nível mundial é, sem qualquer
dúvida, a Diabetes Mellitus (DM). DM designa um conjunto de desordens metabólicas
de etiologia variada, que se caracterizam por situações de hiperglicemia crónica,
resultantes de deficiências ao nível da secreção e/ou acção da hormona insulina (ADA,
2007; WHO, 2006). A incidência crescente desta doença na população mundial tem
merecido particular preocupação por parte da Organização Mundial de Saúde (World
Health Organization, WHO), e diferentes organizações e direcções de Saúde (eg.
Federação Internacional de Diabetes (IDF), Direção-Geral de Saúde, (DGS)). De facto,
a diabetes é reconhecida como uma das principais causas de morbilidade crónica e
perda de qualidade de vida, bem como a responsável por um elevado número de mortes
em todo o mundo (Wild et al., 2004). Projecções feitas para o ano 2030 apontam para
um aumento alarmante da taxa mundial de incidência de mais de 114% (Wild et al.,
2004).
Numa tentativa de contrariar estes números, diversos programas de sensibilização têm
sido desenvolvidos. As evidências científicas em várias áreas (eg. genética,
epidemiologia, endocrinologia, etc.) têm mostrado a gravidade das complicações
associadas a situações de hiperglicemia mesmo que ligeiras. Ao longo dos anos, tanto a
classificação da doença como os critérios de diagnóstico têm sido ajustados em função
dessas evidências científicas.
Também os valores recomendados de controlo do doente diabético têm vindo a sofrer
mutações, não havendo inclusivamente concordância absoluta entre os cientistas. No
entanto, é importante referir que se tem caminhado no sentido de se tornar os objectivos
do controlo cada vez mais ambiciosos e rigorosos, sobretudo devido à certeza de
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ocorrência de menos complicações com um controlo mais apertado dos parâmetros a
referir.
Tabela I – Valores recomendados pela Sociedade Portuguesa de Diabetologia para
prevenção e controlo da Diabetes, 2007.
Parâmetros Objectivos
Glicemia em jejum <108mg/dl
Glicemia pós-prandial <135mg/dl (DM2);
135-160mg/dl (DM1)
HbA1c <6,5%
Pressão Arterial <130/80mmHg
Colesterol total <175mg/dl
Colesterol-HDL >40mg/dl
Colesterol-LDL <70mg/dl
Triglicerídeos <150mg/dl
IMC <25
Perímetro Abdominal <94cm no sexo masculino;
<80no sexo feminino
Infelizmente, as evidências clínicas acumuladas mostram que estratégias apertadas de
controlo da diabetes têm uma consequência não menos preocupante – a hipoglicemia.
De facto, é reconhecido que não fosse o risco de hipoglicemia, as pessoas com diabetes
poderiam, com terapias adequadas, ter níveis glicémicos quase normais (Davis e
Alonso, 2004; Frier, 2009; Shalitin e Phillip, 2008). Insulina ou outro fármaco
antidiabético eficaz em quantidade adequada permitiria baixar a concentração de glicose
plasmática para níveis normais. Mas as situações de hipoglicemia são frequentes em
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pacientes sujeitos a tratamentos antidiabéticos e os seus efeitos fazem-se sentir
sobretudo ao nível do funcionamento do cérebro, que é incapaz de sintetizar e
armazenar o seu combustível primário, a glicose. Contudo, e apesar dos riscos
hipoglicémicos acrescidos, diferentes estudos mostram que um controle glicémico
apertado é fundamental para prevenir de um modo eficaz as diversas complicações
crónicas e aumento da mortalidade associados à DM. Assim, a solução está na
prevenção dos riscos hipoglicémicos, sendo que é um processo multifactorial.
A definição de hipoglicemia e a avaliação da sua severidade não são tarefas fáceis
devido à componente subjectiva que lhes está associada. De facto, a avaliação da
severidade e da frequência de episódios hipoglicémicos é feita sobretudo com base nos
registos dos sintomas e sinais detectados e referenciados pelos pacientes. Os sintomas
hipoglicémicos variam de indivíduo para indivíduo e podem englobar manifestações
físicas adrenérgicas e manifestações neuroglicopénicas e/ou comportamentais (Boyle e
Zrebiec, 2007a). São exemplos de sintomas adrenérgicos a sensação de fome e
epigastralgias, sudorese, palidez, nervosismo, palpitações, taquicardia e tremores. Os
sintomas neuroglicopénicos são as cefaleias, diminuição da capacidade de concentração,
as alterações na fala e alterações do estado de consciência ( desde obnubilação, a
confusão e coma). Além dos referidos o doente diabético pode ainda manifestar
comportamento alterado, como irritabilidade e agressividade.
De um modo grosseiro, os episódios hipoglicémicos podem ser divididos em diferentes
graus de severidade que vão desde muito severos a ligeiros, passando por todos os graus
intermédios. A tabela II sumaria o resultado publicado pelo grupo de trabalho da ADA
para a definição e classificação dos episódios hipoglicémicos (Childs et al., 2005).
Como se pode verificar por análise da tabela, essa classificação é feita com base na
existência de sintomas associados a episódios hipoglicémicos (sintomática ou
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assintomática) e ser suportada ou não pela determinação da concentração de glicose
plasmática. A ocorrência de episódios hipoglicémicos, sobretudo dos assintomáticos,
acarreta consigo uma consequência preocupante. De facto, a recorrência de episódios
hipoglicémicos tende a originar uma insensibilidade relativamente aos sintomas e sinais
associados – hipoglicemia sem sinal -, o que não só aumenta a frequência dos episódios
como também a sua severidade (Fanelli et al., 2004). Neste contexto, é de primordial
importância determinar os riscos hipoglicémicos relativos das diferentes terapêuticas
antidiabéticas actualmente usadas, bem como compreender os factores que determinam
esses riscos nas diferentes monoterapias e terapias combinadas.
Tabela II – Classificação dos episódios hipoglicémicos (baseado em (Childs et al.,
2005).
Classe Características
Hipoglicemia severa
Requer assistência de outra pessoa. Pode estar associada a neuroglicopenia intensa que pode induzir coma. Ocorre recuperação neurológica se nível glicémico for reposto a tempo.
Hipoglicemia sintomática e documentada Os sintomas típicos de hipoglicemia são acompanhados por um valor de glicemia plasmática ≤ 70 mg/dL.
Hipoglicemia assintomática Não ocorrem sintomas típicos de hipoglicemia apesar da concentração de glicose plasmática ≤ 70 mg/dL.
Hipoglicemia sintomática não
documentada
Ocorrem sintomas típicos de hipoglicemia sem confirmação da concentração de glicose plasmática (provavelmente inferior a 70 mg/dL).
Hipoglicemia relatica Ocorrem sintomas típicos de hipoglicemia apesar do valor da concentração de glicose plasmática ≥ 70 mg/dL.
