orientador : dr. paulo r. margotto giancarlo q. fonseca - interno - escs julio cesar a. guimarães -...

Orientador : Dr. Paulo R. MargottoGiancarlo Q. Fonseca - Interno - ESCSGiancarlo Q. Fonseca - Interno - ESCS

Julio Cesar A. Guimarães - Interno - Julio Cesar A. Guimarães - Interno - ESCSESCS

Experiência com a caspofungina no tratamento da fungemia persistente nos recém-nascidos

INFECÇÃO FÚNGICAINFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Aspectos Gerais

A incidência de infecção fúngica no A incidência de infecção fúngica no período neonatal tem aumentado ao longo período neonatal tem aumentado ao longo dos últimos anos – 1,2% dos recém-dos últimos anos – 1,2% dos recém-nascidos (RN) que ficam internados na UTI nascidos (RN) que ficam internados na UTI por mais de 3 dias vão apresentar infecção por mais de 3 dias vão apresentar infecção fúngicafúngica1919..

Nos RN de menos de 1500g que Nos RN de menos de 1500g que sobrevivem mais de 3 dias a incidência de sobrevivem mais de 3 dias a incidência de infecção fúngica varia entre 4 a 15%infecção fúngica varia entre 4 a 15%1919. .

A mortalidade por infecção fúngica é alta A mortalidade por infecção fúngica é alta (30-75%) nesses RN de muito baixo peso(30-75%) nesses RN de muito baixo peso1919. .


A infecção fúngica no recém-nascido (RN) A infecção fúngica no recém-nascido (RN) pode estar presente ao nascimento - pode estar presente ao nascimento - infecção fúngica congênita (ou candidíase infecção fúngica congênita (ou candidíase congênita) ou ser adquirida mais congênita) ou ser adquirida mais tardiamente durante a internação hospitalar tardiamente durante a internação hospitalar - infecção fúngica adquirida.- infecção fúngica adquirida.

Em ambos os tipos de infecção, o fungo mais Em ambos os tipos de infecção, o fungo mais frequentemente encontrado é a frequentemente encontrado é a Candida Candida albicansalbicans (75%)(75%). Outras infecções fúngicas . Outras infecções fúngicas neonatais associadas a espécies não-albicans neonatais associadas a espécies não-albicans são menos frequentes: são menos frequentes: Candida tropicalisCandida tropicalis (10%) e (10%) e Candida parapsilosisCandida parapsilosis (6%) (6%)44. .


Infecções fúngicas neonatais causadas por Infecções fúngicas neonatais causadas por fungos não pertencentes ao gênero Candida:fungos não pertencentes ao gênero Candida:

1.1. Coccidioidomicose (Coccidioidomicose (Coccidioides immitisCoccidioides immitis););2.2. Malassezia (Malassezia (Malassezia furfur);3.3. Criptococose (Criptococose (Cryptococcus neoformansCryptococcus neoformans););4.4. Histoplasmose (Histoplasmose (Histoplasma capsulatumHistoplasma capsulatum) e) e5.5. Aspergilose (Aspergilose (Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatus e outras e outras

espécies de espécies de Aspergillus sppAspergillus spp).).


A maioria dos RN torna-se colonizado por A maioria dos RN torna-se colonizado por Candida spp durante a vida intra-uterina ou Candida spp durante a vida intra-uterina ou durante a passagem pelo canal de partodurante a passagem pelo canal de parto2 2 , uma , uma vez que a vez que a Candida albicansCandida albicans é o fungo mais é o fungo mais freqüentemente encontrado na flora vaginal e freqüentemente encontrado na flora vaginal e do trato gastrointestinal em adultosdo trato gastrointestinal em adultos8 8 ..

A colonização dos RN ocorre inicialmente na A colonização dos RN ocorre inicialmente na pele ou a partir da deglutição ou aspiração de pele ou a partir da deglutição ou aspiração de secreção vaginal contaminadasecreção vaginal contaminada1, 131, 13..

Após as duas primeiras semanas de Após as duas primeiras semanas de hospitalização ocorre principalmente através hospitalização ocorre principalmente através das mãos dos profissionais de saúde que das mãos dos profissionais de saúde que cuidam desses RNcuidam desses RN1,21,2..

INFECÇÃO FÚNGICAINFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Riscos

Prematuridade;Prematuridade; Na idade gestacional abaixo de 32 semanas o RN Na idade gestacional abaixo de 32 semanas o RN

prematuro apresenta um decréscimo do número de prematuro apresenta um decréscimo do número de neutrófilos, de células T e apresenta estrutura cutânea neutrófilos, de células T e apresenta estrutura cutânea imatura (camada córnea quase que ausente)imatura (camada córnea quase que ausente)1919..

