apresentação:felipe bozi; murilo meireles; lizieux fernandescoordenação: paulo r. margotto

INTERNATO PEDIATRIA – HRAS/ESCS/SES/DFBrasília, 18 de maio de 2013

Tratamento do ducto arterioso patente com paracetamol intravenoso em

recém-nascido de extremo baixo peso

Neonatology 2013; 103:166-169

INTRODUÇÃO A presença do ducto arterioso é de fundamental

importância para circulação fetal

A falha de seu fechamento está associada com significativa morbidade

Opções de tratamento para o fechamento do ducto arterioso patente hemodinamicamente significativo (hsDAP), incluem terapias medicamentosas e cirúrgicas: Drogas mais usadas incluem os Inibidores da COX:

Indometacina e ibuprofeno (bloqueiam a conversão do ácido aracdônico a prostaglandina). Com o ibuprofeno: sucesso em 75 a 85%

No entanto: Efeitos colaterais como: vasoconstrição periférica,

hemorragia gastrointestinal e perfurações intestinais, disfunção plaquetária, hiperbilirrubinemia e insuficiência renal aguda

Neonatology 2013; 103:166-169

Devido a estes efeitos, o uso do paracetamol oral é um tratamento alternativo para o fechamento do hsDAP

O objetivo deste estudoAvaliar a efícácia do paracetamol

intravenoso nos pré-termos com ducto arterioso patente hemodinamicamente significativo, que apresentam contraindicação para a alimentação oral ou que tenham intolerância alimentar

MÉTODOS

Realizado na maternidade Zekai Tahir Burak (Turquia) entre janeiro e junho 2012;

Incluídos RN pré-termos com diagnóstico de hsDAP clínico ou ecocardiográfico:

Clínicos: Taquicardia persistente, precórdio ativo, “bounding pulse”, hepatomegalia, hemorragia pulmonar ou necessidade progressivamente maior de ventilação mecânica (VM), cardiomegalia ou congestão pulmonar

Ecocardiográficos: Ducto >1.5mm; Razão átrio esquerdo/raiz da aorta >1.5 (LA:Ao ratio) e/ou shunt esquerda-direita, fluxo diastólico final reverso na aorta.

Neonatology 2013; 103:166-169

MÉTODOS Pacientes foram seguidos na UTI neonatal:

Intolerância ou contraindicação à alimentação IG <32semanas e diagnóstico de PDA em 48-96h após o

nascimento

O tratamento com paracetamol IV foi iniciado a 15mg/kg/dose de 6/6horas (60mg/kg/dia) por 3 dias seguido de avaliação ecocardiográfica em 3 dias. Em caso de persistência do DAP, era feito novo curso de 3

dias de paracetamol IV

Foram feitas dosagens de enzimas hepáticas pré e pós tratamento assim como nível sérico de paracetamol, dosado sempre antes da última dose diária Valor de referência: entre 10-30µg/ml

Neonatology 2013; 103:166-169

ESTATÍSTICA

Feita análise usando o SPSS versão 20.0

Teste qui-quadrado para comparação de variáveis categóricas

Teste Mann-Whitney U usado para varáveis de distribuição assimétrica

Neonatology 2013; 103:166-169

RESULTADOS

Incluídos 10 RN sendo 6 do sexo feminino (60%)

Idade gestacional mediana 27s+4d (24-29s)

Peso ao nascimento mediana 775g (590-990g)

Primeiro curso de paracetamol IV feito ao sexto dia (2-15 dias)

Mediana do diâmetro do ducto arterioso: 2mm (1.5-3)

Mediana LA:Ao ratio 1.95 (1.6-2.2)Características clínicas dos pacientes- Tabela 1

Neonatology 2013; 103:166-169

RESULTADOS Houve fechamento do hsDAP após cursos de

paracetamol IV em todos os pacientes 70% dos casos responderam a um único curso da droga

Nível sérico de paracetamol no 1°, 2° e 3° dias foram normais em todos os pacientes: 7.3 (12-28); 15.5 (10-25.2); 14.7 (9-20.2)