Não obstante a classificação dos estadios da hipoglicemia pela ADA, é importante
referir que geralmente a hipoglicemia é classificada em três estadios, sendo eles:
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• Hipoglicemia severa: quando o doente não é capaz de resolver por si mesmo
este estado, necessitando do auxílio de outras pessoas,
• Hipoglicemia moderada: o estado de consciência do doente está alterado, mas
continua a ter o grau de alerta suficiente para detectar e tratar a situação;
• Hipoglicemia ligeira: não afecta o estado neurológico do paciente, podendo
esse resolvê-lo sem dificuldades.
É de extrema importância promover a educação do doente para a prevenção e
reconhecimento de uma crise de hipoglicemia. Não menos relevante é apostar na
educação e sensibilização da família e dos próximos do doente, para poderem prestar
auxílio em situação de diminuição ou perda de consciência do doente. Desta forma,
quando o doente ou um familiar reconhecem uma crise de hipoglicemia devem ser
tomadas algumas medidas como:
• Caso em que o doente está consciente: ingestão de hidratos de carbono por via
oral (açúcar, líquidos açucarados, rebuçados);
• Caso em que o doente está inconsciente: Glucagon por via subcutânea ou
intramuscular (família ou amigos); administração intravenosa de soro glicosado
(hospital); hidratos de carbono ( para reposição das reservas hepáticas de
glicogénio).
Com o presente trabalho pretende-se uma revisão geral do conhecimento actual
relativamente à relação existente entre as actuais terapias da DM e o surgimento de
situações de hipoglicemia, ligeira ou severa. Iniciar-se-á a discussão com uma pequena
abordagem relativa à definição de hiperglicemia e hipoglicemia, discutindo as suas
origens fisiológicas no contexto dos conhecimentos e critérios actuais.
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2. Hiperglicemia vs. hipoglicemia
No seu dia-a-dia, um indivíduo não-diabético está sujeito a oscilações permanentes na
concentração plasmática de glicose – o nível glicémico tende a aumentar após uma
refeição e a diminuir progressivamente no intervalo entre refeições. De modo a manter a
homeostase de glicose apesar destas oscilações de concentração, o organismo dispõe de
um complexo sistema de regulação e contra-regulação, baseado em hormonas, que
previne situações extremas, mantendo a concentração plasmática sanguínea numa gama
estreita de valores (cerca de 70-200 mg/dL) (ADA, 2007). A Figura 1 esquematiza parte
desse sistema de regulação homeostático da glicose.
Figura 1: Cooperação entre o pâncreas e o fígado na manutenção homeostática de
glicose.
Quando o nível de glicose no sangue aumenta (por exemplo, após uma refeição),
aumenta a secreção da hormona insulina por parte das células-beta (células-β) do
pâncreas. Esse aumento estimula o fígado a realizar a glicogénese (que leva à produção
de glicogénio – via de armazenamento de glicose) e a glicólise (que leva à produção de
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acetil-CoA que entra nas vias de produção de proteínas e gorduras – outra via de
armazenamento). Por outro lado, quando o nível plasmático de glicose decresce
significativamente (no intervalo entre refeições ou situações de exercício físico mais ou
menos intenso), para além de desenvolver uma série de sintomas de alerta, o organismo
desencadeia uma série de mecanismos de contra-regulação, que envolvem diferentes
respostas hormonais. Este sistema de contra-regulação é activado quando a
concentração plasmática de glicose decresce para cerca de 65 mg/dL (Fanelli et al.,
2006).
Numa primeira fase, a secreção de insulina pelas células-β decresce, o que favorece a
produção renal e hepática de glicose. Se o nível glicémico continuar a decrescer é
activada a segunda linha de defesa. O decréscimo do nível de insulina origina um
incremento na secreção da hormona de contra-regulação glucagina pelas células alfa
(células-α) do pâncreas (Israelian et al., 2005). O glucagina estimula a produção
hepática de glicose via glicogenólise (degradação do glicogénio acumulado) e via
gliconeogénese (degradação de ácido láctico, aminoácidos e glicerol) (Fanelli et al.,
2006). É de referir que outras hormonas, como a adrenalina e a hormona de
crescimento, também participam deste sistema de regulação homeostática (Fanelli et al.,
2006; Jorgensen et al., 2007; Raju e Cryer, 2005; Zhang et al., 2009). A adrenalina
inibe ainda mais a secreção de insulina e favorece a secreção e a acção do glucagina
(Raju e Cryer, 2005), enquanto a hormona de crescimento parece ter influência na
manutenção da massa das células-β pancreáticas e controlar a secreção de insulina pelas
mesmas (Zhang et al., 2009). Quando este sistema homeostático falha de algum modo,
surgem as situações de DM.
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2.1 Hiperglicemia
A DM descreve um grupo de alterações metabólicas de etiologia variada, que se
caracterizam por um nível elevado de glicose no sangue – hiperglicemia – como
resultado de uma deficiente acção da hormona insulina nos tecidos alvo. Esta
deficiência fisiológica pode decorrer de: (i) uma falha na secreção da hormona insulina
e/ou (ii) uma incapacidade de a hormona insulina exercer adequadamente a sua função
fisiológica (ADA, 2007). A tabela III mostra as principais alterações metabólicas que
caracterizam a DM.
Tabela III – Principais alterações metabólicas resultantes dos distúrbios no sistema bi-
hormonal insulina/glucagina que ocorrem na DM (a).
Deficiência de insulina Excesso de glucagina Alteração metabólica
++++ – ↓ degradação de glicose
↑ produção de glicose
↑ glicogenólise
+ ++++
↑ gliconeogénese
++++ – ↑ libertação de aminoácidos
++++ ? ↑ lipólise
? ++++ ↑ cetogénese hepática
(a) + indica aumento (++++ = aumento muito significativo); – indica que não tem efeito na alteração e ? indica que o efeito nessa alteração é incerta ou desconhecida; ↑ e ↓ indicam estimulação e inibição, respectivamente.
Estados crónicos de hiperglicemia têm sido associados a lesões, disfunções e falências
de vários órgãos. Formas agudas de hiperglicemia podem induzir situações de
cetoacidose ou de hiperosmolaridade não cetósica que, na ausência de tratamento
adequado, induzem coma e, por vezes, provocam a morte. Por outro lado, os efeitos a
longo prazo da DM incluem complicações ao nível dos olhos (retinopatia diabética),
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com possível cegueira, dos rins (nefropatia diabética), com possível falência renal,
neuropatias diversas, disfunções autonómicas ao nível dos sistemas gastrointestinal,
geniturinário e cardiovascular, e sexual (ADA, 2007).
A actual classificação da diabetes baseia-se, ao contrário de anteriores, num critério único
– a etiologia subjacente. De acordo com esta classificação a diabetes é dividida em quatro
classes principais: DM tipo 1 (DMT1), DM tipo 2 (DMT2), diabetes gestacional e
outros tipos de etiologia definida (ADA, 2007). As duas principais classes de DM são a
DMT1 e a DMT2, sendo, precisamente, sobre estas duas classes e seus tratamentos
usuais que o presente trabalho incidirá.
