marcell paiva lôbo internato – escola superior de ciências da saúde (escs)/ses/df...

Marcell Paiva LôboInternato – Escola Superior de Ciências da

Saúde (ESCS)/SES/DFCoordenação: Paulo R. Margotto

Caso ClínicoAsfixia perinatal

(calcificações cerebrais)

www.paulomargotto.com.br Brasília,30/06/2012

Caso Clínico

#ID: NFS, 12 semanas, sexo masculino, natural de Brasília-DF.

# HDA: Recém nascido a termo (37+4) - AIG, parto vaginal, bolsa rota de 9 horas, com período expulsivo prolongado, realizado manobra de Kristeller, líquido amniótico claro, ausência de batimentos cardíacos.

Caso Clínico

# Dados gestacionais: G1P0A0.VDRL 3º Trimestre= não reagente.Hep B 2º e 3º Trimestre: negativo.HIV: 2º e 3º Trimestre: negativo.

Caso Clínico

#HDA: aspirado boca, narinas e estomago e intubado com TOT numero 3 e ventilado com CFR sob pressão, com melhora da FC, sem apresentar tônus ou reflexos e sem assumir movimentos respiratórios, cateterizado veia umbilical com cateter numero 8 com bom fluxo e refluxo, feito bicarbonato empírico e realizado rápida com SF 0,9%.

Caso Clínico

#HDA: Apresentou melhora da freqüência cardíaca e cor. Apgar 1, 3 e 4. Peso: 2810g. Ausência de mal-formações. Gasometria (PH: 7,55/PaCO2:22/PO2:78,3/HCO3:23,3/BE:2,4/ Hb: 10,2 /SatO2:97,3%)

-Encaminhado a UTI Neonatal (leito de espera) em VM, grave, hipocorado (++/+4), anictérico, pupilas médio fixas, comatoso, hipertonia de membros. Em berço aquecido.

-Realizado fenobarbital, dobutamina e volume.

Caso Clínico

#HDA: Apresentou diurese espontânea após volume. Gasometria pós VM.

(PH:7,311/PaCO2:31,5/PO2:71,3/HCO3:17,2/BE:-9,6/lac:4,5). PA: 59x43 mmHg. Associado dopamina.

Exames: Na⁺: 124 , Leucócitos: 18.100, Neut: 84% com 10% de bastões.

Evoluiu com “bexigoma”. Realizado sondagem vesical com melhora, diurese 2,5 mL/kg/h

Caso Clínico

#HDA: Evoluiu estável hemodinamicamente, em VM, com PAM 63-28, realizado hipotermia para neuroproteção.

Icterícia zona2/3 no terceiro dia de vida(Bil.T= 9,39 / Bil. I= 8,31) (Mãe:O⁺, RN:O⁺,

CD⁻).Apresentava pupilas mióticas, pouco reativas e

movimentos de hipertonia em membros quando manipulado.

Caso Clínico

# Parecer neurologia (07/03) - 7 dias de vida: Paciente apresentando movimentos de sucção e clonias nos ombros esgotáveis, hipotonia global, hiporreflexia e cutâneo plantar em extensão.

Responde a dor com extensão da extremidade do membro estimulado.

6/3/2012

Hiperecogenicidade talâmica

Margotto PR

Caso Clínico

# HDA: extubado com 15 dias de vida e optado por CPAP, com boa evolução.

No 18º dia de vida colocado sob tenda de oxigênio (Hood), com boa evolução. No 21º dia colocado sob cateter nasal, com boa evolução.

6/3/2012


Margotto PR

Caso Clínico



27/3/2012 Calcificações periventricularese talâmicas

Margotto PR

Margotto PR

Caso Clínico

#Parecer neurologia no 28º dia de vida após diminuição de fenobarbital: Apresentando postura atípica, tônus globalmente aumentado, movimentos mioclônicos rápidos, migratórios comprometendo membros principalmente dos MMSS e pólo cefálico. Nistagmo látero-lateral, postura atípica dos olhos porem variável. reflexos miotáticos exacerbados de baixa amplitude. Reflexos superficiais presentes. Reflexos de preensão plantar ausentes e dedos em postura atípica. Preensão palmar lenta e flexora.

