1 atenÇÃo farmacÊutica nas dislipidemias profa. dr. patrícia pereira junho 2009

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ATENÇÃO FARMACÊUTICA ATENÇÃO FARMACÊUTICA NAS DISLIPIDEMIASNAS DISLIPIDEMIAS

Profa. Dr. Patrícia Pereira

Junho 2009

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Metabolismo Metabolismo LipídicoLipídico

Metabolismo Metabolismo LipídicoLipídico

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• Lipídeos:Lipídeos:

– Ácidos graxos

• Cadeias saturadas, mono ou poliinsaturadas

– Triglicerídeos

• Forma de armazenamento

– Fosfolipídios

• Constituintes estruturais de membrana

– Colesterol

• Precursor de hormônios esteróides, ácidos biliares, vitamina D, constituinte de membrana

Aspectos GeraisAspectos Gerais

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Lipoproteínas: estrutura e funçãoLipoproteínas: estrutura e função

• Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma• Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma

• Estrutura básica:Estrutura básica: núcleo apolar:triglicerídes + ésteres de colesterol

Fosfolipídio

Colesterol não esterificado

Apoproteína

superfície polarsuperfície polar

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• Classes:

– Quilomícrons• Maiores e menos densas, ricas em

triglicerídeos, de origem intestinal

– VLDL• Densidade muito baixa, origem hepática;

– LDL• Densidade baixa, ricas em colesterol

– HDL• Densidade alta, mais pobre em col.

– IDL, Lp(a)

Lipoproteínas: estrutura e funçãoLipoproteínas: estrutura e função

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• Papel do HDL-C

Via Metabólica: lipídeosVia Metabólica: lipídeos

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AterogêneseAterogênese

1. Depósito de LDL Colesterol no endotélio vascular + Disfunção endotelial causada por fatores de risco;

2. Expressão de moléculas de adesão e entrada de monócitos no espaço intimal;

3. Englobamento de LDL oxidadas: formação de células espumosas;

4. Liberação de mediadores inflamatórios, com amplificação do processo;

5. Formação da placa de ateroma.

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As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. Estes as fagocitam, originando as células esponjosas.


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Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as

células esponjosas Macrófago

Célula Espumosa

Espécies ativas do oxigênio Vitaminas

LDL oxidada

LDLH2O2, etc. E, C, A

-+

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AterogêneseAterogêneseAs células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células esponjosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetária. Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas.

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AterogêneseAterogêneseOs tracilgliceróis e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. Ocorre a secreção de material fibroso que forma uma capa. As células começam a morrer.

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AterogêneseAterogêneseCom o avanço da lesão, o tecido morre. Ocorre calcificação. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronários, causam a formação do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame.

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Placa de AteromaPlaca de AteromaAcumulo de lipídios modificados

Ativação das células endoteliais

Migração das células inflamatórias

Ativação das células inflamatórias

Recrutamento das células musculares lisas

Proliferação e síntese da matriz

Formação da capa fibrosa

Ruptura da placa

Agregação das plaquetas

Trombose

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Placa de AteromaPlaca de Ateroma

• Fatores que desestabilizam a placa

– Cigarro– Álcool– Radicais Livres– Pressão Arterial elevada

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Conseqüências da AteroscleroseConseqüências da Aterosclerose

Doença Arterial Coronária (DAC)

• Angina de peito

• Insuficiência Cardíaca

• Arritmias

• Infarto agudo do miocárdio (IAM)

Acidente Vascular Cerebral (AVC)

Doença Vascular Periférica

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AteroscleroseAterosclerose

Principal causa de morte em todo o mundo Evolução lenta Vários fatores aceleram sua evolução - fatores

de risco Os sintomas aparecem geralmente apenas

quando ocorre importante obstrução do vaso Não existe terapêutica curativa A abordagem consiste na identificação e

correção dos fatores de risco O tratamento invasivo é feito apenas quando a

obstrução é severa, pois ele não impede a progressão da doença

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Mortalidade por D.A.CMortalidade por D.A.C