Níveis séricos de enzimas hepáticas foram normais em todos os pacientes

Não foram observados efeitos colaterais atribuídos à medicação

Neonatology 2013; 103:166-169

Neonatology 2013; 103:166-169

Características clínicas, achados ecocardiográficos e morbidades na população estudada

TABELA 1

Discussão AINE´s – Mecanismo de ação: facilitam o

fechamento do ducto arterioso bloqueando a síntese de prostaglandinas;

Prostaglandin syntetase tem componentes ciclooxigenase e peroxidase que operam em sítios ativos distintos com diferentes atividades catalíticas14;

A ciclooxigenase cataliza o começo da síntes de prostanóide a partir do ácido aracdônico;

Ibuprofeno e indometacina: competem com o ácido aracdônico pelos sítios ativos da cicloxigenase;

A potência destas drogas é influenciada pelos níveis endógenos de ácido aracdõnico9,14.

Neonatology 2013; 103:166-169

Paracetamol e o fechamento do ducto arterioso: Mecanismo de ação incerto: possivelmente por

inibição da prostaglandina sintetase (parece atuar no segmento da peroxidase, reduzindo a concentração local de peróxido)14;

Eficácia demonstrada em modelos animais (gestante)15;

Relato de um caso de fechamento do ducto, intrautero, mediante uso materno de acetaminofeno e nimesulida16.

Neonatology 2013; 103:166-169

Hamermann et al9(Israel): Paracetamol oral em 5 pacientes com contra-indicação para o uso de ibuprofeno (hiperbilirrubinemia, trombocitopenia) ou falha terapêutica; dose: 15mg/kg/dose cada 6 horas

(Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel MS, Kaplan M, Fink D.Consultem o artigo integral!)

Pediatrics. 2011 Dec;128(6):e1618-21. Participaram do estudo: pacientes com idade gestacional

de 26-29 semanas, peso variando de 720- 1210g;

Instituição do tratamento com paracetamol entre 3 e 35 dias após o nascimento;

100% de sucesso com paracetamol via oral

Neonatology 2013; 103:166-169

Oncel et al10:Série de casos: - 8 RN prematuros;- Idade gestacional: 23-36 s

(mediana:28,5sem))- Peso: 630-2970g; (mediana: 995g)- Início do tratamento com Paracetamol

VO: 5 – 27 dias após o nascimento;mediana:9,5dias

- Apenas 1 (12,5%) paciente não apresentou fechamento completo do ducto arterioso.

Neonatology 2013; 103:166-169

Paracetamol intravenoso:

Sem estudos similares prévios na literatura;

Paracetamol: menos efeitos colaterais gastrointestinais;

Apesar de sucesso no fechamento do ducto arterioso em 100% dos casos o atual estudo não tem poder suficiente para comprovar a eficácia desse tratamento;

Se eficácia for comprovada pode tornar-se primeira opção para o tratamento, devido ao menor risco de efeitos colaterais;

Neonatology 2013; 103:166-169

Conclusão:

São necessários Ensaios clínicos randomizados e prospectivos para avaliação de sua eficácia;

Paracetamol IV é uma alternativa válida para o fechamento do ducto arterioso em pacientes com contraindicação ou intolerância à medicação via oral;

Neonatology 2013; 103:166-169

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoEstudando juntos!

PODERÍAMOS USAR UMA DOSE MENOR?

Paracetamol intravenoso para ducto arterioso patente em crianças

prematuras- uma dose mais baixa também é eficiente.

Tekgunduz KS et al(Divisão de Neonatologia e Cardiologia

Pediátrica;Faculdade de medicina da Universidade de Atakurk, Turquia.Neonatology 2013;104:6–7

Apresentação:Felipe Bozi Soares; Lizieux Matos Fernandes; Murilo Meireles

Coordenação: Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.br

Brasília, 18/5/2013

O manejo clínico diário de paciente com prematuridade e ducto arterioso patente com significância hemodinâmica e contraindicação no uso de ibuprofeno oral, constitui um desafio

Nestes casos o isso de paracetamol intravenoso (IV) é aparentemente uma boa alternativa.