Diabetes Mellitus tipo 1
Esta forma da diabetes afecta 5-10% dos diabéticos identificados em todo o mundo
(ADA, 2007). Os indivíduos afectados apresentam uma dependência total de insulina
exógena (administrada), na maioria dos casos, como resultado da destruição autoimune
das células-β do pâncreas. É, no entanto, de referir que em algumas situações de DMT1
a causa da destruição das células-β é desconhecida, tratando-se neste caso de um sub-
tipo designado por DMT1 idiopática. A velocidade de destruição é variável, sendo
fortemente dependente da idade do indivíduo (ADA, 2007). Tendo em conta que a
concentração de insulina circulante é totalmente (ou quase) dependente de administração
exógena, torna-se evidente que não existem mecanismos de supressão do seu efeito. Por
outro lado, as respostas às hormonas de contraregulação tendem a desaparecer com a
intensificação da terapia insulínica (Shalitin e Phillip, 2008). Em resultado destas
disfunções ao nível dos mecanismos de regulação homestática de glicose, os pacientes
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com DMT1 tendem a sofrer frequentemente situações de hipoglicemia sem aviso. A
recorrência desses episódios tendem a agravar as desregulações ao nível dos mecanismos
homeostáticos, o que agrava ainda mais a severidade dos episódios hipoglicémicos que se
tornam cada vez mais recorrentes (Shalitin e Phillip, 2008).
Diabetes Mellitus tipo 2
A DMT2 afecta cerca de 90-95% dos diabéticos identificados em todo o mundo (ADA,
2007), e resulta fundamentalmente de dois tipos de anomalias: (i) resistência à insulina
nos tecidos periféricos (sobretudo músculos, tecidos adiposos e fígado) e/ou (ii)
disfunções ao nível das células-β do pâncreas. A resistência à insulina pode ser induzida
ou genética, enquanto as disfunções ao nível das células-β pancreáticas são
essencialmente resultantes da baixa secreção de insulina (Aston-Mourney et al., 2008).
Factores como dieta rica em gorduras, estilos de vida sedentários, obesidade, stress e
infecções crónicas podem induzir e agravar situações de DMT2.
Nos primeiros estádios da doença, um aumento da secreção de insulina pode compensar
os efeitos associados à resistência insulínica (Aston-Mourney et al., 2008). Mas quando
essa compensação falha, ou se torna insuficiente com o agravamento da doença, surgem
situações de hipoglicemia que tendem a agravar as deficiências ao nível das células-β
pancreáticas. Deste modo, o paciente entra, à semelhança do que acontece com a DMT1,
num ciclo vicioso em que os episódios de hipoglicemia se tornam cada vez mais severos
como resultado do agravamento das lesões ao nível das células-β que, por sua vez,
agravam a severidade dos episódios hipoglicémicos (Aston-Mourney et al., 2008).
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2.2 Hipoglicemia
A hipoglicemia caracteriza, à semelhança da hiperglicemia, situações em que os
mecanismos de controlo homeostático de glicose falham, constituindo o “reverso da
medalha”. É o resultado de um balanço inadequado entre o nível excessivo de insulina,
que faz decrescer a quantidade de glicose no sangue, e as defesas fisiológicas de contra-
regulação. A insuficiente secreção de glucagina em resposta a uma situação de baixa
concentração de glicose no sangue, induzida pela hormona insulina, endógena ou
exógena, promove situações de hipoglicemia prolongada e/ou severa (Fanelli et al.,
2006).
Várias causas têm sido apontadas para o aparecimento de casos agudos de hipoglicemia
(Boyle e Zrebiec, 2007b). Estados de debilidade física causados por doenças várias,
como malária, doença de Addison, infecções bacterianas diversas e alguns tipos de
cancro têm sido associados ao surgimento de alguns casos crónicos de hipoglicemia
(Bujanda et al., 2007; Jan et al., 2008; Kar et al., 2006; Likhari et al., 2007; Thien et al.,
2006). O consumo excessivo de álcool tem sido considerado um dos principais
promotores de casos de hipoglicemia aguda em não diabéticos (Boyle e Zrebiec,
2007b).
No entanto, tendo em conta os números alarmantes da taxa de incidência mundial da
diabetes, as situações de hipoglicemia associadas às terapias antidiabéticas são as que
têm gerado maior preocupação. Devido a imperfeições fármacocinéticas associadas às
preparações de insulina e seus secretagogos, é frequente ocorrer em indivíduos
diabéticos situações de excesso temporário de insulina, relativamente às necessidades
fisiológicas. Esta situação origina desregulações mais ou menos severas ao nível dos
mecanismos de contra-regulação (Cryer, 2005), que tendem a agravar-se num contexto
multifactorial – diminuição da ingestão de alimentos, exercício físico mais ou menos
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intenso, outras drogas e/ou álcool, entre outros factores (Amiel et al., 2008; Boyle e
Zrebiec, 2007b).
Ao contrário do que acontece com a hiperglicemia, não existe um critério de diagnóstico
definido para a hipoglicemia. Num indivíduo não-diabético, os sinais e sintomas
hipoglicémicos são desencadeados, de um modo bastante reprodutível, quando o nível
glicémico decresce abaixo de 65 mg/dL (Fanelli et al., 2006). Num indivíduo diabético
não devidamente controlado, os episódios hipoglicémicos são recorrentes. Esta
recorrência para além de potenciar um aumento da severidade, também tende a alterar
os valores limiares de glicemia que desencadeiam as respostas fisiológicas de contra-
regulação.
O risco de surgirem estados suaves ou agudos de hipoglicemia aumenta sobretudo com
a intensidade da terapia baseada directa ou indirectamente na insulina (Heller et al.,
2007). A hipoglicemia é, de facto, uma complicação crónica em doentes DMT1, em
virtude de estes requererem terapêutica baseada em insulina para sobreviver. No
entanto, embora as situações de hipoglicemia sejam consideradas menos frequentes em
pacientes DMT2, episódios de hipoglicemia severa podem surgir, sobretudo quando
surge a necessidade de recorrer a terapias baseadas em insulina, em consequência da
degradação das células-β com o agravamento da doença e a intensificação das terapias
(Boyle e Zrebiec, 2007b; Donnelly et al., 2005; Heller, 2008; Heller et al., 2007). Num
estudo envolvendo pacientes tanto DMT1 como DMT2 submetidos a terapêutica
baseada na insulina, Donnelly et al. (Donnelly et al., 2005) verificaram que 82 e 45%
dos pacientes DMT1 e DMT2, respectivamente, sofreram pelo menos um episódio
hipoglicémico.
Estados de hipoglicemia têm impacto negativo profundo no dia-a-dia do indivíduo a
vários níveis (desde pessoais a sociais), e desencadeiam sintomas autonómicos e
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neuroglicopénicos diversos (ADA, 2007; Zammitt e Frier, 2005). Quando severa é
responsável por diferentes níveis de alteração de funções cognitivas, estados de delírio e
morbilidade (Cox et al., 1999; Zammitt e Frier, 2005). Em episódios de severidade
extrema aumentam os riscos de doenças vasculares e cardíacas, podendo promover
situações de coma e até levar à morte (Koivikko et al., 2008; Wright et al., 2008;
Wright e Frier, 2008; Zammitt e Frier, 2005).