Porto Alegre Hungria ♂ 402,2 ♀ 123,8 ♂ 445,8 ♀

131,4

Curitiba Holanda

♂ 389,3 ♀ 135,4 ♂ 266,8 ♀ 61,4

São Paulo Itália

♂ 306,2 ♀ 107,7 ♂ 139,3 ♀ 36,4

Giannini SD Aterosclerose e dislipidemia: São Paulo 1998

Brasil/ EuropaBrasil/ Europa1984-87 faixa etária 35 a 64 anos 1984-87 faixa etária 35 a 64 anos

óbitos/100.000 habitantesóbitos/100.000 habitantes

Brasil/ EuropaBrasil/ Europa1984-87 faixa etária 35 a 64 anos 1984-87 faixa etária 35 a 64 anos

óbitos/100.000 habitantesóbitos/100.000 habitantes

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A mortalidade na primeira metade da década de 90 foi de 30%*

O Brasil gastou em 1997 R$100.000.000,00

0,012 do PIB com as internações por DAC ( SUS)**

O custo destes atendimentos é 3 vezes maior que a média .**

*Chor D. et al. Arq Bras. Cardiol 1995; 64 15-9

**Laurenti R et al Arq Bras Cardiol 2000; 74 483-87

Mortalidade por D.A.CMortalidade por D.A.C

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Relação: Colesterol x MortalidadeRelação: Colesterol x Mortalidade

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FumoFumo

Doença Arterial Coronariana Fatores de Risco Coronariano Clássicos

LDL elevadoLDL elevado Hipertensão Hipertensão

Diabetes (RI) Diabetes (RI)

FatoresFatoresTrombogênicosTrombogênicos

Aterosclerose Aterosclerose

DACDAC

TG elevados TG elevados

ObesidadeObesidade

HDL baixoHDL baixo

Evento CoronarianoEvento Coronariano

Hist. Familiar Hist. Familiar Idade Idade Dieta gordurosa Dieta gordurosa

Novos Fatores e Novos Fatores e

Marcadores de RiscoMarcadores de Risco

Homocisteína / Lp(a)Homocisteína / Lp(a)

Fibrinogênio / PCR(as)Fibrinogênio / PCR(as)

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Valores de referência para diagnóstico das Dislipidemias em adultos >20 anos

Valores de referência para diagnóstico das Dislipidemias em adultos >20 anos

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DislipidemiasDislipidemias

Classificação

Laboratorial

Hipercolesterolemia isoladaElevação isolada do CT, geralmente aumento do LDL-C

Hipertrigliceridemia isoladaElevação isolada dos TG, por aumento do VLDL e/ou QM

Hiperlipidemia MistaValores aumentados de CT e TG

HDL-C Baixoc/ ou s/ aumento de LDL ou TG

Classificação Etiológica

Dislipidemias primárias Causas genéticas

Dislipidemias Secundárias Apresenta causa secundária

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Dislipidemias SecundáriasDislipidemias Secundárias

• Três grupos:

• Dislipidemia secundária a doença

• Dislipidemia secundária a medicamentos

• Dislipidemia secundária a hábitos de vida inadequados

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Determinações LaboratoriaisDeterminações Laboratoriais

• Perfil Lipídico– Colesterol Total (CT)– Triglicerídeos (TG)– HDL-C– LDL-C

• Lipoproteína(a) – Lp(a) • Homocisteína (HCY)• Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)• Fibrinogênio

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• Lipoproteína(a) – Lp(a) – Associada à ocorrência de eventos cardiovasculares;– Não há provas de que a diminuição dos níveis diminui o risco de

aterosclerose

• Homocisteína (HCY)– Aminoácido formado do metabolismo da metionina– Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior

gravidade de aterosclerose– Não há evidências de que níveis elevados sejam fator de risco isolado

• Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)– Marcador do processo inflamatório em indivíduos sadios– Não se aplica a fumantes, diabéticos, portadores de osteoartrose,

mulheres sob TRH, no uso de AINES ou em infecções.