Candida spp e Malassezia spp são os fungos mais Candida spp e Malassezia spp são os fungos mais freqüentemente envolvidos nas infecções fúngicas freqüentemente envolvidos nas infecções fúngicas sistêmicas nos RN prematuros com peso ao nascimento sistêmicas nos RN prematuros com peso ao nascimento inferior a 1500gramasinferior a 1500gramas14,12. .

Entubação endotraqueal e traqueostomiaEntubação endotraqueal e traqueostomia11;; O uso de cateter predispõe à ocorrência de infecção O uso de cateter predispõe à ocorrência de infecção

fúngica sistêmica basicamente por dois mecanismos: fúngica sistêmica basicamente por dois mecanismos: rompimento da barreira cutânea com a passagem do rompimento da barreira cutânea com a passagem do cateter e devido à infusão de solução de nutrição cateter e devido à infusão de solução de nutrição parenteral no cateter, particularmente as soluções parenteral no cateter, particularmente as soluções hipertônicas de glicose e lipídeoshipertônicas de glicose e lipídeos20,120,1..


Uso de antibióticos por tempo prolongado Uso de antibióticos por tempo prolongado (largo espectro)(largo espectro)3,12,14,183,12,14,18..

O uso de tais antibióticos inibe o crescimento da flora O uso de tais antibióticos inibe o crescimento da flora normal bacteriana do trato gastrointestinal normal bacteriana do trato gastrointestinal favorecendo a proliferação local e disseminação de favorecendo a proliferação local e disseminação de Candida spp, principalmente em RN prematuros.Candida spp, principalmente em RN prematuros.

Uso de cateter venoso central ou Uso de cateter venoso central ou arterial arterial 3,11,12,143,11,12,14;;

Infecção causada pelo fungo Infecção causada pelo fungo Malassezia furfur Malassezia furfur está está associada à infusão de nutrição parenteral, que associada à infusão de nutrição parenteral, que contem lipídeos, através de cateter venoso central contem lipídeos, através de cateter venoso central 6,10,15,16,176,10,15,16,17..


Nutrição parenteral com uso Nutrição parenteral com uso concomitante de esteróides e concomitante de esteróides e bloqueadores de Hbloqueadores de H22;;

Diminuem a acidez gástrica e esta acidez é Diminuem a acidez gástrica e esta acidez é importante fator na prevenção da colonização do importante fator na prevenção da colonização do trato gastrintestinal.trato gastrintestinal.

Quimioterapia;Quimioterapia; Procedimentos cirúrgicos;Procedimentos cirúrgicos; Transplantes de órgãos;Transplantes de órgãos; Imunodepressão.Imunodepressão.

INFECÇÃO FÚNGICAINFECÇÃO FÚNGICAInrodução - HistóricoInrodução - Histórico

Até 1940: poucos fármacos disponíveis para Até 1940: poucos fármacos disponíveis para o tratamento;o tratamento;

1ª. droga no combate à infecção: 1ª. droga no combate à infecção: anfotericina B;anfotericina B;

Problemas: nefrotoxicidade e Problemas: nefrotoxicidade e hepatotoxicidadehepatotoxicidade

Anos 80: descoberta dos azóis; Anos 80: descoberta dos azóis; Primeiro: CetoconazolPrimeiro: Cetoconazol Segundo: Fluconazol e Itraconazol Segundo: Fluconazol e Itraconazol

Melhor segurança em relação aos outrosMelhor segurança em relação aos outros Uso generalizado: resistência induzidaUso generalizado: resistência induzida

INFECÇÃO FÚNGICAINFECÇÃO FÚNGICAIntrodução - HistóricoIntrodução - Histórico

Anos 90: descoberta das formulações Anos 90: descoberta das formulações lipídicas de anfotericina B lipídicas de anfotericina B

Lipossómica, complexo lipídico e dispersão Lipossómica, complexo lipídico e dispersão coloidalcoloidal

Diminuição da nefrotoxicidadeDiminuição da nefrotoxicidade Alto custoAlto custo

Atualmente: equinocandinasAtualmente: equinocandinas 1ª. geração: Caspofungina1ª. geração: Caspofungina

CASPOFUNGINACASPOFUNGINA Lipopéptido semi-sintético;

Derivado do fungo Glarea lozoyensis ;

Inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano ;

1,3-β- D-glucano: Parede celular de vários fungos

patogênicos Não existe nas células humanas Estabilidade osmótica à parede celular Determinante para o crescimento e divisão

celular

CASPOFUNGINACASPOFUNGINA

Fungistático: bloqueio da síntese da Fungistático: bloqueio da síntese da parede celular e redução do crescimento parede celular e redução do crescimento do fungodo fungo

Fungicida: alteração da integridade da Fungicida: alteração da integridade da parede celular, célula perde a força parede celular, célula perde a força mecânica, há incapacidade de resistir à mecânica, há incapacidade de resistir à pressão osmótica intracelular e lise celularpressão osmótica intracelular e lise celular

Eficaz em 35-50% doentes refratários à Eficaz em 35-50% doentes refratários à Anfotericina B.Anfotericina B.