Caso Clínico

#EEG 28 dias de vida: ANORMAL, EVIDENCIANDO CRISES ELETROCLÍNICAS REPETITIVAS NO TRAÇADO, CARACTERIZANDO UM ESTADO DE MAL EPILÉPTICO (alfa-teta-delta).

Durante evolução, apresentou episódios de crises clônicas em MMSS recorrentes e refratárias, com necessidade de uso de midazolam.

6/3/2012


Margotto PR

Caso Clínico




Margotto PR

Margotto PR

Caso Clínico


Margotto PR

TC 30/3/2012

(30º dia de vida): Hipodensidade cerebral difusa, acometendo a substância branca e cinzenta, associado a calcificações nos núcleos da base e moderada dilatação ventricular supratentorial.

Edema encefálico importante envolvendo território de Artéria Cerebral Média e Anterior. Aumento importante de ventrículos laterais.

Caso Clínico

# Avaliação Neurologia: Paciente apresentando vários sinais de evolução para neuropatia crônica entre eles resposta policinética dos reflexos miotáticos, clônus, sucção muito débil, hiperecplexia. Seguro sua ida para o ALCON e entrosamento precoce com a mãe.

Paciente transferido para UCIN-externa.

Caso Clínico



6/3/2012


Margotto PR

Caso Clínico




Margotto PR

Margotto PR

Caso Clínico


6/3/2012


Margotto PR

Caso Clínico




Margotto PR

Margotto PR

Caso Clínico


Margotto PR

TC 30/3/2012

(30º dia de vida): Hipodensidade cerebral difusa, acometendo a substância branca e cinzenta, associado a calcificações nos núcleos da base e moderada dilatação ventricular supratentorial.

Edema encefálico importante envolvendo território de Artéria Cerebral Média e Anterior. Aumento importante de ventrículos laterais.

Caso Clínico

# Avaliação Neurologia: Paciente apresentando vários sinais de evolução para neuropatia crônica entre eles resposta policinética dos reflexos miotáticos, clônus, sucção muito débil, hiperecplexia. Seguro sua ida para o ALCON e entrosamento precoce com a mãe.

Paciente transferido para UCIN-externa.

DISCUSSÃO

Calcificações Cerebrais em encefalopatia

hipóxico-isquêmicas

Introdução A encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) é a

enfermidade mais freqüente no período neonatal, variando a sua incidência de 1-1,5% (até 9% nos recém-nascidos prematuros menores de 36 semanas e 0,5% acima de 36 semanas de gestação).

Entre as causas, as intrapartos, são as mais freqüentes. As causas pré-natais ocorrem em 20% e em somente 10% a hipoxia-isquemia ocorre após o nascimento

Prevalência das calcificações cerebrais devido à EHI? Há relatos de ocorrência em até 40% dos casos (Ansari MQ et al, 1990)

Fisiopatologia As áreas mais freqüentemente prejudicadas

correspondem às zonas limítrofes das artérias cerebrais anterior, média e posterior, sendo o território carotídeo o mais acometido.

No encéfalo, além do infarto em zonas limítrofes, observa-se comprometimento seletivo neuronal em áreas corticais e tronco, oligodendroglial subcortical e periventricular, além do status marmoratus nos núcleos da base.

Peculiaridades cérebro imaturo

1)O compartimento intracelular está em franco processo de produção e regulação de fatores ligados ao crescimento e especializações funcionais. Há menor número de sinapses. O compartimento extracelular é maior.

2) O endotélio capilar se apresenta mais permeável por serem as células ainda espaçadas e os vasos da substância branca permanecem mais permeáveis do que os da substância cinzenta.

3)As áreas corticais mais prejudicadas pela hipóxia isolada são as mais amadurecidas no período em que ocorre o evento.