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• Determinações da coleta:

– Estilo de vida habitual nas últimas três semanas

– Jejum de 12-24hs, imprescindível para valores de TG e HDL-C

– Evitar exercício três horas antes da coleta

– Durante a coleta o paciente deve estar sentado e deve-se evitar a estase venosa

– Esperar até três semanas em caso de doenças leves, mudanças dietéticas recentes

– Esperar até três meses em caso de doença grave ou procedimento cirúrgico

– Suspender medicamentos não imprescindíveis

– Pacientes sob tratamento não devem suspender a medicação nem a dieta;

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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco

• A estratificação é feita com base no risco absoluto;

• O LDL-C é considerado fator causal e independente de aterosclerose e sobre o qual se deve agir a fim de diminuir a morbi-mortalidade;

• O poder preditor de risco e a meta lipídica adotada para prevenção varia de acordo com os fatores de risco presentes;

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Prevenção PrimáriaModificação dos fatores de risco para retardar ou evitar o

aparecimento da doença aterosclerótica

Prevenção secundáriaTerapêutica para reduzir os eventos e diminuir a mortalidade

em pacientes com doença aterosclerótica

Controle dos fatores de risco

Terapêutica para evitar a ruptura da placa


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Prevenção Primária (níveis)I - de baixo risco (<10% em 10 anos)

II - de médio risco (10-20% em 10 anos)

III - de alto risco (>20% em 10 anos)

Prevenção secundáriaDiabéticos

Portadores de Aterosclerose


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I - Baixo RiscoRisco absoluto <10% em 10 anos

Indivíduos com 1 FR (exceto DM), além de LDL-C >160

mg/dL

Não recomendado uso da tabela de risco

RecomendaçõesLDL-C <130mg/dL, tolera-se até 160mg/dLCT<200mg/dL; HDL-C>40mg/dL; TG<150mg/dL

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I - Médio RiscoRisco absoluto 10%-20% em 10 anos

Indivíduos com 2 FR (exceto DM), além de LDL-C >160

mg/dL

Recomendado uso da tabela de risco

RecomendaçõesLDL-C <130mg/dLCT<200mg/dL; HDL-C>40mg/dL; TG<150mg/dL

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Escore de Risco de FraminghamEscore de Risco de Framingham

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Escore de Risco de FraminghamEscore de Risco de Framingham

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• Mudança no Estilo de Vida• Medicamentos

TerapêuticaTerapêutica

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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)

A. Terapia NutricionalA. Dieta para HipercolesterolemiaB. Dieta para Hipertrigliceridemia

B. Exercício Físico

C. Tabagismo

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• Colesterol Alimentar– Influencia diretamente os níveis de colesterol– Encontrado apenas em alimentos de origem

animal– Possui menor efeito sobre a colesterolemia,

se comparado à gordura saturada– Para reduzir, restringir:

• Consumo de vísceras (fígado, miolos, miúdos)• Leite integral e seus derivados• Biscoitos amanteigados, croissants, folhados• Sorvetes cremosos, embutidos, frios, pele de aves,• Frutos do mar, gema de ovo (225mg/unidade).

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• Ácidos Graxos Saturados– Elevam a colesterolemia por reduzirem

receptores celulares B-E, inibindo a remoção do LDL-C pelo fígado

– Permite, ainda, maior entrada de colesterol nas partículas LDL

– Principal causa alimentar de elevação do colesterol plasmático

– Para reduzir, restringir:• Gordura animal (Carnes gordurosas, leites e

derivados)• Polpa de coco, óleo de dendê e coco no preparo de

alimentos

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• Ácidos Graxos Insaturados– Ômega-6 (linoléico e araquidônico); ômega-9 (oléico)

e ômega-3 (-linoléico, eicosapentaenóico-EPA, docohexaenóico-DHA)

– Substituição dos ácidos graxos saturados por ácidos graxos poliinsaturados reduz o CT e o LDL-C:

• Menor produção e maior remoção de LDL• Diminuição da proporção de colesterol no LDL-C

– Possuem o inconveniente de baixarem o HDL-C e induzir maior oxidação lipídica

– Ômega-3 diminui o TG por diminuir a secreção hepática do VLDL;