CASPOFUNGINACASPOFUNGINA Atividade na candidíase invasiva ;Atividade na candidíase invasiva ; Altamente eficaz nas situações de Altamente eficaz nas situações de

resistência aos azóis;resistência aos azóis; Vantagem: ausência de resistência Vantagem: ausência de resistência

cruzada;cruzada; Perfil farmacocinético permite uma única Perfil farmacocinético permite uma única

dose diária;dose diária; Principal eliminação: hepática;Principal eliminação: hepática; Principais limitações: Principais limitações:

Penetração pouco significativa no SNCPenetração pouco significativa no SNC Não existência de formulação oralNão existência de formulação oral

Peso molecular elevadoPeso molecular elevado Elevado custoElevado custo

VORICONAZOLVORICONAZOL

Molécula derivada do fluconazol;Molécula derivada do fluconazol; Substituição do anel triazólico por um Substituição do anel triazólico por um

grupo de pirimidina com um átomo de grupo de pirimidina com um átomo de flúor;flúor;

Adição de um grupo α-metil - maior Adição de um grupo α-metil - maior potência e atividade antifúngica;potência e atividade antifúngica;

Apresenta espectro de atividade Apresenta espectro de atividade maior:maior:

Fungos filamentosos como Fungos filamentosos como Aspergillus spp.Aspergillus spp. Candida Candida com resistência intrínseca ao fluconazolcom resistência intrínseca ao fluconazol Cryptococcus neoformans.Cryptococcus neoformans.

VORICONAZOLVORICONAZOL Ação: inibição do ergosterol;Ação: inibição do ergosterol;

ErgosterolErgosterol: estrutura lipídica que confere : estrutura lipídica que confere estabilidade à membrana celular fúngica;estabilidade à membrana celular fúngica;

Fungistático para leveduras;Fungistático para leveduras;

Fungicida aos fungos filamentosos pois Fungicida aos fungos filamentosos pois exerce maior atividade intrínseca na exerce maior atividade intrínseca na inibição da enzima 14-alfa-esterol inibição da enzima 14-alfa-esterol desmetilase.desmetilase.

VORICONAZOLVORICONAZOL Aspectos fortesAspectos fortes

Largo espectro antifúngico;Largo espectro antifúngico; Apresentação VO;Apresentação VO; Excelente biodisponibilidade VO e EV.Excelente biodisponibilidade VO e EV.

Aspectos limitantesAspectos limitantes Não está imune à resistência cruzada;Não está imune à resistência cruzada; Contra-indicada em nefropatas com Contra-indicada em nefropatas com

clearance clearance da creatinina inferior a 50ml/min;da creatinina inferior a 50ml/min; Atualmente está contra-indicada na forma Atualmente está contra-indicada na forma

EV pois incorpora-se como veículo EV pois incorpora-se como veículo sulfobutiléter-β-ciclodextrina - risco de sulfobutiléter-β-ciclodextrina - risco de toxicidade por acumulação deste excipiente;toxicidade por acumulação deste excipiente;

Custo elevado.Custo elevado.

CASPOFUNGINA e CASPOFUNGINA e VORICONAZOLVORICONAZOL

Fonte: Boletim do CIM Maio-Junho 2004

Materiais e MétodosMateriais e Métodos Revisão retrospectiva descritiva;Revisão retrospectiva descritiva;

Banco de dados - crianças que receberam caspofungina Banco de dados - crianças que receberam caspofungina em pelo menos 2 doses de Jun 2001 a Mar 2004;em pelo menos 2 doses de Jun 2001 a Mar 2004;

Caspofungina foi adicionada em candidíase persistente Caspofungina foi adicionada em candidíase persistente às convencionais terapias antifúngicas;às convencionais terapias antifúngicas;

Revisados perfis detalhados da terapia das crianças Revisados perfis detalhados da terapia das crianças avaliadas;avaliadas;

Coletados IG, peso do RN ao nascer, diagnósticos Coletados IG, peso do RN ao nascer, diagnósticos essenciais, infecções, antibióticos usados, esteróides e essenciais, infecções, antibióticos usados, esteróides e ranitidina;ranitidina;