4) No período final da gestação, coincidem maturação e maior vulnerabilidade em neurônios motores inferiores (medula espinhal), proprioceptivos bulbares, núcleos de nervos cranianos do tronco, o diencéfalo, núcleos da base e córtex nas zonas de projeções primárias

( receptores NMDA).5)A oligodendrócitos também concentra grande

proporção de glutamato, provavelmente por troca com a cistina intracelular. Este mecanismo e a alta vulnerabilidade da oligodendrócitos aos radicais livres são possíveis causas da leucomalácia periventricular ou subcortical do pré-termo.


6) As vias glutamatérgicas, excitatórias, estão mais maduras no recém-nascido que as gabaérgicas, que são inibitórias (resulta maior liberação do aminoácido convulsões).

Fisiopatologia (Fase Inicial) Na hipóxia ou hipoperfusão, a demanda de glicose

tecidual é acentuada em decorrência do metabolismo intenso. A hipoglicemia induz a célula à busca de outras fontes energéticas (corpos cetônicos), entretanto, estas alternativas energéticas são mais dependentes de O2 do que a glicose.

Na isquemia ocorre redução do aporte de O2 e de glicose, reduzindo os níveis de ATP disponíveis.

A falha na bomba de sódio e potássio leva à despolarização das membranas com abertura de canais de sódio e cálcio voltagem dependentes. Na terminação pré-sináptica desencadeia-se intensa liberação de glutamato (exitotoxicidade).

Fisiopatologia (Fase de Reperfusão)

Na membrana pós-sináptica há hiperestimulação dos receptores de glutamato ionotrópicos: AMPA (quisqualato) que está acoplado principalmente a canais de sódio, e o NMDA, a canais de cálcio.

Ocorre intensa passagem de sódio e cálcio para o espaço intracelular. A maior concentração de sódio intracelular atrai água para dentro da célula, contribuindo para a piora do edema citotóxico. O aumento da concentração de íons cálcio no espaço intracelular induz atividades enzimáticas muito acima da capacidade fisiológica, que quebram lípides de membrana produzindo o ácido aracdônico e as endonucleases, catalizando reações.

Fisiopatologia (Fase de Reperfusão)

Na mitocôndria, o cálcio induz distúrbios na produção de energia, liberando radicais de oxigênio livres. Além do óxido nítrico e oxigênio, outros radicais são liberados nas reações Estes reagem desordenadamente com constituintes da membrana celular, levando à desintegração.

Fisiopatologia (Calcificações) Em recém-nascidos prematuros e a termo, núcleos

picnóticos e áreas de vacuolização são encontradas principalmente na substância branca, o córtex cerebral, putâmen, tálamo, o área periventricular correspondente à eminência germinativa (sulco tálamo-caudado ), adjacência da região CA1 do hipocampo e giro denteado.

Os depósitos de cálcio encontrado tanto o cérebro humano e modelos animais têm uma composição e estrutura cristalina da hidroxiapatita (acidose→fosfato inorgânico → íons fosfato+Ca⁺² →hidroxiapatita).

Transmissão sináptica glutamatérgica e acidose láctica parecea desempenhar um papel chave na patogênese da precipitação do cálcio.

Rodríguez et al; Neurobiology of Disease 8, 59–68 (2001)

Resumidamente, em seres humanos, as concentrações de cálcio são

estritamente mantidos em compartimentos diferentes. A concentração habitual de Ca⁺⁺ no intracelular é mantida a 10⁻⁷, enquanto que no extracelular é mantida a 10⁻³. Este gradiente é

10000 vezes maior em toda membrana plasmática, e é regulada por bombas de Ca⁺⁺ energia-

dependente localizadas na membrana plasmática, mitocôndria e retículo endoplasmático.

Lesão hipóxico-isquêmicas causa queda repentina desse gradiente, levando cálcio para o intracelular,

sobrecarregando a célula.