Oncel et al usaram doses elevadas de paracetamol IV (15mg/kg/dose -4 doses ao dia e repetido após 3 dias, se houve falha),apesar de não haver relato de efeitos adversos

Os autores administraram paracetamol IV em 7 pacientes pré termo com ducto arterioso patente hemodinamicamente significativo sem condições de receber ibuprofeno por via oral

O primeiro paciente foi um prematuro de 29 semanas nascido com 1045g, e com 3 dias de vida.

Apresentava contra-indicação de uso de ibuprofeno oral por suspeita de enterocolite necrosante.

Iniciado o tratamento com a dose recomendada no trabalho de Oncel et al.

Após as primeiras 4 doses, houve aumento significativo das transaminases quando comparadas aos valores pré-tratamento .

Valor atingido de TGO: de 43 para 260U/l; TGP: de 11 para 80U/l;

Com a suspensão da droga com melhora dos valores em 4 dias.

Reiniciou-se o tratamento com uma dose de 10mg/kg/dose em 3 doses ao dia.

Realizado um ecocardiograma após cada uma das 3 doses.

Se o shunt ductal desaparecesse o tratamento era suspenso, caso contrário um novo ciclo de 3 doses se iniciaria por no máximo 4 dias.

Nos outros 6 pacientes foi realizado o tratamento já com ajuste de dose.

Todos eram pré-termos de baixo peso. Idade gestacional (IG): 1 paciente <

28 semanas e 5 entre 28-31 semanas. 2 apresentavam contraindicação para

o ibuprofeno por enterocolite necrosante comprovada, e 4 devido a suspeita desta mesma patologia.

Em 5 dos 6 paciente o ducto fechou com paracetamol IV.

1 paciente após um ciclo de 3 doses; 1 após dois ciclos de 3 doses; 2 após 3 ciclos de 3 doses; e 1 paciente após o quarto ciclo de 3 doses.

Controle diário dos níveis de transaminases revelaram que as mesmas permaneceram dentro dos limites normais durante o tratamento.

Estudos farmacocinéticos com administração IV, supositório e oral mostraram que a meia vida do paracetamol é mais longa em prematuros. Portanto é possível ajustar a dose ou o intervalo nestes3-6.

O primeiro caso apresentado deve ser sempre relembrado.

O uso de menor dose e maior intervalo mostrou-se eficaz e seguro

Os resultados obtidos mostram que o paracetamol IV pode ser usado com uma alternativa para o tratamento de ducto arterioso patente com repercussão hemodinâmica em prematuros nos quais o ibuprofeno é contraindicado.

A dose e o intervalo entre as doses devem ser melhor avaliados.

OBRIGADO!

Ddos Felipe Bozi Soares, Murilo Meirelles, Lizieux Matos FernandesESCS!

COMO PROCEDER FRENTE A UMA SUPERDOSAGEM

DE PARACETAMOL ?

Os autores relataram um erro médico com o uso do paracetamol oral. A concentração do paracetamol em gotas é 100mg/ml e é disponível em vidro de 20ml. A dose: 15mg/kg/dose cada 6 horas (total de 6 dose)

O Médico entendeu:100mg/20 ml ao invés de 100mg/ml Foi prescrito 2 ml cada 6 horas ao invés de a,1 ml O paciente (27sem; 9º dias de vida;750g) recebeu

266mg/kg (17,7 vezes mais que era para receber) A Enfermeira perguntou antes da segunda dose se a

dose não estava alta demais e o Médico afirmou que estava correto, sem checar a concentração

No dia seguinte a Enfermeira de plantão consultou a dose e o Médico detectou o erro, sendo a medicação suspensa

Medication error in an extremely low birth weight infant: paracetamol overdose.Brener P, Ballardo M, Mariani G, Ceriani Cernadas JM.