Os riscos de hipoglicemia são naturalmente maiores em crianças e idosos por
dificuldades no reconhecimento dos sintomas autonómicos associados, de os transmitir
a outro, e/ou dificuldade em controlar tanto a intensidade da actividade física como os
horários de alimentação (Shalitin e Phillip, 2008). Por outro lado, estudos mostram que
cerca de metade dos episódios de hipoglicemia severa ocorrem durante o sono, situação
particularmente perigosa na medida que os sintomas de alerta ou estão bloqueados ou
ausentes (Shalitin e Phillip, 2008).
3. Tratamentos para a DM vs. hipoglicemia
Como princípio, qualquer terapia para a DM, seja ela qual for, deve conjugar os
seguintes objectivos gerais: (i) atingir um controle glicémico óptimo, (ii) reduzir ao
máximo os riscos de complicações micro e macrovasculares, (iii) eliminar os sintomas
de hiperglicemia, (iv) minimizar as complicações associadas a essa terapia, como a
hipoglicemia e (v) permitir ao paciente ter uma vida o tanto normal possível.
Considerando estes objectivos gerais, qualquer tratamento deve ser ajustado ao
indivíduo em concreto, uma vez que vários factores pessoais interferem e/ou
condicionam a eficácia da terapia. Torna-se, portanto, premente que a equipa de
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profissionais envolvida na definição terapêutica seja multidisciplinar, envolvendo
médicos de diferentes especialidades, enfermeiros, nutricionistas, psicólogos, terapeutas
físicos, entre outros.
Aquando da definição de uma terapia é fundamental ter conhecimento do estado clínico
geral do paciente, incluindo outras possíveis terapêuticas a que possa estar sujeito, uma
vez que estes factores podem afectar as propriedades farmacocinéticas e
farmacodinâmicas do fármaco antidiabético escolhido (Niemi et al., 2003; Rave et al.,
2001). Outros factores pessoais, como idade, actividade física (de lazer ou laboral),
hábitos pessoais (eg., ser ou não fumador, alcoolismo), princípios alimentares, situação
familiar e social são determinantes na definição dos riscos hiperglicémicos e/ou
hipoglicémicos envolvidos (Berlin et al., 2005; Boyle e Zrebiec, 2007b). Por outro lado,
factores como aumento de peso, resistência à aplicação de injecções, restrições no estilo
de vida, estigma social, comodismo e medos (de o tratamento desencadear episódios de
hipoglicemia ou causar lesões ao nível do fígado), são apenas exemplos do que pode
causar alguma relutância na aplicação do plano terapêutico pelo paciente (Banck-
Petersen et al., 2007; Wild et al., 2007). Neste contexto, vários estudos mostram que a
inclusão no plano terapêutico de uma componente educativa e de apoio psicológico
contribui para uma maior eficácia (Braun et al., 2008; George et al., 2008; Wild et al.,
2007). É igualmente importante consciencializar o paciente para a importância de uma
monitorização frequente do nível de glicose, tanto para o controle da DM como para a
prevenção de situações de hipoglicemia (Bode et al., 2005; Garg, 2008). Finalmente,
exercício físico regular e estruturado complementado com uma dieta equilibrada tem, de
um modo geral, efeitos benéficos nos tratamentos antidiabéticos sem aumentar o risco
de hipoglicemia (Boule et al., 2005; Plockinger et al., 2008). Quando adaptações de
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estilo de vida (alimentares, de rotina) se mostram insuficientes para um controle
glicémico adequado, torna-se necessário recorrer a fármacos antidiabéticos.
3.1. Diabetes Mellitus tipo 1
O tratamento da DMT1 tem como único fármaco a insulina. A primeira aplicação
terapêutica com insulina ocorreu em 1922 e, ao longo dos anos, tornou-se evidente que
a hipoglicemia é o maior problema associado a terapias insulínicas (Shalitin e Phillip,
2008). Esse risco acrescido de hipoglicemia está associado a algumas propriedades
farmococinéticas da própria insulina. A insulina regular é absorvida muito lentamente
do local de administração subcutâneo, como resultado da sua tendência para formação
de estruturas hexaméricas (aglomerados de moléculas de insulina mantidos através de
ligações de hidrogénio intermoleculares), o que diminui a sua solubilidade (Gomez-
Perez e Rull, 2005; Pickup e Renard, 2008; Steck et al., 2007). O resultado é o
retardamento da sua absorção, o que pode originar desfazamentos entre a acção da
insulina exógena e as necessidades fisiológicas (Steck et al., 2007). Isto é, o pico de
acção da insulina administrada ocorre desfasado do pico hiperglicémico pós-prandial, o
que potencia situações hiperglicémicas e/ou hipoglicémicas.
O termo “análogo de insulina” descreve um grupo de derivados da insulina, obtidos por
modificações bioquímicas com o intuito de alterar as suas propriedades
farmacocinéticas e farmacodinâmica, mantendo, no entanto, a afinidade aos receptores
celulares. Um dos principais objectivos do desenvolvimento dos análogos insulínicos é
obter um maior controlo glicémico à custa de menores riscos, nomeadamente de
hipoglicemia. Por outras palavras, com as modificações estruturais introduzidas
pretende-se desenvolver análogos insulínicos que mimetizem o mais possível os níveis e
modo de actuação da insulina endógena nas condições fisiológicos normais.
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Vários artigos da literatura descrevem as principais alterações estruturais introduzidas
para obtenção dos diferentes análogos insulínicos actualmente disponíveis (Bell, 2007;
Desmangles, 2008; Gomez-Perez e Rull, 2005; Morales, 2007; Steck et al., 2007). A
permuta de um ou mais aminoácidos, por exemplo, diminui a tendência de auto-
associação, o que acelera a absorção subcutânea. Noutros casos, a substituição de alguns
aminoácidos diminui a solubilidade do análogo, retardando a sua absorção e, deste
modo, aumentando o seu tempo de acção.
A tabela IV apresenta os principais tipos de análogos insulínicos que têm sido mais
frequentemente usados nos últimos anos, conjuntamente com os parâmetros
farmacocinéticos que os caracterizam. Os diferentes análogos de insulina distinguem-se
fundamentalmente com base em três parâmetros farmacocinéticos: (i) o intervalo de
tempo que decorre entre a administração e o início da sua acção fisiológica (t0), (ii) o
instante, após a administração, em que o efeito fisiológico é máximo (tmáx.) e (iii) o
intervalo de tempo durante o qual exerce a sua acção (tacção).
Tabela IV: Alguns tipos de insulinas actuais e suas principais características
farmacocinéticas (adaptado de (Steck et al., 2007)).
Parâmetro farmacocinético (a)
Tipo t0 /min. tmáx. / min. tacção / h
Insulina de curta acção Regular 30-60 120-240 6-9
Asparte
Lispro Insulina de acção rápida
Glulisina
10-15 30-90 3-4
Glargina 24 Insulina de longa acção
Detemir 60-120 Sem pico
20
Insulina de acção intermédia NPH (b) 60-120 180-480 12-15
19
(a) t0 = tempo que decorre entre a administração e o início da acção; tmáx. = instante após administração em que ocorre o máximo da acção; tacção = intervalo de tempo em que ocorre a acção. (b) NPH = insulina protamínica neutra de Hagedorn.
