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ATENÇÃO FARMACÊUTICA ATENÇÃO FARMACÊUTICA NAS DISLIPIDEMIASNAS DISLIPIDEMIAS
Profa. Dr. Patrícia Pereira
Junho 2009
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Metabolismo Metabolismo LipídicoLipídico
Metabolismo Metabolismo LipídicoLipídico
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• Lipídeos:Lipídeos:
– Ácidos graxos
• Cadeias saturadas, mono ou poliinsaturadas
– Triglicerídeos
• Forma de armazenamento
– Fosfolipídios
• Constituintes estruturais de membrana
– Colesterol
• Precursor de hormônios esteróides, ácidos biliares, vitamina D, constituinte de membrana
Aspectos GeraisAspectos Gerais
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Lipoproteínas: estrutura e funçãoLipoproteínas: estrutura e função
• Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma• Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma
• Estrutura básica:Estrutura básica: núcleo apolar:triglicerídes + ésteres de colesterol
Fosfolipídio
Colesterol não esterificado
Apoproteína
superfície polarsuperfície polar
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• Classes:
– Quilomícrons• Maiores e menos densas, ricas em
triglicerídeos, de origem intestinal
– VLDL• Densidade muito baixa, origem hepática;
– LDL• Densidade baixa, ricas em colesterol
– HDL• Densidade alta, mais pobre em col.
– IDL, Lp(a)
Lipoproteínas: estrutura e funçãoLipoproteínas: estrutura e função
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• Papel do HDL-C
Via Metabólica: lipídeosVia Metabólica: lipídeos
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AterogêneseAterogênese
1. Depósito de LDL Colesterol no endotélio vascular + Disfunção endotelial causada por fatores de risco;
2. Expressão de moléculas de adesão e entrada de monócitos no espaço intimal;
3. Englobamento de LDL oxidadas: formação de células espumosas;
4. Liberação de mediadores inflamatórios, com amplificação do processo;
5. Formação da placa de ateroma.
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As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. Estes as fagocitam, originando as células esponjosas.
AterogêneseAterogênese
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AterogêneseAterogênese
Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as
células esponjosas Macrófago
Célula Espumosa
Espécies ativas do oxigênio Vitaminas
LDL oxidada
LDLH2O2, etc. E, C, A
-+
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AterogêneseAterogêneseAs células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células esponjosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetária. Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas.
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AterogêneseAterogêneseOs tracilgliceróis e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. Ocorre a secreção de material fibroso que forma uma capa. As células começam a morrer.
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AterogêneseAterogêneseCom o avanço da lesão, o tecido morre. Ocorre calcificação. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronários, causam a formação do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame.
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Placa de AteromaPlaca de AteromaAcumulo de lipídios modificados
Ativação das células endoteliais
Migração das células inflamatórias
Ativação das células inflamatórias
Recrutamento das células musculares lisas
Proliferação e síntese da matriz
Formação da capa fibrosa
Ruptura da placa
Agregação das plaquetas
Trombose
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Placa de AteromaPlaca de Ateroma
• Fatores que desestabilizam a placa
– Cigarro– Álcool– Radicais Livres– Pressão Arterial elevada
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Conseqüências da AteroscleroseConseqüências da Aterosclerose
Doença Arterial Coronária (DAC)
• Angina de peito
• Insuficiência Cardíaca
• Arritmias
• Infarto agudo do miocárdio (IAM)
Acidente Vascular Cerebral (AVC)
Doença Vascular Periférica
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AteroscleroseAterosclerose
Principal causa de morte em todo o mundo Evolução lenta Vários fatores aceleram sua evolução - fatores
de risco Os sintomas aparecem geralmente apenas
quando ocorre importante obstrução do vaso Não existe terapêutica curativa A abordagem consiste na identificação e
correção dos fatores de risco O tratamento invasivo é feito apenas quando a
obstrução é severa, pois ele não impede a progressão da doença
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Mortalidade por D.A.CMortalidade por D.A.C
Porto Alegre Hungria ♂ 402,2 ♀ 123,8 ♂ 445,8 ♀
131,4
Curitiba Holanda
♂ 389,3 ♀ 135,4 ♂ 266,8 ♀ 61,4
São Paulo Itália
♂ 306,2 ♀ 107,7 ♂ 139,3 ♀ 36,4
Giannini SD Aterosclerose e dislipidemia: São Paulo 1998
Brasil/ EuropaBrasil/ Europa1984-87 faixa etária 35 a 64 anos 1984-87 faixa etária 35 a 64 anos
óbitos/100.000 habitantesóbitos/100.000 habitantes
Brasil/ EuropaBrasil/ Europa1984-87 faixa etária 35 a 64 anos 1984-87 faixa etária 35 a 64 anos
óbitos/100.000 habitantesóbitos/100.000 habitantes
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A mortalidade na primeira metade da década de 90 foi de 30%*
O Brasil gastou em 1997 R$100.000.000,00
0,012 do PIB com as internações por DAC ( SUS)**
O custo destes atendimentos é 3 vezes maior que a média .**
*Chor D. et al. Arq Bras. Cardiol 1995; 64 15-9
**Laurenti R et al Arq Bras Cardiol 2000; 74 483-87
Mortalidade por D.A.CMortalidade por D.A.C