Arch Argent Pediatr. 2013 Jan-Feb;111(1):53-5.(Artigo Integral)! Clicar aqui!

A concentração plasmática do paracetamol: 480µg/ml (níveis terapêuticos: ≤10µg/ml)

O Departamento de toxicologia orientou, como antídoto: N-acetilcisteína na dose inicial de 100mg e então, 50mg até alcançar 17 doses, havendo significativas quedas dos níveis plasmáticos de paracetamol

O RN não apresentou sintomas desta alta dosagem, saindo de alta com 38sem de idade pós-concepção

Os autores argentinos discutem: Os erros fazem parte da natureza humana e geralmente estão presentes nas nossas ações. Neste caso, são

apontados os erros A confusão sobre concentração de

droga é comum (os médicos confiam muito na memória, o que nunca deve ser feito)

Ignorar uma observação da Enfermagem

Ao prescrever droga habitualmente não usada em pequenos pré-termos, devemos ter a máxima cautela

QUAL É A VALIDADE (Efetividade e

Segurança) DO USO DE PARACETAMOL NO

FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL?

O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem dois sítios, o COX (ciclo-oginenase) e o POX (peroxidade)

O COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por oxidação que é em seguida convertido a PGH2 pelo POX

A seguir o PGH2 é convertido a PGF2α, PGE2, PGI2 or TXA2

Inibidores não seletivos da COX (indometacina, ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe o sítio da POX

O paracetamol atua como um cosubstrato redutor da conversão da PGG2 a PGH2 .

Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: is it valid?Allegaert K, Anderson B, Simons S, van Overmeire B.

Arch Dis Child. 2013 Jun;98(6):462-6

Metabolismo do ácido araquidônico,com especial destaque para

as interações de drogas (inibitórias) oucompostos endógenos (estimulantes)

nas consecutivas enzimas envolvidas na via

A ação da indometacina no fechamento do canal arterial foi descoberto inicialmente por um efeito adverso do uso da indometacina na prevenção do parto prematuro ( o mesmo ocorreu com o paracetamol!).

No entanto, o paracetamol, ao contrário dos inibidores seletivos da da COX, tem limitados efeitos nos sítios periféricos e é uma droga com poucos efeitos antinflamatórios e antitrombóticos

O paracetamol exerce os seus efeitos (analgesia, redução da febre) através do sistema nervoso central

Acredita-se haver diferenças entre os tecidos periféricos e do sistema nervoso central quanto a quantidade de PGG2 produzida

Assim, na ausência de uma redução sistêmica de prostaglandina, recrutamento tecidual de plaquetas, diferenças nas tensões locais de oxigênio, redução local de prostaglandina, condições estas necessárias para o fechamento do canal arterial, TORNA-SE NECESSÁRIO EXPLICAR O LINK FARMACOLÓGICO POTENCIAL ENTRE PARACETAMOL E FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL

Os neonatos que receberam paracetamol (estudos mostrados anteriormente) representam uma população altamente selecionada com características clínicas específicas e com alta incidência de falha ao ibuprofeno, o que torna a extrapolação destes resultados para os demais pré-termos altamente problemática

É desconhecida se qualquer efeito do paracetamol é influenciado pelo uso anterior , durante ou após de antinflamatórios não esteroidais.

A dose de paracetamol utilizada nos estudos (15mg/kg/dose de 6/6 hs60mg/kg/dia por 2-7 dias) nos prematuros extremos é duas vez maior a dose recomendada para o RN a termo (30mg/kg/dia-7,5mg/kg/dose de 6 horas), gerando concentrações sérica >10mg/l usada em analgesia.

Com estas elevadas doses, há uma preocupação com a hepatotoxicidade

Resumo dos estudos com o uso de paracetamolNo tratamento do canal arterial pérvio hemodianmicamente

significativo

No momento não se tem qualquer base para sugerir uma concentração alvo de paracetamol para o fechamento do canal arterial (para a indometacina sabe-se que é 3,5mg/l- 90% de fechamento do canal arterial).