Ansari MQ et al, 1990(calcificações

Cerebrais:quase 40%)

As mitocôndrias captam ativamente qualquer excesso de cálcio a partir do citosol. Em isquemia completa, o cálcio inibe e desnatura proteínas na mitocôndria, e provoca sua necrose. O aumento de depósito de cálcio na mitocôndria, como o fosfato de cálcio, é considerado um indicador precoce mais confiável de morte celular irreversível em um tecido isquêmico.

O aumento do Ca++ nuclear é o mecanismo central da morte celular

programada, seguindo a hipoxia tecidual cerebral no recém-nascido.

É o início da tragédia.(Delivoria-Papadppoulos)

Fisiopatologia (Calcificações)

Fatores de Risco Fatores de risco para ANÓXIA:Ocorrência de pré-eclâmpsia;Trabalho de parto por período superior a 12 horas;Descolamento prematuro de placenta;Período expulsivo após dilatação total do colo igual

ou superior a 15 minutos;Parto pélvico.

A EHI o tempo de hipóxia mais do que a causa subjacente deve ser o responsável pelo desencadeamento da encefalopatia.

p< 0,05 (Funayama et al, 1996)

Quadro Clínico Até o 28º dia de vida (EHI):Perturbações do sono, vigilância, choro, motilidade

espontânea e provocada;Resistência à abertura palpebral, manobra do

cachecol, balanço das mãos e sustentação cervical;

Alteração da sucção, deglutição, pontos cardeais e preensão palmar.

A hipotonia em região de cintura escapular foi mais acentuadado que na pélvica (zona limítrofe de artéria cerebral anterior e média / p<0,05).

p= 0,001 (Funayama, 1996; Funayama, 2004)

Esta avaliação pode ser realizada ao nascer, mas deve ser repetida com 72 horas, com o recém-nascido mais estável. Deve também se atentar para o fato de que a sedação e o uso de anticonvulsivantes podem mascarar os resultados desta avaliação.

Estratégias para Neuroproteção

Evitar hipertermia; Evitar hipóxia; Evitar hipocapnia/hipercapnia; Evitar hipoglicemia/hiperglicemia (manter entre 75 e

100 mg% ); Manter equilíbrio hidroeletrolítico. Tratar convulsões.


Bloqueadores dos Canais de Cálcio? (nimodipina e flunarazina) uso limitado →hipotensão.

Inibidores dos Aminoácidos Excitatórios? (MK-801, NBQX, fenciclidina, ketamina e dextrometorfan) → eficácia e segurança ainda não estabelecidas em humanos.

Ácido Ascórbico (neuromodulador e antioxidante) → necessita de mais estudos.

Vitamina E (antioxidante) → deve ser administrada vários dias antes da agressão hipóxico-isquêmica, o que restringe a sua utilidade.


Inibidores das Caspases → necessidade de estudos a respeito de segurança e eficácia.

Inibidores da Síntese de Óxido Nítrico → resultados controversos.

Citocinas → necessidade de estudos a respeito de segurança e eficácia.

Sulfato de Magnésio → necessidade de estudos a respeito de segurança e eficácia.

Fenobarbital→ não demonstrou eficaz como neuroprotetor. Usado para convulsões.


Alopurinol (o aumento do influxo de Ca++ intracelular não é tão marcante, atenuando a apoptose após evento hipóxico.)→ Parece ser benéfico na primeiras horas EHI (mais estudos necessários).

Topiramato → sugere ter efeito neuroprotetor em ratos (100-200mg/Kg p<0,001 e p<0,0005, respectivamente; Lee e cl (Neurosci Lett 2000 10; 281:183-6)

Hipotermia → de todas as estratégias neuroprotetoras é a única aprovada pela Academia America de Pediatria. Os estudos mostraram redução nas anormalidades neurológicas no follow-up e achados na Ressonância Magnética.