Tabela V: Formulário de Insulinas, Infarmed.
Designação Nome do medicamento/Produto de saúde Insulina aspártico NovoRapid
NovoRapid FlexPen NovoRapid Innolet NovoRapid NovoLet NovoRapid Penfill
Insulina glargina Lantus Optisulin
Insulina humana Actrapid Humulin Regular Insulina B. Braun Rapid 100 UI/ml Solução Injectável em Frascos Insuman Infusat Insuman Rapid Mixtard 30 Velosulin
Insulina isofânica Insulina isofânica Humulin Nph
Insulatard Protaphane
Insulina lispro Humalog Liprolog
Insulina-zinco composta, suspensão
Monotard
Insulina-zinco cristalina, suspensão
Ultratard
Insulina B. Braun Rapid 100 UI/ml Solução Injectável em Frascos
Insulina humana
Como referido anteriormente, as terapias antidiabéticas baseadas na insulina regular são
condicionadas pelo intervalo de tempo relativamente elevado que decorre entre o
instante de administração e o início da sua acção fisiológica (t0 =30-60 minutos). Esta
20
condicionante torna a terapia menos versátil na medida que requer uma sincronização
perfeita entre a administração e o início da refeição de forma a permitir que os picos
hiperglicémico pós-prandial e de acção máxima da insulina coincidam o mais possível.
O desenvolvimento dos análogos insulínicos de acção rápida (asparte, lispro e glulisina)
veio ultrapassar esta limitação.
O primeiro análogo de acção rápida a ser introduzido foi a insulina lispro (Gomez-Perez
e Rull, 2005). Entretanto outros dois análogos de acção rápida foram introduzidos –
asparte e glulisina. Embora as modificações estruturais introduzidas na obtenção destes
três análogos sejam diferentes, as suas propriedades farmacocinéticas e
farmacodinâmicas são semelhantes (Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007). A
sua tendência para agregação após administração é diminuída relativamente à insulina
regular, o que facilita a sua absorção. Como resultado os tempos de início e de pico de
acção são reduzidos a menos de metade, o que se traduz num rápido e intenso efeito
fisiológico tornando-as ideais para o controlo hiperglicémico pós-prandial. Para tal,
devem ser administrados imediatamente antes ou depois da ingestão da refeição
(Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007).
Outra propriedade farmacocinética que caracteriza estes análogos é a curta duração da
sua acção fisiológica comparativamente com a da insulina regular (Tabela IV). Esta
característica parece resultar numa redução do número de episódios hipoglicémicos
associados (Gomez-Perez e Rull, 2005; Mannucci et al., 2009; Rave et al., 2001; Steck
et al., 2007). Contudo, a curta duração do efeito tem um senão. De facto, estes análogos
não permitem um controle glicémico adequado no período interprandial, sobretudo
durante a noite, permitindo oscilações descontroladas nos níveis glicémicos. Na
necessidade de ultrapassar esta limitação terapêutica, foram desenvolvidos análogos
insulínicos de acção longa. A insulina protamínica neutra de Hagedorn (NPH), que
21
resulta da dissolução da insulina regular em excesso de protamina, é de duração de
acção intermédia (tmax. = 12-15 horas) (Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007).
Outros análogos caracterizam-se por períodos de acção fisiológica ainda mais
prolongados – glargina e detemir – e por não apresentarem picos de acção como os
outros análogos (Tabela IV). Esta característica parece diminuir o potencial
hipoglicémico a eles associado relativamente à insulina NPH (que apresenta esse pico
de acção) com uma maior eficiência no controlo hiperglicémico (Bell, 2007; Dornhorst
et al., 2007; Gomez-Perez e Rull, 2005; Mullins et al., 2007; Ratner et al., 2000).
Rosenstock et al. (Rosenstock et al., 2001) e Rossetti et al. (Rossetti et al., 2003)
referem que uma administração diária de insulina glargina tem a mesma eficácia anti-
hiperglicémica que múltiplas doses diária de insulina NPH, com uma menor frequência
de episódios hipoglicémicos. Estudos clínicos parecem indicar que o número de
episódios hipoglicémicos tende a decrescer significativamente após três meses de
terapia com insulina glargina, sendo que esse efeito não é observado num estudo
paralelo com insulina NPH (Porcellati et al., 2007b; Rossetti et al., 2003).
Outras vantagens têm sido apontadas às insulinas de longa acção relativamente à
insulina NPH. De acordo com alguns autores, o uso de insulinas de longa duração
permite uma maior previsibilidade das respostas fisiológicas, em virtude da sua
absorção subcutânea ser menos afectada por factores como idade, momento da
administração (pequeno almoço, jantar ou hora de deitar), local de administração e
intensidade de exercício físico, que a absorção de NPH (Danne et al., 2003; Morales,
2007; Peter et al., 2005). No que se refere à comparação de eficiência entre os dois
análogos de longa duração (glargina vs. detemir), poucos estudos têm sido publicados
na literatura. Os estudos comparativos existentes parecem indicar que a eficiência dos
dois análogos é semelhante, pelo menos durante as primeiras 12 horas de acção
22
(Morales, 2007; Porcellati et al., 2007a) De facto, de acordo com os resultados de
Porcelli et al. (Porcellati et al., 2007a), a eficácia da insulina detemir parece tornar-se
inferior que a de glargina após esse período inicial.
Os análogos insulínicos de acção prolongada permitem ultrapassar a limitação
observada com os análogos de curta duração – controle glicémico no período
interprandial. Contudo, tornam-se menos eficientes no controle glicémico pós-prandial
(Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007) em virtude dos longos períodos de início
de acção que os caracterizam (Tabela IV). Uma estratégia que se tem mostrado eficiente
consiste numa terapia combinada envolvendo uma insulina de rápida (e curta) acção
(administrada aquando de uma refeição) e uma insulina de acção prolongada
(administrada antes de deitar) (Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007). A
combinação dos dois tipos de análogos insulínicos parece conseguir um bom controlo
glicémico sem aumentar os riscos hipoglicémicos (Rossetti et al., 2008).
De modo a diminuir os riscos associados ao doseamento dos análogos de insulina na
preparação das suas combinações, diversas misturas pré-preparadas existem
actualmente no mercado (Bell, 2007; Turner e Matthews, 2000). De um modo geral,
essas preparações consistem na mistura de uma insulina de acção rápida com outro
análogo de acção mais lenta e mais prolongada. Este último análogo pode ser a insulina
NPH, um análogo de longa acção (glargina ou detemir) ou mesmo o análogo de acção
rápida cuja cinética foi alterada por dissolução em protamina (Bell, 2007; Turner e
Matthews, 2000). A proporção entre os diferentes componentes da mistura insulínica
determina as suas propriedades farmacocinéticas (Bell, 2007).
23
3.2. Diabetes Mellitus tipo 2
Num trabalho de revisão extenso, Boyle e Zrebiec (Boyle e Zrebiec, 2008) apresentam
um resumo comparativo vasto da eficácia de várias monoterapias e terapias combinadas
usadas actualmente no tratamento da DMT2. Os riscos de eventos hipoglicémicos
determinados para cada tipo de terapia são apresentados.