Materiais e MétodosMateriais e Métodos Foram feitas hemoculturas de espécies de cândida pelo Foram feitas hemoculturas de espécies de cândida pelo

menos 1 vez ao dia até o mínimo de 3 culturas serem menos 1 vez ao dia até o mínimo de 3 culturas serem estéreis;estéreis;

Monitorização durante o período de cultura positiva: Monitorização durante o período de cultura positiva: renal, oftalmológica, cardiológica e cerebral;renal, oftalmológica, cardiológica e cerebral;

Monitorização renal e hepática pelo menos 1 vez na Monitorização renal e hepática pelo menos 1 vez na semana;semana;

Eletrólitos monitorizados: Cálcio, Magnésio e Fósforo Eletrólitos monitorizados: Cálcio, Magnésio e Fósforo pelo menos 1 vez na semana;pelo menos 1 vez na semana;

Contagem completa do hemograma realizada pelo Contagem completa do hemograma realizada pelo menos 1 vez no estudo.menos 1 vez no estudo.

Perfil dos PacientesPerfil dos Pacientes

Amostra: 13 crianças (7 mulheres e 6 Amostra: 13 crianças (7 mulheres e 6 homens);homens);

Todos receberam pelo menos 2 doses de Todos receberam pelo menos 2 doses de caspofungina na UTI neonatal;caspofungina na UTI neonatal;

12 crianças eram prematuras com IG mediana 12 crianças eram prematuras com IG mediana menor que 27semanas;menor que 27semanas;

Peso mediano das crianças: 727g (530-1000g);Peso mediano das crianças: 727g (530-1000g); Todas as 12 crianças: doença da membrana Todas as 12 crianças: doença da membrana

hialina, suporte ventilatório, ducto arterioso hialina, suporte ventilatório, ducto arterioso aberto;aberto;

7 crianças: enterocolite necrosante;7 crianças: enterocolite necrosante;

Perfil dos PacientesPerfil dos Pacientes 1 criança: 5600g, 47 XYY, hidrocefalia 1 criança: 5600g, 47 XYY, hidrocefalia

congênita, doença de Hirschsprung, displasia congênita, doença de Hirschsprung, displasia broncopulmonar, múltiplos episódios de sepse broncopulmonar, múltiplos episódios de sepse bacteriana e sonda gástrico;bacteriana e sonda gástrico;

Antes da candidemia 11 crianças receberam Antes da candidemia 11 crianças receberam antibioticoterapia sistêmica por 1 semana ou antibioticoterapia sistêmica por 1 semana ou mais e 9 crianças possuíam bacteremia dentre mais e 9 crianças possuíam bacteremia dentre as quais:as quais:

4 crianças: 4 crianças: Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus meticilina- meticilina-resistente;resistente;

3 crianças: 3 crianças: Staphylococcus epidermidesStaphylococcus epidermides;; 1 criança: bacteremia polimicrobiana;1 criança: bacteremia polimicrobiana; 1 criança: estreptococos do grupo B.1 criança: estreptococos do grupo B.

Perfil dos PacientesPerfil dos Pacientes Antibióticos usados: cefepime por 10 dias (1 criança);Antibióticos usados: cefepime por 10 dias (1 criança);

Ampicilina + cefotaxima foram utilizadas em todas as Ampicilina + cefotaxima foram utilizadas em todas as 13 crianças como antibioticoterapia empírica durante 13 crianças como antibioticoterapia empírica durante a espera do resultado da cultura (48hs ou mais);a espera do resultado da cultura (48hs ou mais);

1 criança usou fluconazol para ITU antes da 1 criança usou fluconazol para ITU antes da candidemia;candidemia;

3 crianças receberam ranitidina;3 crianças receberam ranitidina;

2 crianças receberam, respectivamente, corticóides 2 crianças receberam, respectivamente, corticóides antes da candidemia (hidrocortisona e antes da candidemia (hidrocortisona e dexametasona).dexametasona).

Detalhes da CandidemiaDetalhes da Candidemia Todas as 13 crianças: cultura para candida Todas as 13 crianças: cultura para candida

positiva;positiva; 5 crianças: 5 crianças: Candida albicansCandida albicans 6 crianças: 6 crianças: C. parapsilosisC. parapsilosis 1 criança: 1 criança: C. tropicalisC. tropicalis 1 criança: 1 criança: C. albicans + C. parapsilosisC. albicans + C. parapsilosis

8 crianças: infecção fúngica renal com 5 delas 8 crianças: infecção fúngica renal com 5 delas apresentando cultura positiva de urina;apresentando cultura positiva de urina;

2 crianças: meningite fúngica;2 crianças: meningite fúngica;