Por que a hipotermia é tão atraente? Estudos em animais (espectroscopia, histologia) mostram que a hipotermia tem um efeito protetor em nível celular e em áreas vasculares, tanto em modelo neonatal como fetal. A hipotermia reduz o metabolismo cerebral, previne edema, diminui a utilização de energia documentada pela espectroscopia, reduz a acumulação de aminoácidos citotóxicos e também do óxido nítrico, inibe as caspases inflamatórias, suprime a atividade de radicais livres, atenua a segunda falha energética, inibe a morte celular e reduz a extensão da lesão cerebral.O limite de tempo em que a intervenção terapêutica pode ser eficaz: INICIAR DENTRO DAS PRIMEIRAS 6 HORAS por 72 horas e REAQUECIMENTIO EM 4 horas.

Ao atendermos os bebês gravemente asfíxicos, o façamos com o berço de calor irradiante desligado e que se evite a ocorrência de hipertermia, devido ao

maior risco de morte e incapacidade


Hipotermia Terapêutica-Evidências Recentes (7o Simpósio Internacional do Rio de Janeiro, 24-26 de junho de 2010)Autor(es): Seetha Shankaran (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Cool Cap

Whole-body

Referências

Funayama CAR; Anóxia neonatal e sequelas neurológicas; Ribeirão Preto; 2005.

Brain calcification in hypoxic-ischemic lesions: an autopsy review.

Ansari MQ, Chincanchan CA, Armstrong DL. Pediatr Neurol. 1990 Mar-Apr;6(2):94-101.

Perinatal human hypoxia-ischemia vulnerability correlates with brain calcification. Rodríguez MJ, Ursu G, Bernal F, Cusí V, Mahy N.

Neurobiol Dis. 2001 Feb;8(1):59-68

ENCEFALOPATIA HIPÓXICO ISQUEMICA: ESTRATÉGIAS DE NEUROPROTEÇÃOAutor(es): Ruth Guinsburg (SP) e Augustin Legido (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Consultem também:PAPEL DO CÁLCIO NA LESÃO

NEURONALFunção do cálcio na lesão neuronal após hipóxia ou convulsões neonataisAutor(es): I. Valencia, et al. Apresentação: Cássio Lemos Jovem, Thiago Santos Lima Almendra, Paulo R. Margotto

O aumento do Cálcio Intranuclear pode originar lesão da maquinaria genética do neurônio e do

envoltório nuclear, ativando fatores que participam da transcrição de genes pró-

apoptóticos, com:Aumento do Bax/Bcl-2Ativação da Cascata das CaspasesFragmentação do DNAMorte Neuronal por Apoptose.

Lesão Cerebral na Asfixia - mecanismosAutor(es): Maria Delivoria-Papadopoulos (EUA). Realizado pro Paulo R. Margotto

O aumento do Ca++ intracelular está associado com o aumento da geração de radicais livres de oxigênio. O aumento do Ca++ intranuclear pode ativar várias vias enzimáticas, como a fosfolipase A2 e o metabolismo do ácido aracdônico pela ciclooxigenase e lipoxigenase, conversão da xantina dehidrogenase a xantina oxidase pelas proteases e ativação da óxido nítrico sintetase.

É o início da tragédia!

ENCEFALOPATIA HIPÓXICO-ISQUÊMICA PERINATALAutor(es): Augustin Legido (EUA)

A encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) é a enfermidade mais freqüente no período

neonatal, variando a sua incidência de 1-1,5% (até 9% nos recém-nascidos prematuros

menores de 36 semanas e 0,5% acima de 36 semanas de gestação).

É importante a conceituação de:-hipoxemia: baixo conteúdo de O2 no sangue

cerebral-Isquemia : baixo suporte de sangue ao cérebro-Asfixia : é uma inibição respiratória que causa

hipoxemia, hipercapnia e acidose.