Na avaliação do efeito do paracetamol, em futuros estudos, necessita uma precisa definição do que é um canal arterial hemodinamicamente significativo (há uma variedade de sinais clínico e ecocardiográficos na sua definição (Zonnenberg et al, 2012)

Tornam-se necessários estudos prospectivos, randomizados e controlados para a avaliação da eficácia do paracetamol em relação ao ibuprofeno ou indometacina no fechamento do canal arterial, antes que se torne uma prática clínica

São necessárias avaliações hepáticas , hemodinâmicas, termodinâmicas e atopia

Resultados a longo prazo tornam-se necessários, como displasia broncopulmonar, atopia e resultados renais

O QUE É UM CANAL ARTERIAL

HEMODIANMICAMENTE SIGNIFICATIVO?

A definição de um ducto arterioso hemodinamicamente significativo em ensaios randomizados e controlados, uma revisão sistemática da literaturaAutor(es): Inge Zonnenberg , Koert de Waal. Apresentação: Kamilla Graciano Dias; Murilo Guiotti; Pedro H. Silva de Almeida; Rodrigo Lopes Barbosa

• Critérios clínicos para definir HSDA: - Sinais respiratórios - Sinais físicos - Alterações da pressão sanguínea - Sinais de insuficiência cardíaca congestiva (ICC)Critérios ultrassonográficos para definir HSDA: - Dimensões do coração esquerdo - Shunt esquerda-direita - Parâmetros do Doppler - Diâmetro do ducto

-Clínicos: muitos estudos incluíram sinais físicos (murmúrio, precórdio hiperdinâmico, pulsos em martelo d´agua), 1/3 dos estudos incluíram sinais respiratórios. Sinais de insuficiência cardíaca congestiva foram frequentemente cotados

-O critério ultrassonográfico mais usado incluiu a proporção da dimensão do átrio esquerdo/aorta (relação LA/Ao) com uma média de ponto de corte de 1,30 (variou entre 1,15 a 1,70). A média do ponto de corte para considerar PDA significante foi o diâmetro ductal acima de 1,5mm (variou entre 1,5-2mm)

• Dos parâmetros do Doppler usados,o fluxo reverso em vários vasos do corpo foi sempre classificado como shunting severo nos estudos

ResultadosPopulação de risco (IG<30s e/ou peso ao nascer < 1500g)

Definição de canal arterial pérvio (PCA) hemodinamicamente significativo pelo

Grupo do Bancalari: sinais clínicos, como a presença de hemorragia

pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador).

Tempo para o tratamento do canal arterial e evolução respiratória dos recém-nascidos prematuros: ensaio randomizado, controlado e duplo cegoAutor(es): Ilene R. S. Sosenko, M. Florencia Fajardo, Nelson Claure, and Eduardo Bancalari. Apresentação: Bruno N. César, Bruno Oliveira, Edílson Jr, Eduardo Carvalho. Paulo R. Margotto

E...?

Acreditamos que o paracetamol intravenoso possa vir a constituir uma opção terapêutica em situações em que DEVEMOS fechar o canal arterial (presença de hemorragia pulmonar, pressão arterial de difícil controle, altos parâmetros no ventilador), mas situações nos impossibilita de usar o ibuprofeno oral (medicação que habitualmente usamos) como má digestibilidade, além de presença de trombocitopenia (<50.000/mm3), enterocolite necrosante, insuficiência renal, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia, uso de corticosteróide (risco de perfuração intestinal)

No entanto, qual dose? Certamente 60mg/kg/dia não deve ser a escolha (30mg/kg/dia se aproxima das doses recomendadas de paracetamol para RN a termo)

Evidentemente são necessários mais estudos para a definição de melhor dose (eficácia e segurança), além de estudos controlados, randomizados comparando com o ibuprofeno. Aguardamos!

No momento, não dispomos de paracetamol endovenoso

Saúde da Criança-Grupo D-Escola Superior de Ciências da SaúdeO ORGULHO DE SER ESCS!