3 crianças: pneumonia concomitante à fungemia;3 crianças: pneumonia concomitante à fungemia;

Detalhes da CandidemiaDetalhes da Candidemia 5 crianças: trombose intravascular;5 crianças: trombose intravascular; 1 criança (estava isolada das demais): 1 criança (estava isolada das demais):

diarréia + pneumonia;diarréia + pneumonia; Não havia criança com endoftalmite;Não havia criança com endoftalmite; A terapia antifúngica foi utilizada A terapia antifúngica foi utilizada

imediatamente após cultura sangüínea imediatamente após cultura sangüínea positiva;positiva;Terapia inicial nas 13 criançasTerapia inicial nas 13 crianças

4 crianças: formulação lipídica de anfotericina B;4 crianças: formulação lipídica de anfotericina B; 8 crianças: anfotericina B “deoxycholate” seguida 8 crianças: anfotericina B “deoxycholate” seguida

de formulação lipídica de anfotericina B se a de formulação lipídica de anfotericina B se a primeira falhasse;primeira falhasse;

1 criança: fluconazol1 criança: fluconazol

Detalhes da CandidemiaDetalhes da Candidemia Antes da introdução da caspofungina foram Antes da introdução da caspofungina foram

retirados os cateteres intravasculares de 10 retirados os cateteres intravasculares de 10 crianças, com duração média de 4-5 dias crianças, com duração média de 4-5 dias (variava de 1 a 7 dias);(variava de 1 a 7 dias);

As outras 3 crianças que não retiraram os As outras 3 crianças que não retiraram os cateteres apresentaram complicações com cateteres apresentaram complicações com remoções e reinserções de cateter;remoções e reinserções de cateter;

A candidemia persistiu em todos os pacientes A candidemia persistiu em todos os pacientes que fizeram uso de anfotericina B, sendo que fizeram uso de anfotericina B, sendo adicionado a esta fluconazol em 8 crianças e adicionado a esta fluconazol em 8 crianças e flucitosina em 1 criança, com duração média flucitosina em 1 criança, com duração média de 7 dias (após inicialização da anfotericina B);de 7 dias (após inicialização da anfotericina B);

Detalhes da CandidemiaDetalhes da Candidemia

A média de tempo de tratamento com a A média de tempo de tratamento com a anfotericina B foi de 14-15 dias (0 - 15 dias);anfotericina B foi de 14-15 dias (0 - 15 dias);

A média de tempo de tratamento com A média de tempo de tratamento com fluconazol e flucitosina foi de 9 dias (2- 23 fluconazol e flucitosina foi de 9 dias (2- 23 dias);dias);

Todos os pacientes receberam caspofungina Todos os pacientes receberam caspofungina em combinação com outro antifúngico;em combinação com outro antifúngico;

Dose de caspofungina: 1mg/Kg/dia e Dose de caspofungina: 1mg/Kg/dia e 1,5mg/Kg/dia em 5 crianças;1,5mg/Kg/dia em 5 crianças;

Caspofungina não foi usada durante toda a Caspofungina não foi usada durante toda a duração por falta de informações sobre o seu duração por falta de informações sobre o seu uso.uso.

ResultadosResultados

Esterilização microbiológica das culturas de Esterilização microbiológica das culturas de sangue foram realizadas em 11 dos 13 sangue foram realizadas em 11 dos 13 pacientes depois de adicionada a pacientes depois de adicionada a caspofungina;caspofungina;

O tempo médio de esterilização depois do uso O tempo médio de esterilização depois do uso de caspofungina foi de 3 dias (Variando de 1 – de caspofungina foi de 3 dias (Variando de 1 – 21 dias);21 dias);

3 pacientes desenvolveram candidíase 3 pacientes desenvolveram candidíase recorrente da mesma espécie (2, 35 e 60 dias) recorrente da mesma espécie (2, 35 e 60 dias) após completarem o esquema inicial de após completarem o esquema inicial de caspofungina;caspofungina;

ResultadosResultados

6 dos 13 pacientes sobreviveram;6 dos 13 pacientes sobreviveram;

Dos 7 pacientes que faleceram, 2 Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam apenas duas doses de receberam apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar continuaram a apresentar candidemia persistente no momento candidemia persistente no momento da morte.da morte.

ResultadosResultados Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam

apenas duas doses de caspofungina antes de apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar candidemia falecerem e continuaram a apresentar candidemia persistente, por persistente, por C. C. Albicans,no momento da morte.Albicans,no momento da morte.