– Fontes:• Óleos vegetais, oliva, canola, azeitona, abacate,

castanhas, nozes, amêndoas, peixes de água fria

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• Ácidos graxos trans– Sintetizados durante a hidrogenação dos

óleos vegetais na produção das margarinas– Pela semelhança estrutural com ácidos

saturados, provoca elevação da colesterolemia com aumento do LDL-C e redução do HDL-C

– Quanto mais dura a margarina, maior concentração de gordura trans

– Outras fontes: óleos e gorduras hidrogenadas, shortenings (gorduras industriais presentes em sorvetes, chocolates, pães recheados, molhos para salada, maionese, cremes para sobremesa e óleos para fritura industrial)

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• Fibras– Carboidratos complexos, não absorvidos pelo

intestino, com ação reguladora da função gastro-intestinal

– Podem ser solúveis ou insolúveis (em água)– As fibras solúveis reduzem o tempo de

transito intestinal e ajudam na remoção do colesterol, a saber: Pectina (frutas), gomas (aveia, cevada, feijão, grão de bico, lentilha, ervilhas).

– As insolúveis não atuam sobre a colesterolemia mas produzem saciedade (trigo, grãos, hortaliças).

– Recomendação: 20 a 30 g/dia, sendo 25% (6g) de fibra solúvel

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• Antioxidantes

– Flavonóides, vitaminas C e E e carotenóides;– Recomendação: Não há evidências de que

vitaminas antioxidantes previnam manifestações clínicas da aterosclerose, portanto essas não são recomendadas

– Uma alimentação rica em frutas e vegetais certamente fornecerá doses apropriadas dessas substâncias o que contribuirá para a manutenção da saúde

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• Álcool– Não se recomenda o consumo de

álcool para prevenção da aterosclerose

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• Dieta para Hipertrigliceridemia

– Pacientes com níveis muito elevados de TG e quilomicronemia devem reduzir a ingestão de gordura total da dieta

– Na Hipertrigliceridemia secundária ao diabetes ou obesidade recomenda-se redução da ingesta calórica, restrição de carboidratos e compensação do diabetes

– Recomenda-se restrição total de álcool

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• Exercício Físico

– Recomendação: sessões de em média 40min de atividade física aeróbica, 3 a 6 vezes por semana

– Atividades de aquecimento, alongamento e desaquecimento

– Incluir componente que aprimore força e flexibilidade

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• Tabagismo

– Fator de risco independente para aterosclerose

– Recomenda-se abordagem cognitivo-comportamental:• Detecção de situações de risco de recaídas

• Desenvolvimento de estratégias de enfrentamento

– Farmacoterapia pode ser um apoio – Adesivos de nicotina, goma de mascar;

• Bupropriona

• Nortriptilina

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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico

• Estatinas• Fibratos• Resinas de Troca Iônica• Ezetimiba• Ácido nicotínico• Ômega-3• Orlistat

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• Vastatinas

• Medicamentos de escolha para se reduzir o LDL-C em adultos. Deve-se usar a dose necessária ao alcance da meta terapêutica, respeitando-se a ocorrência de efeitos indesejáveis

• Fibratos

• Indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das MEV ou quando esta for muito elevada (>500mg/dL).

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Tratamento FarmacológicoTratamento FarmacológicoVastatinas – Mecanismo de Ação

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lovastatina e sinvastatina são pró-fármacos lactônicos inativos sendo hidrolisados no trato gastrintestinal aos derivados beta-hidroxila ativos pravastatina possui um anel de lactona aberto e ativo

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atorvastatina, fluvastatina e a rosuvastatina são congêneres que contém flúor e são ativos quando administrados


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• Estatinas• Estatinas

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• Fibratos• FibratosAumentam a atividade da

lipase lipoprotéica,

diminuindo os níveis de TG e

VLDL, ao aumentar sua

eliminação

Aumentam a atividade da

lipase lipoprotéica,

diminuindo os níveis de TG e

VLDL, ao aumentar sua

eliminação

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• Fibratos• Fibratos

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• Fibratos• Fibratos

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• Resinas de troca iônica• Resinas de troca iônica