A tabela VI sumaria as diferentes classes de antidiabéticos orais usados no tratamento
da DMT2 em função da acção fisiológica que promovem. Os antidiabéticos orais são
classificados em função das acções fisiológicas que desencadeiam no organismo. Estas
variam desde a simples diminuição da absorção de carbohidratos até à estimulação da
secreção de insulina, passando pela diminuição da resistência à insulina. O tipo de acção
fisiológica que promovem influencia naturalmente o seu potencial hipoglicémico.
Sulfonilureias
As sulfonilureias são agentes orais antidiabéticos que estimulam a secreção de insulina,
cujo mecanismo de acção mereceu vasta investigação ao longo dos anos (Bryan et al.,
2005). A sua eficácia depende fortemente do grau de funcionalidade das células-β
pancreáticas. De um modo geral são bem toleradas, sendo um dos antidiabéticos orais
mais usados no tratamento da DMT2 (Schmitz et al., 2008). Alguns autores defendem
que a utilização de sulfonilureias não deve ser a primeira opção de tratamento sobretudo
devido aos seus efeitos nefastos sobre a massa e funcionalidade das células-β
pancreáticas (Qian et al., 2008).
Os riscos de hipoglicemia em terapias com sulfonilureias são relativamente elevados,
sobretudo com os derivados de acção prolongada (eg., clorpropamida, glibenclamida,
glimepirida, gliburida, gliclazida) e em pacientes com hábitos alimentares irregulares
(Standl e Fuchtenbusch, 2003; Szoke et al., 2006). Peacey et al. (Peacey et al., 1997)
24
verificaram que o uso prolongado de tolbutamida reduz a capacidade de secreção de
glucagina, em resposta a uma situação de hipoglicemia. No entanto, diversos estudos
mostram que a frequência de eventos hipoglicémicos não é igual com todas as
sulfonilureias, mesmo quando estas têm tempos de acção semelhantes (Boyle e Zrebiec,
2008; Monami et al., 2007; Szoke et al., 2006).
Tabela VI: Principais classes de agentes antidiabéticos orais e alguns exemplos mais
utilizados no tratamento da DMT2 (adaptado de (Standl e Fuchtenbusch, 2003)).
Classe Tipos Exemplos Controlo
Sintetizadores de Insulina
Biguanidas
Tiazolidinedionas
metformina
rosiglitazona pioglitazona
Hiperglicemia de jejum
Secretagogos de insulina
Sulfonilureias
Glinidas
clorpropamida glibenclamida gliburida glimepirida gliclazida glipizida tolbutamida
repaglinida nateglinida
Hiperglicemia pós-prandial
Hiperglicemia de jejum
Inibidores de α-glicosidases
acarbose pramlintida
Hiperglicemia pós-prandial
Resistência insulínica
Incretinas
Análogos de GLP-1
Inibidores da DPP-4
exenatida
vildagliptina alogliptina saxagliptina sitagliptina
Hiperglicemia pós-prandial
Resistência insulínica
Estudos comparativos entre as sulfonilureias gliburida e glimepirida, por exemplo,
mostraram que a primeira é responsável por uma maior frequência de episódios
hipoglicémicos (Boyle e Zrebiec, 2008; Szoke et al., 2006). A gliburida parece ser a
25
sulfonilureia com maior potencial hipoglicémico (Gangji et al., 2007), enquanto a
glipizida a que apresenta menor potencial (Boyle e Zrebiec, 2008).
Glinidas
A acção desta classe de antidiabéticos orais é semelhante à das sulfonilureias –
estimulam a secreção de insulina – e, portanto, dependem também do grau de
funcionalidade ainda apresentado pelas células-β. Os dois fármacos desta classe mais
utilizados são a repaglinida e a nateglinida, a primeira sendo uma meglitinida e a
segunda um derivado da D-fenilalanina.
Comparadas com as sulfonilureias, o tempo de acção das glinidas é geralmente menor
(Cohen e Ramlo-Halsted, 2002; Cozma et al., 2002), sendo rapidamente absorvidas e
metabolizadas. Devido à sua acção rápida e de curta duração os riscos de hipoglicemia
interprandial são relativamente reduzidos, constituindo uma alternativa às
sulfonilureias, sobretudo em pacientes com hábitos alimentares irregulares (Standl e
Fuchtenbusch, 2003; Tuomi et al., 2006). A adição de repaglinida a terapêutica baseada
em metformina e/ou insulina NPH parece conseguir um controle glicémico adequado
sem aumento dos riscos hipoglicémicos (Civera et al., 2008; Raskin, 2008).
Metformina
O mecanismo de acção da metformina é distinto do das sulfonilureias e das glinidas.
Este antidiabético oral diminui o nível de glicose sanguínea promovendo a
sensibilização dos tecidos periféricos à acção da insulina, sem estimular a secreção da
hormona. Tendo em conta este efeito fisiológico é fácil compreender que este fármaco
requer a presença de insulina para promover a sua acção. Por outras palavras, este
antidiabético só é eficaz como monoterapia em pacientes com DMT2 que retenham
26
considerável funcionalidade das células-β. Nestas situações não existem evidências de
aumento de riscos de hipoglicemia (Bodmer et al., 2008).
Em situações avançadas de DMT2, em que se verifica secreção insulínica reduzida ou
nula, a metformina requer combinação com outros fármacos que promovam a secreção
de insulina. A combinação com sulfonilureias é uma alternativa, mas com riscos de
hipoglicemia acrescidos (Nathan et al., 2009). Os riscos de situações hipoglicémicas são
menores se a metformina for combinada com glinidas (que, como referido
anteriormente, apresentam menor potencial hipoglicémico que as sulfonilureias)
(Raskin, 2008).
Tiazolidinediones (TZD)
O mecanismo de acção desta classe de antidiabéticos é semelhante ao da metformina
(Boyle e Zrebiec, 2008), sendo, portanto, a sua eficácia dependente da existência ou não
de um nível adequado de insulina. Também não são eficazes em doentes DMT2 que
apresentem elevada degradação das células-β (Bailey e Day, 2003). No entanto, alguns
estudos parecem sugerir que as TZD melhoraram a funcionalidade das células-β quando
a sua degradação não é significativa (Boyle e Zrebiec, 2008; Yang et al., 2009). A sua
acção anti-hiperglicémica é potenciada quando combinadas com outros fármacos
antidiabéticos, sendo os efeitos aditivos (Bailey, 2000). Não lhe são associados riscos
intrínsecos de hipoglicemia, embora essas situações possam ocorrer quando usadas em
terapias combinadas com outras fármacos antidiabéticas como metformina, glinidas e,
sobretudo, sulfonilureias (Bailey e Day, 2003).
27
Insulina
Quando a degradação das células-β é muito considerável e a secreção de insulina
endógena se torna diminuta, a dependência de insulina exógena torna-se tão premente
como na DMT1. Nesta situação torna-se necessário incluir na terapia antidiabética
insulina ou um dos seus análogos. A combinação da insulina com outros fármacos
antidiabéticos origina riscos acrescidos, podendo, nomeadamente, potenciar situações
de hipoglicemia.
