Antimicrobianos III

Prof. Dra. Jaqueline Dario Capobiango

Universidade Estadual de Londrina

1) Parede celular –penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, glicopeptídeos

2) Membrana citoplasmática –anfotericina B, fluconazol, polimixina B

3) Replicação cromossômica –quinolonas, metronidazol, antivirais

4) Síntese proteica –aminoglicosideo, macrolídeos, clindamicina,

cloranfenicol, rifamicina

5) Via metabólica –sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina

Antimicrobianos - Mecanismos de ação:

1) Parede celular –penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, glicopeptídeos

2) Membrana citoplasmática –anfotericina B, fluconazol, polimixina B

3) Replicação cromossômica –quinolonas, metronidazol, antivirais

4) Síntese proteica –aminoglicosídeos, macrolídeos, clindamicina,

cloranfenicol, rifamicina

5) Via metabólica –sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina

Antimicrobianos - Mecanismos de ação:

Glicopeptídeos

• mais de 200 glicopeptídeos descobertosAntibióticos de alto peso molecular

• Selecionados para uso humano/agrícola–Vancomicina–Teicoplanina–Avoparcina (agricultura, medicina veterinária)

Glicopeptídeos• Vancomicina (desde 1958)

• Teicoplanina

• Mais utilizada na Europa

Glicopeptídeos –Mecanismo de ação

Inibe a síntese da parede celular:

– inibe a síntese do peptidoglicano – altera a permeabilidade da membrana

citoplasmática.

Interfere na síntese de RNA citoplasmático.

Inibição da síntese da parede:– ligam-se aos resíduos D-ala-D-ala terminais

– impede a incorporação da subunidade ao

peptidoglicana em formação

Glicopeptídeos –Mecanismos de resistência

Enterococcus spp

• Alterações genéticas na bactéria (gen VanA)

• Diminuição da afinidade para o MO

• Transposon, plasmidios

Glicopeptídeos –Mecanismos de resistência

Staphylococus spp• Espessamento da parede celular

bacteriana (resistência intermediária)

• Aquisição do gen vanA de um Enterococo resistente à vancomicina (totalmente resistente)

Propriedades farmacológicas

• Vancomicina– via intravenosa,

– boa distribuição na maioria dos tecidos.

– meia-vida com função renal normal é de 6 a 8 horas;

– em pacientes anúricos, pode variar de 7 a 12 dias.

Propriedades farmacológicas• Teicoplanina

– Meia-vida prolongada, pode ser administrada uma vez ao dia.

– Infecções graves deve ser utilizada dose de ataque.

– Praticamente não é metabolizada, sendo eliminada quase integralmente na forma ativa.

• Teicoplanina

- EV ou IM (sequenciamento de tratamento)

- Sua excreção se faz pela via renal, não é removido por hemodiálise ou diálise peritoneal.

- Pouca penetração na barreira liquórica (Não trata meningite)

Glicopeptídeos - Efeitos colaterais– Febre, calafrios e flebites associados à infusão. – Exantema (mais grave para vancomicina) – Leucopenia, plaquetopenia, eosinofilia = reversíveis após

a retirada da droga– Ototoxicidade, especialmente em pacientes com

insuficiência renal. – Nefrotoxicidade (mais grave para vancomicina)

Vancomicina : Síndrome do pescoço vermelho (associada à velocidade rápida de infusão em 5% dos casos)

Infecções por Cocos gram +e alguns Bacilos gram +

Glicopeptídeos - Indicações

- Infecções graves por estafilococos resistentes a oxacilina

Exemplos:•Sepse relacionada a cateter vascular, •Endocardite e Mediastinite pós cirurgia cardíaca, •Meningites pós neurocirurgia, •Peritonites pós diálise peritoneal,•Osteomielite pós cirugia de fratura....

e as Pneumonias??

Pesquisa de 1980 -20081.220 referências60 foram incluídas na meta-análise

2o

1o

Brasil - SIREVA II - 2014

• Pn• Meningite • Sepse• Outros

• Pneumococo• Meningococo• Haemophilus

Brasil - SIREVA II - 2014

Grupo de idade

n Sensível

N %

Intermediário

N %

< 12 meses

39 34 87,2 5 12,8

12 – 23 meses

16 12 75,0 4 25

24 – 59 meses

32 25 78,1 7 21,9

5 -14 anos 34 29 85,3 5 14,7

Total 121 100 82,6 21 17,4

PNEUMOCOCO - CEPAS NÃO MENÍNGEAS

MIC = Sensível < 2,0 g/ml Intermediário < 4,0 g/ml Resistente > 8,0 g/ml (CLSI, 2014)