Os outros 5 casos de falecimento ocorreram depois Os outros 5 casos de falecimento ocorreram depois do resultado negativo de hemocultura para do resultado negativo de hemocultura para candida.(Obteve-se 3 resultados negativos candida.(Obteve-se 3 resultados negativos consecutivos de hemocultura pelo menos 17 dias consecutivos de hemocultura pelo menos 17 dias antes da morte);antes da morte);

3 desses pacientes tiveram candidemia recorrente 3 desses pacientes tiveram candidemia recorrente e estavam em uso de antifúngicos no momento da e estavam em uso de antifúngicos no momento da morte.morte.

Perfil de Segurança da Perfil de Segurança da CaspofunginaCaspofungina

A média de duração da terapia de casponfungina A média de duração da terapia de casponfungina na coorte foi de 18 dias (Variando de 2 – 43 dias);na coorte foi de 18 dias (Variando de 2 – 43 dias);

A maior duração de recebimento de caposfungina A maior duração de recebimento de caposfungina foi de 47 dias, que incluiu dois dias separados de foi de 47 dias, que incluiu dois dias separados de tratamento;tratamento;

2 pacientes faleceram entre os 2 dias de início do 2 pacientes faleceram entre os 2 dias de início do tratamento com caspofungina;tratamento com caspofungina;

11 pacientes não apresentaram sérios eventos 11 pacientes não apresentaram sérios eventos adversos relacionados diretamente com o uso da adversos relacionados diretamente com o uso da caspofungina;caspofungina;


1 paciente desenvolveu severa tromboflebite 1 paciente desenvolveu severa tromboflebite depois da dose inicial. Ele tolerou as doses depois da dose inicial. Ele tolerou as doses subseqüentes após uma grande diluição por um subseqüentes após uma grande diluição por um período extenso;período extenso;

2 pacientes apresentaram hipopotassemia 2 pacientes apresentaram hipopotassemia juntamente com o uso de caspofungina, com juntamente com o uso de caspofungina, com niveis séricos de potássio abaixo de 1.7mEq/dl;niveis séricos de potássio abaixo de 1.7mEq/dl;

A função renal, refletida pela monitorização A função renal, refletida pela monitorização sanguínea da uréia nitrogenada e da creatinina, sanguínea da uréia nitrogenada e da creatinina, manteve-se estável durante a administração de manteve-se estável durante a administração de caspofungina;caspofungina;

Uma elevação 3 vezes acima do normal das Uma elevação 3 vezes acima do normal das aminotrasferases foram percebidas em 4 aminotrasferases foram percebidas em 4 pacientes sendo que eles receberam a pacientes sendo que eles receberam a medicação por um período de 23 a 43 dias.medicação por um período de 23 a 43 dias.

Hiperbilirrubinemia direta isolada ocorreu Hiperbilirrubinemia direta isolada ocorreu em apenas 1 paciente.em apenas 1 paciente.


Grupo ControleGrupo Controle

13 crianças com infecção por cândida foram 13 crianças com infecção por cândida foram acompanhadas na UTI neonatal e não acompanhadas na UTI neonatal e não receberam medicação com caspofungina;receberam medicação com caspofungina;

Média de peso ao nascer: 860g (400-1405g);Média de peso ao nascer: 860g (400-1405g); Média de IG: 25 semanas (24 – 30 semanas);Média de IG: 25 semanas (24 – 30 semanas); Infecções das outras 13 crianças:Infecções das outras 13 crianças:

7 crianças: 7 crianças: Candida albicansCandida albicans;; 5 crianças: 5 crianças: Candida parapsilosisCandida parapsilosis;; 1 criança: 1 criança: Candida glabataCandida glabata..

Grupo ControleGrupo Controle Das 13 crianças: Das 13 crianças:

2 crianças apresentaram líquido 2 crianças apresentaram líquido amniótico com cultura positiva para amniótico com cultura positiva para cândida + infecção fúngica placentária cândida + infecção fúngica placentária confirmada + cultura de sangue confirmada + cultura de sangue negativa;negativa;

11 crianças apresentaram candidemia 11 crianças apresentaram candidemia confirmada pela hemocultura das quais;confirmada pela hemocultura das quais;

4 crianças apresentavam infecção fúngica 4 crianças apresentavam infecção fúngica renal;renal;

2 crianças apresentavam pneumonia;2 crianças apresentavam pneumonia; 1 criança apresentava trombose venosa.1 criança apresentava trombose venosa.