Necrose neuronal seletiva: é a mais comum variedade de lesão observada na EHI e se refere à necrose dos neurônios com uma distribuição característica. Interessante que a distribuição regional dos receptores do glutamato, particularmente os receptores NMDA, parecem agora ser o mais importante determinante da distribuição da lesão neuronal seletiva. O status marmoratus representa a mais comum de todas as maiores variedades neuropatológicas da EHI e esta importante lesão envolver a gânglia basal e o tálamo. Esta lesão afeta mais RN a termo (em RN prematuro ocorre em menos de 5%). Embora a lesão ocorre no período perinatal, esta lesão, na sua forma completa, não é vista antes do primeiro ano de vida. A hipermielinização, que é característico da lesão, confere o aspecto marmoráceo da gânglia basal e daí vem o termo status marmoratus ou état marbré. Estudos recentes têm evidenciado uma proliferação capilar exuberante na gânglia basal e tálamo após o insulto hipóxico-isquêmico. Os núcleos mais severamente envolvidos no status marmoratus são o putamen, particularmente a sua porção dorsal, o globus pallidus e o tálamo (esta distribuição é diferente do padrão de lesão da gânglia basal que ocorre no kernicterus, no qual predomina a lesão no globus pallidus e núcleos subtalâmicos). Grandes alterações ocorrem no tálamo em 80-90% dos casos, ocorrendo o envolvimento do córtex em aproximadamente 60% dos casos. Observem as figuras:

Clínica: status marmoratus: clinicamente se apresenta com um quadriparesia espástica com alterações cognitivas, pois esta lesão freqüentemente se associa com isquemia cortical.

Resultado de estudos em animais sugere que o topiramato é eficaz como um anticonvulsivante e como neuroprotetor

Topiramato para o tratamento das convulsões neonataisAutor(es): Glass HC et al. Apresentação: Roberta R. Almeida, Débora Cristiny

O topiramato (TPM) é um anticonvulsivante eficaz, clinicamente disponível, que mostrou alguma sinergia com a hipotermia se utilizado imediatamente após a hipoxia isquemia em modelos animais. Os efeitos anticonvulsivantes do TPM parecem ser mediados através de múltiplos mecanismos. O TPM inibe várias isoenzimas anidrase carbônica e modula AMPA / kainate e canais de íons ativadores do ácido gama-aminobutírico (GABA), bem como canais de Na + e Ca2 ++++. O TPM pode também ativar condutância do K+ e inibir resposta despolarizante medias pelo GABAA. O TPM demonstrou propriedades neuroprotetoras em culturas neuronais expostas ao oxigênio de privadas de glicose ou concentrações de glutamato excito tóxico ou kainate. Estes efeitos podem torná-lo útil como potencial neuroprotetor através da redução de libertação aminoácido excitatório e sobrecarga de cálcio nas células isquêmicas e pelo aumento do limiar de convulsão.

ARTIGO INTEGRAL!Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia.

Cilio MR, Ferriero DM.Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):293-8.

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NEUROPROTEÇÃO

Foram verificados efeitos benéficos sobre o sistema neurológico com o uso da eritropoietina, mesmo sendo administrada até 48 horas após o nascimento;

A eritropoietina não teve qualquer efeito na redução da taxa de mortalidade, mas a taxa de incapacidade foi reduzida de 40,8% para 21,4%;

A taxa de deficiência após o tratamento com eritropoietina foi semelhante à observada com a hipotermia induzida, com redução da taxa de deficiência entre os sobreviventes de 46% a 40% no grupo controle, em comparação com 31% a 27% no grupo hipotermia;

A eritropoietina pode ser um importante complemento ou alternativa a terapêutica induzida por hipotermia

A eritropoetina melhora o prognóstico neurológico dos recém-nascidos com encefalopatia hipóxico isquêmicaAutor(es): Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, Ji L, Guo X, Xiong H, Simbruner G, Blomgren K, Wang X. Apresentação:João Batista Vilela Júnior, Márcio Olavo, Lucas Lara Hahmed, Paulo R. Margotto

Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy.

Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, Ji L, Guo X, Xiong H, Simbruner G, Blomgren K, Wang X. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e218-26

Artigointegral

NEUROPROTEÇÃO

Asfixia perinatalAutor(es): Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R. Margotto

OBRIGADO!

Ddos Marcell Paiva Lobo, Nícolla Vieira, Fernando Palis e Dr.Paulo R. Margotto

ESCS!

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