Resposta com penicilina = 100%

Obs: Resposta com ceftriaxona em < 5 anos = 89,7%

Brasil - SIREVA II - 2014

Grupo de idade

n Sensível

N %

Resistente

N %

< 12 meses

31 26 83,9 5 16,1

12 – 23 meses

6 2 33,3 4 66,7

24 – 59 meses

20 7 35,0 13 65,0

5 -14 anos 34 22 64,7 12 35,3

Total 91 57 62,6 34 37,4

PNEUMOCOCO - CEPAS MENÍNGEAS

MIC = Sensível < 0,06 g/ml Resistente ≥ 0,12 g/ml (CLSI, 2014)

Resposta com penicilina = < 65%

Obs: Resposta com ceftriaxona em < 5 anos = 80,7%

Pneumonia por S. pneumoniae

Penicilina - SENSÍVEL

Penicilina (200.000 – 250.000 U/Kg/dia de 4/4 h ou 6/6 h) ou Ampicilina (150 – 200 mg/kg/dia)

Penicilina - INTERMEDIÁRIO

Ampicilina (300- 400 mg/kg/dia de 6/6 h) ou Penicilina (250.000 – 300.000 U/Kg/dia de 4/4 h )ouCeftriaxona (100 mg/kg/dia de 12/12 ou 1x/dia)ouAlternativas: clindamicina, cloranfenicol, vancomicina

Bradley el al. Clinical Infectious Diseases. 2011; AAP, 2015

Meningite por S. pneumoniae

Penicilina - SENSÍVEL

Penicilina (300.000 U/Kg/dia de 4/4 h) ou Ampicilina (300mg/kg/dia)

Penicilina - RESISTENTE

Ceftriaxona (100 mg/kg/dia de 12/12 ou 1x/dia)ouCeftriaxona + Vancomicina ou Cloranfenicol (100% sensibilidade - SIREVA)

Bradley el al. Clinical Infectious Diseases. 2011; AAP, 2015

Brasil - SIREVA II - 2017 (extra oficial)

PNEUMOCOCO - CEPAS NÃO MENÍNGEAS

Resistência Ceftriaxona – 5%

Resistência Intermediária a Penicilina – 30%

Iniciar com dose elevada de penicilina

Infecções EstafilocócicasOxacilina é superior a vancomicina parainfecções graves por S. aureus sensível a oxacilina

Oxacilina + vancomicina + gentamicina é indicadono tratamento inicial empírico de pacientescom infecções com risco de vida (suspeita S. aureus)

Associar clindamicina a oxacilina ou vancomicina,pois há redução da produção de toxinas

Gonzalez C . et al. Clin. Infect. Dis. 1999; 29:1171-1177Stevens D.L. et al. J. Infect. Dis. 2007; 195:202-211Feigin and Cherry, 2012

Princípios do uso apropriado da vancomicina

1) Tratamento das infecções graves causadas por bactérias gram-positivas resistentes aos beta-lactâmicos

2) Tratamento das infecções por bactérias gram-positivasem pacientes com alergia grave aos beta-lactâmicos

3) Colite grave por antibiótico que não respondeu ao metronidazol

3) Profilaxia de endocardite em pacientes de alto risco ealérgicos a beta-lactâmicos

5) Profilaxia cirúrgica com implante de prótese em instituições com elevada frequência de

MRSA e MRSCoAAP, Red Book, 2015

MIC para Vancomicina > 2 mcg/ml

Heterogeneidade de resposta clínica:

• Aumentar as doses e ajustar intervalos = risco de efeitos adversos vancocinemia

• Associar: Rifampicina e/ou Gentamicina e/ou SMT (conforme antibiograma)

•Avaliar sensibilidade a Clindamicina

• Linezolida (c/ ou s/ Rifampicina e Gentamicina)

Tratamento das estafilococcias:

Daptomicina e Tigeciclina (para > 18 anos)

Papel da vancocinemia ?

Determinantes da dose da Vancomicina:• Idade• Peso• Função renal• Doença de base e severidade da doença (vol. distribuição droga....)