Grupo ControleGrupo Controle O tempo médio de diagnóstico das O tempo médio de diagnóstico das

crianças foi de 17 dias (1 – 137d);crianças foi de 17 dias (1 – 137d); Em 6 crianças o tempo médio de ataque de Em 6 crianças o tempo médio de ataque de

infecção foi de 6 dias;infecção foi de 6 dias; Das 13 crianças: Das 13 crianças:

8 crianças foram tratadas com anfotericina 8 crianças foram tratadas com anfotericina B, sendo 4 delas tratadas com a medicação B, sendo 4 delas tratadas com a medicação em forma lipídica;em forma lipídica;

4 crianças receberam combinação com 4 crianças receberam combinação com fluconazol;fluconazol;

1 criança recebeu flucitosina;1 criança recebeu flucitosina; 6 crianças morreram6 crianças morreram

DISCUSSÃODISCUSSÃO

Infecções por Candida: maior causa de Infecções por Candida: maior causa de sepses fúngica neonatal com alta sepses fúngica neonatal com alta mortalidade e morbidade;mortalidade e morbidade;

Causas mais comuns de infecção: Causas mais comuns de infecção: Candida Candida albicans albicans ee Candida parapsilosis Candida parapsilosis;;

Fármacos normalmente utilizados para Fármacos normalmente utilizados para fungemia: anfotericina B lipídica e fungemia: anfotericina B lipídica e fluconazol;fluconazol;


A infecção persistente está relacionada A infecção persistente está relacionada com o sistema imunológico comprometido com o sistema imunológico comprometido e com resistência fúngica;e com resistência fúngica;

Em 60% casos pode haver infecções Em 60% casos pode haver infecções fúngicas renal, cardíaca e oftalmológica;fúngicas renal, cardíaca e oftalmológica;

Cerca de 10% das crianças com baixo peso Cerca de 10% das crianças com baixo peso ao nascer possuem fungemia em menos de ao nascer possuem fungemia em menos de 14 dias de vida;14 dias de vida;

DISCUSSÃODISCUSSÃO Os RN com fungemia possuem maior desafio Os RN com fungemia possuem maior desafio

para o tratamento eficaz;para o tratamento eficaz;

O uso de caspofungina é bem tolerado e O uso de caspofungina é bem tolerado e possui efeitos adversos em poucos indivíduos;possui efeitos adversos em poucos indivíduos;

Efeitos adversos da caspofungina: Efeitos adversos da caspofungina: hipocalemia, hiperbilirrubinemia e elevação hipocalemia, hiperbilirrubinemia e elevação de ALT (TGP);de ALT (TGP);

Este trabalho é o primeiro dos EUA com o uso Este trabalho é o primeiro dos EUA com o uso de caspofungina;de caspofungina;

DISCUSSÃODISCUSSÃO A caspofungina, quando adicionada aos outros A caspofungina, quando adicionada aos outros

antifúngicos, mostrou-se eficaz em culturas antifúngicos, mostrou-se eficaz em culturas de sangue esterilizadas em 11 das 13 crianças de sangue esterilizadas em 11 das 13 crianças submetidas ao medicamento;submetidas ao medicamento;

Foram identificados somente 5 das 13 Foram identificados somente 5 das 13 crianças com cultura esterilizada de sangue crianças com cultura esterilizada de sangue no grupo controle;no grupo controle;

A caspofungina associada a outro antifúngico A caspofungina associada a outro antifúngico revela recuperação de alguns pacientes com revela recuperação de alguns pacientes com candidemia persistente;candidemia persistente;

Em Costa Rica houve um trabalho que revelou Em Costa Rica houve um trabalho que revelou recuperação de crianças com caspofungina e recuperação de crianças com caspofungina e que não respondiam com anfotericina B;que não respondiam com anfotericina B;


Não é possível afirmar se o acréscimo da Não é possível afirmar se o acréscimo da caspofungina aos outros antifúngicos se caspofungina aos outros antifúngicos se deu pela eficácia deste fármaco ou se pelo deu pela eficácia deste fármaco ou se pelo efeito resultante da politerapia antifúngica;efeito resultante da politerapia antifúngica;

O controle de sangue foi escolhido porque é O controle de sangue foi escolhido porque é o ponto final de infecção fúngica sistêmica o ponto final de infecção fúngica sistêmica e permite, de maneira significativa, discutir e permite, de maneira significativa, discutir o risco de mortalidade;o risco de mortalidade;

DiscussãoDiscussão As limitações dessa revisão retrospectiva são As limitações dessa revisão retrospectiva são

demonstradas em algumas questões: O teste demonstradas em algumas questões: O teste de resistência não foi executado em de resistência não foi executado em isolamentos de fungos na maior parte dos isolamentos de fungos na maior parte dos casos e não havia nenhum dado casos e não havia nenhum dado farmacocinético;farmacocinético;

A dose utilizada foi de 1mg/kg. Uma dose A dose utilizada foi de 1mg/kg. Uma dose maior, de 1,5mg/kg, foi utilizada em alguns maior, de 1,5mg/kg, foi utilizada em alguns casos. Isso foi baseado em uma direta casos. Isso foi baseado em uma direta extrapolação de dose/peso de adultos onde se extrapolação de dose/peso de adultos onde se utiliza inicialmente 75mg e uma manutenção utiliza inicialmente 75mg e uma manutenção de 50mg diariamente.de 50mg diariamente.