Vários estudos parecem sugerir que a combinação de análogos de insulinas de longa
acção (glargina e detemir) com antidiabéticos orais permite um controlo glicémico
adequado, tanto de jejum como pós-prandial, sem aumento dos riscos hipoglicémicos
(Papa et al., 2008). Como fica evidente no trabalho de revisão de Morales (Morales,
2007), a generalidade dos estudos sugerem que o uso de insulina glargina ou insulina
detemir em terapias combinadas com antidiabéticos orais tem menor risco
hipoglicémico do que quando se combina com a insulina NPH. Alguns estudos, por
outro lado, sugerem que a eficiência antidiabética, associada a um menor risco
hipoglicémico, é ainda maior quando se combina a terapia oral com uma insulina de
pré-mistura (Malone et al., 2005; Raskin et al., 2005). Finalmente, tendo em conta os
elevados riscos hipoglicémicos associados às sulfonilureias, não espanta que os
diferentes estudos a terapias insulínicas combinadas com antidiabéticos orais sejam
unânimes em considerar que terapias combinadas insulina+sulfonilureias devam ser
preteridas a favor das que envolvam outros fármacos orais (Morales, 2007).
Inibidores de α-glicosidases
Os fármacos mais comuns desta classe são a acarbose e a pramlintida (análogo sintético
da amilina natural). A acção anti-hiperglicémica destes fármacos resulta da sua acção
28
inibitória sobre as enzimas α-glucosidases ao nível do intestino delgado. Como
resultado, induzem uma diminuição da velocidade de digestão de carbohidratos
complexos, o que leva a uma diminuição da absorção de glicose. Podem ser combinadas
com outros fármacos orais ou combinações de fármacos orais, de modo a melhorar o
controlo glicémico (Riddle et al., 2006).
Incretinas
Uma aposta recente no tratamento da diabetes baseia-se na via de acção das incretinas
(Day, 2006; Riddle e Drucker, 2006; Schmitz et al., 2008). As incretinas são hormonas
peptídicas libertadas ao nível do intestino, em resposta à ingestão oral de glicose. A sua
função é promover a secreção de insulina de um modo glicose-dependente (Pham et al.,
2008). O nível de insulina circulante, em resposta a uma refeição, excede
significativamente o que se observa após a administração intravenosa de uma
quantidade equivalente de glicose. A este efeito chama-se efeito das incretinas (Ahren,
2008; Drucker, 2006; Holst e Deacon, 2004; Holst e Orskov, 2004). As duas incretinas
mais importantes são o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) e o
peptídeo tipo glucagina 1 (GLP-1), que começam a ser segregadas ao nível do intestino
logo após o início da ingestão de alimentos (Ahren, 2008; Drucker, 2006; Holst e
Deacon, 2004; Holst e Orskov, 2004). Doentes com DMT2 apresentam o efeito das
incretinas diminuído em virtude da baixa secreção de GLP-1 e da deficiente acção de
GIP (Ahren, 2008; Holst e Orskov, 2004; Lambeir et al., 2008).
Ao contrário de GIP, a GLP-1 promove um aumento da secreção de insulina pelas
células-β e uma diminuição da libertação de glucagina pelas células-α (Ahren, 2008;
Knop et al., 2008; Pham et al., 2008). Estudos mostram que a administração intravenosa
29
de GLP-1 diminui significativamente os requisitos insulínicos para o controle
hiperglicémico pós-prandial e de jejum, tanto em doentes DMT1 como DMT2 (Ahren,
2007; Knop et al., 2003). Outros estudos sugerem que GLP-1 aumenta a neogénese e a
diferenciação ao nível das ilhotas de Langerhans, reduz a apoptose das células-β e
aumenta a sensibilidade à insulina (Ahren, 2007; Drucker, 2006; Knop et al., 2003;
Zander et al., 2001a; Zander et al., 2001b). Num estudo envolvendo pacientes DMT2,
Zander et al. (Zander et al., 2001b) concluíram que a monterapia com GLP-1 tem igual
eficiência no controle glicémico que uma monoterapia baseada em metformina, sendo
os seus efeitos aditivos numa terapia combinada. Sabe-se, no entanto, que as incretinas
são rapidamente metabolizadas pela enzima ubiquista dipeptidil peptidase 4 (DDP-4)
(Ahren, 2007; Day, 2006; Drucker, 2006; Holst e Orskov, 2004), o que condiciona a sua
utilização como antidiabéticos. Na tentativa de ultrapassar esta limitação, duas
estratégias têm merecido especial atenção por parte da comunidade científica: (i)
desenvolvimento de análogos do GLP-1, que sirvam de agonistas para os receptores da
incretina e que sejam resistentes à acção da DPP-4 e (ii) desenvolvimento de inibidores
da enzima DPP-4 que previnam, desse modo, a inactivação da GLP-1 endógena (Amiel
et al., 2008; Holst e Deacon, 2004).
Dentro da primeira aproximação (desenvolvimento de agonistas mais resistentes à acção
da DPP-4) é de referir a exenatida. Este análogo do GLP-1, já se encontra aprovado para
uso complementar em tratamentos antidabéticos de pacientes DMT2 baseados em
sulfonilureias e/ou metformina (Drucker, 2006; Holst e Orskov, 2004; Zander et al.,
2001b). Estudos clínicos sugerem que a exenatida produz uma redução do nível
glicémico pós-prandial mais significativa que a insulina glargina (Day, 2006; Drucker,
2006). Verificou-se, no entanto, que o uso recorrente de exenatida aumenta a incidência
de efeitos secundários gastrointestinais, como náusea, vómitos e diarreia (Guerci e
30
Martin, 2008). O desenvolvimento de outros análogos de GLP-1 constitui uma área de
investigação intensa, e alguns novos sistemas moleculares têm mostrado resultados
muito promissores (Holst e Deacon, 2004). São de referir os análogos liraglutida e
exenatide-LAR, que têm uma acção mais prolongada que a exenatida como resultado da
sua tendência para se associarem não covalentemente à albumina do sangue (Day, 2006;
Drucker, 2006; Holst e Deacon, 2004; Holst e Orskov, 2004; Schmitz et al., 2008). No
entanto, como refere Knop et al. (Knop et al., 2003), tendo em conta o mecanismo de
acção do GLP-1 é necessário estudar os riscos de aumento de hipoglicemia associados a
terapias de longa duração.