Preditor de eficácia e segurança:Indice farmacocinético/farmacodinâmico (FC/FD), chamado AUC/CIM em 24 h ((ABC/CIM)24 h)

Problema? Aumento do MIC da vancomicina para os Staphylococcus (“MIC creep”) + Heteroresistência = ajustar a dosagem conforme as concentrações sanguíneas

Objetivos:• Atingir metas terapéuticas (conforme diagnóstico)

• Reduzir toxicidade renal

• Manter concentração sérica > 10 µg/mL para não induziraparecimento de cepas resistentes

• Sucesso terapêutico em pacientes críticos

Vancocinemia

Rev Chilena Infectol 2013; 30 (6): 585-590

Clearance da vancomicina

Villena R. Rev Chilena Infectol 2014; 31 (3): 249-253

Maioria das crianças têm maior função renal, comparadas com os adultos, portanto é experado que menos crianças com infecções graves por MRSA atinjam AUC24/MIC >400

Villena R. Rev Chilena Infectol 2014; 31 (3): 249-253

Villena R. Rev Chilena Infectol 2014; 31 (3): 249-253

Vancocinemia

IDSA (2011) = 5 - 10 µ g/mL até 15 - 20 µ g/mL para doenças invasivas MRSA.

Dose: 40 to 60 mg/kg para MRSA MIC = 0.5 µg/mL, Dose: 60 mg/kg para MIC = 1 µ g/mL

Vancocinemia 15 - 20 µ g/mL (quando MIC = 1 µ g/mL)Liu C. et al. Clinical practice guidelines by ISDA for the treatment of methicillin-

resistant Staphylococcus aureus infection in adults and children.Clin Infect Dis. 2011;52(3):1–38.

Frymoyer A. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(5):398–402.

American Society of Health-System Pharmacists (2008) = AUC/MIC ≥400 (adultos) – desconhecido para crianças…

Rybak M,et al.Am J Health Syst Pharm 2009; 66:82–98

Vancocinemia

n = 102 pacientes, 2 meses – 17 anos, de 2008 a 2011,Pensilvania (EUA)Objetivo:Concentração sérica da vancomicina de 10 – 20 µ g/mL

www.hospitalpediatrics.org doi:10.1542/hpeds.2014-0019

159 concentrações séricas analisadas: 28.9% (1/3 casos) = 10 – 20 µ g/mL11 (6.9%) = 15 to 20 µ g/mL

Nefrotoxicidade = 7 pacientes (7%) e sem associação com dose supra terapêutica

Conclusão: doses >60 mg/kg/dia foram frequentemente necessárias para atingir concentração

mínima de 10 – 20 µ g/mL, principalmente em lactentes

• Estudo retrospectivo• 680 crianças• 2003-20111• San Diego (EUA)

CIM >15 mcg/mL = risco 2,5 X maior de nefrotoxicidade

Nefrotoxicidade

≈ 14% pacientes

Maior risco:• Dosagem sérica ≥ 15 mg/L

• Associação outras drogas nefrotóxicas

• Associação com furosemida

The Harriet Lane Handbook, 2014

Meta = 10 a 19,9 ml/L

Doses de 40 mg/kg/dia são insuficientes para a maioria das crianças

70 - 85 mg/kg /dia pode ser necessário para atingir 10 a 15 µ g/mL

doi:10.1542/hpeds.2014-0019

Vancocinemia em pediatria

Idade Dose(mg/kg/dose)

Infec SNC, Endoc,Osteom, PN, Bacteremia MRSA

1 m- 12 anos 15 cada 6h 20 cada 6h

Adolescente 15 cada 6h - 8h 20 cada 6h - 8h

Adulto 15 cada 8h – 12h 20 cada 8h – 12h

The Harriet Lane Handbook, 2014

Idade Gestacional

Idade em dias Intervalo

≤ 29 sem 0-14> 14

1812

30-36 sem 0-14> 14

128

37-44 sem 0-14> 14

128

≥ 45 sem 0-14> 14

6

Vancocinemia em neonatologiaDose: 15 mg/kg/dose

The Harriet Lane Handbook, 2014

Coletar após 48 h do início tratamento (após 3-4 doses), 30 min. antes da próxima dose (vale)

Se necessário ajustar a dose: aumentar (ou reduzir) 25% da dose e coletar nova vancocinemia após 48h

Controle periódico da função renal

Níveis terapêuticos recomendados: Concentração mínima = 10 mg/ml

Meningite, Pneumonia por MRSA, Osteomielite, Endocardite, Bacteremia = 15 - 20 mg/ml

Vancocinemia

The Harriet Lane Handbook, 2014

Dosagem sérica no pico ( 1 hora após a 4ª dose)

Indicações:

• Queimados • Falha de resposta após 72 horas• Culturas persistentemente positivas• Infecção de SNC

Meta:

• 20 – 50 mg/L• Meningite ≥ 30 mg/L

Vancocinemia

The Harriet Lane Handbook, 2014

Uso abusivo de Antimicrobianos e seleção de microorganismos resistentes

• Cefalosporinas (+ de 3ª. Geração) Pneumo R, ESBL

• Carbapenêmicos Gram negativos CR (KPC....)

• Vancomicina VRE, VISA, S. aureus Vanco-R

3a. ed, 2016