Uma dose carregada é capaz de atingir Uma dose carregada é capaz de atingir melhores concentrações em um dia de melhores concentrações em um dia de tratamento e parece desejável;tratamento e parece desejável;

DiscussãoDiscussão Entretanto, essa dosagem em neonatos seria 3 Entretanto, essa dosagem em neonatos seria 3

ou mais vezes maior do que a dose por peso. ou mais vezes maior do que a dose por peso. Com isso, doses baixas são mais seguras até Com isso, doses baixas são mais seguras até que sejam encontradas posologias mais que sejam encontradas posologias mais seguras e dados farmacocinéticos mais seguras e dados farmacocinéticos mais estruturados que tornem disponíveis em estruturados que tornem disponíveis em neonatos, e preferencialmente, em pré-termos.neonatos, e preferencialmente, em pré-termos.

Ambos os pacientes com meningite fúngica Ambos os pacientes com meningite fúngica responderam à adição da caspofungina. Em responderam à adição da caspofungina. Em adultos, existem relatos isolados de sucesso no adultos, existem relatos isolados de sucesso no tratamento de infeccção intracraniana por tratamento de infeccção intracraniana por fungos com caspofungina.fungos com caspofungina.

DiscussãoDiscussão A taxa de mortalidade de 53%, encontrada na A taxa de mortalidade de 53%, encontrada na

coorte do estudo, está dentro da variação coorte do estudo, está dentro da variação reportada da mortalidade do grupo controle;reportada da mortalidade do grupo controle;

Embora a caspofungina não tenha sido Embora a caspofungina não tenha sido associada com nenhum evento adverso sério associada com nenhum evento adverso sério na maioria dos pacientes, 2 infantes na maioria dos pacientes, 2 infantes faleceram entre dois dias de uso da droga;faleceram entre dois dias de uso da droga;

Em nosso estudo, o maior efeito adverso Em nosso estudo, o maior efeito adverso evidenciado foi a elevação das transaminases evidenciado foi a elevação das transaminases hepáticas, sendo que em todos os casos hepáticas, sendo que em todos os casos ocorreu de maneira assintomática;ocorreu de maneira assintomática;

DiscussãoDiscussão

A longa duração do tratamento com caspofungina, A longa duração do tratamento com caspofungina, geralmente superior a 3 semanas, parece correlacionar-geralmente superior a 3 semanas, parece correlacionar-se com a elevação das enzimas hepáticas. Porém, foi se com a elevação das enzimas hepáticas. Porém, foi difícil distinguir os efeitos da sepse, uso concomitante difícil distinguir os efeitos da sepse, uso concomitante de outras drogas, nutrição parenteral e prematuridade de outras drogas, nutrição parenteral e prematuridade dos relatos de efeitos na função hepática;dos relatos de efeitos na função hepática;

Caspofungina é uma adição promissora ao tratamento Caspofungina é uma adição promissora ao tratamento de candidemia persistente em neonatos em uma de candidemia persistente em neonatos em uma população cujas opções terapêuticas são poucas;população cujas opções terapêuticas são poucas;

Os resultados do trabalho são limitados pela pequena Os resultados do trabalho são limitados pela pequena amostra da população estudada e pela presença de amostra da população estudada e pela presença de vários agentes conflitantes;vários agentes conflitantes;

DiscussãoDiscussão

Doses apropriadas de caspofungina, em Doses apropriadas de caspofungina, em neonatos, ainda precisam ser determinadas neonatos, ainda precisam ser determinadas através de estudos farmacocinéticos conduzidos, através de estudos farmacocinéticos conduzidos, especificamente, em infantes prematuros. Os especificamente, em infantes prematuros. Os danos de uma de uma dose segura cumulativa e danos de uma de uma dose segura cumulativa e a duração do tratamento ainda não estão a duração do tratamento ainda não estão elucidados;elucidados;

Em conclusão, caspofungina pode ser uma eficaz Em conclusão, caspofungina pode ser uma eficaz adição ao armamento terapêutico para adição ao armamento terapêutico para candidemia refratária ao tradicional antifúngicos candidemia refratária ao tradicional antifúngicos utilizados em neonatos.utilizados em neonatos.

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orientador : dr. paulo r. margotto giancarlo q. fonseca - interno - escs julio cesar a. guimarães -...

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