Dentro do contexto da segunda estratégia (desenvolvimento de inibidores da DPP-4)
quatro novos agentes são de referir – Alogliptina e Saxagliptina, que ainda se encontram
em estudo; Sitagliptina e Vildagliptina, que já estão no mercado (Ahren, 2007; Ahren,
2008; Azuma et al., 2008; D'Alessio et al., 2009; Day, 2006; Ferrannini et al., 2009;
Lambeir et al., 2008; Man et al., 2009; Xu et al., 2008). Estudos mostram que, de um
modo geral, os inibidores da DPP-4 são bem tolerados pelos pacientes (Fleck et al.,
2008; Nauck et al., 2008; Qi et al., 2008; Ravichandran et al., 2008; Thuren et al.,
2008). Seja em monoterapias ou em terapias combinadas com outros agentes
antidiabéticos, os inibidores da DPP-4 parecem potenciar um controlo glicémico mais
consistente sem aumentar os riscos hipoglicémicos (Ahren, 2007; Allen et al., 2008;
Croxtall e Keam, 2008; Drucker, 2003; Ellis et al., 2008; Fleck et al., 2008; Holst e
Orskov, 2004; Lambeir et al., 2008; Pham et al., 2008; Pratley et al., 2008; Pratley et
al., 2009; Ravichandran et al., 2008; Rendell et al., 2008; Serra et al., 2008). O baixo
potencial hipoglicémico que lhes é atribuído resulta do mecanismo intrínseco da sua
acção, que como referido anteriormente depende directamente do nível de glicose no
31
organismo. No entanto, é de referir que não está autorizado na Europa nem nos EUA, o
uso de incretinas em associação a insulina.
Recentemente, a ADA e a Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD)
publicaram conjuntamente um conjunto de sugestões que visam a uniformização e
optimização dos processos de definição de tratamento para a DMT2 (Nathan et al.,
2009). O conteúdo dessas sugestões baseia-se nas evidências científicas, acumuladas ao
longo dos anos, relativamente à eficiência do controlo glicémico e do potencial
hipoglicémico dos diferentes tipos de antidiabéticos autorizados em tratamentos
clínicos.
Uma análise da literatura mostra que o único consenso que existe de facto é quanto à
escolha da metformina como primeiro antidiabético para a DMT2, quando alterações de
regimes alimentares e estilos de vida se mostram insuficientes. Tal escolha está,
naturalmente, associada às evidências clínicas acumuladas que sugerem que a
metformina promove, de um modo geral, um controlo glicémico adequado à custa de
um baixo risco hipoglicémico (Boyle e Zrebiec, 2008; Nathan et al., 2009). Quando,
após algumas semanas de tratamento, se verifica que o controlo glicémico conseguido
com monoterapia baseada em metformina continua insuficiente, é consensual que se
torna necessário adicionar um segundo agente antidiabético ao plano terapêutico
(Dailey, 2005; Nathan et al., 2009; Standl e Fuchtenbusch, 2003). No entanto, não
parece haver consenso quanto ao tipo de segundo agente antidiabético que deve ser
combinado. O documento conjunto da ADA e da EASD refere especificamente essa
falta de consenso (Nathan et al., 2009). O documento sugere que a escolha entre outro
agente oral (um estimulador da secreção de insulina – sulfonilureia) ou um análogo de
insulina de acção longa seja feita com base na eficiência do controlo glicémico
32
conseguido com a monoterapia de metformina (se muito baixa insulina é recomendada)
e em critérios económicos (sulfonilureias são menos dispendiosas). Outras duas
possíveis combinações terapêuticas com metformina são apresentadas nesse documento
conjunto e referidas como não apresentando riscos acrescidos de hipoglicemia. A
primeira envolve a combinação com pioglitazona e a segunda com análogo da GLP-1.
No entanto, é de referir que as duas combinações terapêuticas ainda não são
consideradas pela comissão conjunta, e apresentam efeitos secundários que merecem
alguma atenção – a primeira pode originar perda de massa óssea e a segunda perda de
peso e problemas gastrointestinais (Nathan et al., 2009). Ou seja, torna-se evidente que
a escolha é totalmente subjectiva.
4. Conclusões
A DM é uma das maiores preocupações de saúde pública na actualidade. As projecções
feitas para um futuro próximo são particularmente preocupantes, o que tem originado
uma pressão constante no sentido de manter um controlo glicémico apertado. Como
resultado, os pacientes com DM são frequentemente submetidos a terapias agressivas de
controlo hiperglicémico. Infelizmente, este controlo apertado origina outro problema de
saúde pública não menos preocupante – a hipoglicemia. É reconhecido que não fosse o
risco de hipoglicemia, as pessoas com diabetes poderiam, com terapias adequadas, ter
níveis glicémicos quase normais. Neste contexto, é de importância primordial que o
paciente esteja consciente da necessidade de monitorização regular do nível glicémico e
de alterações comportamentais (nomeadamente ao nível de regimes alimentares, e de
actividades físicas laborais e de lazer) de modo a prevenir este potencial hipoglicémico
terapêutico. Estudos diversos mostram que planos educacionais acoplados às
33
terapêuticas antidiabéticas permitem diminuir significativamente os riscos
hipoglicémicos associados a estas. Claro que, sendo a diabetes mellitus uma doença
com características individuais, a definição de uma terapêutica é um processo de ajuste
de doses e combinações de fármacos, que deve envolver equipas de especialistas de
diferentes áreas, incluindo médicos, enfermeiros, terapeutas físicos, psicólogos,
nutricionistas, entre outros.
Uma pesquisa bibliográfica mostra claramente que a investigação científica
fundamental tem desempenhado um papel fundamental no desenvolvimento de
fármacos que permitam um controlo glicémico mais consistente, à custa de menores
riscos hipoglicémicos. Nas últimas décadas têm sido desenvolvidos e estudados
diversos análogos insulínicos, de propriedades farmacodinâmicas e famacocinéticas
diferentes, com vista a uma melhor mimetização dos níveis e da função fisiológicos
normais da insulina no organismo. Por outro lado, grande investimento tem sido feito no
sentido de encontrar alternativas à insulina, que mimetizem a acção da hormona mas
com menor risco hipoglicémico. Vários complexos de vanádio, por exemplo, têm sido
considerados possíveis alternativas, sendo que alguns têm-se mostrado bastante
promissores (Hiromura e Sakurai, 2008; Sheela et al., 2008). Adicionalmente, novos
tratamentos para a DMT2 têm surgido. Alguns, como é o caso das incretinas, têm
mostrado resultados muito promissores tanto no tratamento como na prevenção da DM.
Finalmente, têm sido desenvolvidas potenciais vias de administração de insulina, menos
agressivas e que possam merecer melhor aceitação por parte dos pacientes (Gomez-
Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007).
Contudo torna-se evidente que nesta área existe uma lacuna no que se refere a estudos
comparativos de eficácia dos diferentes fármacos. O exemplo mais ilustrativo dessa
lacuna é a falta de consenso demonstrado pela comunidade científica face ao documento
34
conjunto da EDA e da EASD (Nathan et al., 2009). Torna-se, portanto, evidente a
necessidade de estudos comparativos sistemáticos dos riscos hipoglicémicos relativos
dos diferentes fármacos. Por um lado, existe a necessidade de definir de um modo
sistemático e coerente os diferentes parâmetros (eg., controle glicémico, risco
hipoglicémico e outros efeitos secundários) a comparar entre os diferentes fármacos.
Mas, por outro, essa comparação deve ser feita tendo em conta os diferentes factores
individuais, sociais e até ambientais que caracterizam cada paciente (eg., idade, género,
actividade profissional, hábitos alimentares e outros, entre muitos outros). Talvez assim
se tornasse possível definir quando e porquê um determinado fármaco se torna mais
benéfico para um determinado paciente em detrimento de outro.
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