• Capturam o colesterol na luz intestinal diminuindo sua absorção e interrompendo a circulação entero-hepática

• Não reduzem a absorção dos triglicerídeos podendo, inclusive aumenta-la, sobretudo em pacientes com hipertrigliceridemia

• Reduzem o LDL-C de forma dose-dependente

• Colestiramina (Questran Light®)

• Colestipol

• Capturam o colesterol na luz intestinal diminuindo sua absorção e interrompendo a circulação entero-hepática

• Não reduzem a absorção dos triglicerídeos podendo, inclusive aumenta-la, sobretudo em pacientes com hipertrigliceridemia

• Reduzem o LDL-C de forma dose-dependente

• Colestiramina (Questran Light®)

• Colestipol

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• Ácido Nicotínico• Ácido Nicotínico

• Reduz nos hepatócitos a mobilização celular de ácidos graxos, reduzindo a síntese e acoplamento dos TG às apo B-100;

• Aumenta a degradação celular hepática de VLDL e LDL, reduzindo a concentração plasmática de VLDL-C e LDL-C

• Diminui o LDL-C de 5-25%, aumenta o HDL em 15-35% e diminui os TG em 20-50%.

• Dose: 2 a 6 g/dia conforme o efeito ou tolerância;

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• Ácido Nicotínico• Ácido Nicotínico• Efeitos adversos: Rubor facial, hiperglicemia, hiperuricemia e alterações no trânsito intestinal

•Interações: potencializa a hipotensão ortostática causada por antihipertensivos, diminui a efetividade de hipoglicemiantes

• Alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista;

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• Ômega-3• Ômega-3• Diminuem a produção de VLDL no fígado

• Tem atividade antitrombótica e, por isso, interage com anticoagulantes aumentando o risco de hemorragias;

• Dose mínima de 4g/dia

• Podem ser usados como adjuvantes aos fibratos nas hipertrigliceridemias ou como alternativa em pacientes intolerantes;Composição:

Cada cáps.: ácido eicosapentaenóico (EPA) 180mg, ácido docosaexaenóico (DHA)

120mg, tocoferol 2mg por 1.000mg.

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• Orlistat• Orlistat

• Inibidor das lipases intestinais. Atua ligando-se covalentemente aos sítios catalíticos das lipases gástrica e pancreática.

• Diminui a absorção de triglicerídeos ingeridos em 30%

• Dose recomendada de 360 mg/dia

• Não se conhece definitivamente o papel do seu uso na prevenção da aterosclerose

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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico• Ácido Acetil Salicílico

• Nas doses de >100mg/dia deve ser prescrito para indivíduos que se encontrem sob alto risco de eventos cardiovasculares (prevenção secundária, diabéticos ou risco absoluto >20% em 10 anos)

• Inibidores da ECA

• Devem ser prescritos para indivíduos em prevenção secundária, principalmente os que apresentam disfunção ventricular esquerda ou para diabéticos que apresentem algum FR associado ou nefropatia

• Beta-bloqueadores

• Diminuem o risco de reinfarto e mortalidade em indivíduos que sofreram infarte. Devem ser prescritos para indivíduos que sofreram IAM.

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Dislipidemias em grupos especiaisDislipidemias em grupos especiais

• Idosos (>70 anos)

– Atenção especial às dislipidemias secundárias

– Estatinas mostram alta eficácia nessa faixa etária

– Prevenção primária, dados ainda não disponíveis

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Dislipidemias em grupos especiaisDislipidemias em grupos especiais

• Mulheres pós-menopausa

– Não há indicação de TRH com objetivo de prevenir eventos clínicos relacionados à aterosclerose

– Em mulheres sob TRH por indicação ginecológica não indicação cardiológica de suspensão do uso

– As estatinas são o tratamento de escolha em mulheres sob risco

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OBRIGADA!

Profa. Dr. Patrícia Pereira

Universidade Luterana do Brasil

[email protected]

1 atenÇÃo farmacÊutica nas dislipidemias profa. dr. patrícia pereira junho 2009

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