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Relação: Colesterol x MortalidadeRelação: Colesterol x Mortalidade
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FumoFumo
Doença Arterial Coronariana Fatores de Risco Coronariano Clássicos
LDL elevadoLDL elevado Hipertensão Hipertensão
Diabetes (RI) Diabetes (RI)
FatoresFatoresTrombogênicosTrombogênicos
Aterosclerose Aterosclerose
DACDAC
TG elevados TG elevados
ObesidadeObesidade
HDL baixoHDL baixo
Evento CoronarianoEvento Coronariano
Hist. Familiar Hist. Familiar Idade Idade Dieta gordurosa Dieta gordurosa
Novos Fatores e Novos Fatores e
Marcadores de RiscoMarcadores de Risco
Homocisteína / Lp(a)Homocisteína / Lp(a)
Fibrinogênio / PCR(as)Fibrinogênio / PCR(as)
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Valores de referência para diagnóstico das Dislipidemias em adultos >20 anos
Valores de referência para diagnóstico das Dislipidemias em adultos >20 anos
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DislipidemiasDislipidemias
Classificação
Laboratorial
Hipercolesterolemia isoladaElevação isolada do CT, geralmente aumento do LDL-C
Hipertrigliceridemia isoladaElevação isolada dos TG, por aumento do VLDL e/ou QM
Hiperlipidemia MistaValores aumentados de CT e TG
HDL-C Baixoc/ ou s/ aumento de LDL ou TG
Classificação Etiológica
Dislipidemias primárias Causas genéticas
Dislipidemias Secundárias Apresenta causa secundária
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Dislipidemias SecundáriasDislipidemias Secundárias
• Três grupos:
• Dislipidemia secundária a doença
• Dislipidemia secundária a medicamentos
• Dislipidemia secundária a hábitos de vida inadequados
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Dislipidemias SecundáriasDislipidemias Secundárias
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Dislipidemias SecundáriasDislipidemias Secundárias
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Dislipidemias SecundáriasDislipidemias Secundárias
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Determinações LaboratoriaisDeterminações Laboratoriais
• Perfil Lipídico– Colesterol Total (CT)– Triglicerídeos (TG)– HDL-C– LDL-C
• Lipoproteína(a) – Lp(a) • Homocisteína (HCY)• Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)• Fibrinogênio
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Determinações LaboratoriaisDeterminações Laboratoriais
• Lipoproteína(a) – Lp(a) – Associada à ocorrência de eventos cardiovasculares;– Não há provas de que a diminuição dos níveis diminui o risco de
aterosclerose
• Homocisteína (HCY)– Aminoácido formado do metabolismo da metionina– Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior
gravidade de aterosclerose– Não há evidências de que níveis elevados sejam fator de risco isolado
• Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)– Marcador do processo inflamatório em indivíduos sadios– Não se aplica a fumantes, diabéticos, portadores de osteoartrose,
mulheres sob TRH, no uso de AINES ou em infecções.
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Determinações LaboratoriaisDeterminações Laboratoriais
• Determinações da coleta:
– Estilo de vida habitual nas últimas três semanas
– Jejum de 12-24hs, imprescindível para valores de TG e HDL-C
– Evitar exercício três horas antes da coleta
– Durante a coleta o paciente deve estar sentado e deve-se evitar a estase venosa
– Esperar até três semanas em caso de doenças leves, mudanças dietéticas recentes
– Esperar até três meses em caso de doença grave ou procedimento cirúrgico
– Suspender medicamentos não imprescindíveis
– Pacientes sob tratamento não devem suspender a medicação nem a dieta;
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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
• A estratificação é feita com base no risco absoluto;
• O LDL-C é considerado fator causal e independente de aterosclerose e sobre o qual se deve agir a fim de diminuir a morbi-mortalidade;
• O poder preditor de risco e a meta lipídica adotada para prevenção varia de acordo com os fatores de risco presentes;
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Prevenção PrimáriaModificação dos fatores de risco para retardar ou evitar o
aparecimento da doença aterosclerótica
Prevenção secundáriaTerapêutica para reduzir os eventos e diminuir a mortalidade
em pacientes com doença aterosclerótica
Controle dos fatores de risco
Terapêutica para evitar a ruptura da placa
Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
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Prevenção Primária (níveis)I - de baixo risco (<10% em 10 anos)
II - de médio risco (10-20% em 10 anos)
III - de alto risco (>20% em 10 anos)
Prevenção secundáriaDiabéticos
Portadores de Aterosclerose
Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
I - Baixo RiscoRisco absoluto <10% em 10 anos
Indivíduos com 1 FR (exceto DM), além de LDL-C >160
mg/dL
Não recomendado uso da tabela de risco
RecomendaçõesLDL-C <130mg/dL, tolera-se até 160mg/dLCT<200mg/dL; HDL-C>40mg/dL; TG<150mg/dL
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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
I - Médio RiscoRisco absoluto 10%-20% em 10 anos
Indivíduos com 2 FR (exceto DM), além de LDL-C >160
mg/dL
Recomendado uso da tabela de risco
RecomendaçõesLDL-C <130mg/dLCT<200mg/dL; HDL-C>40mg/dL; TG<150mg/dL
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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
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Estratificação do RiscoEstratificação do Risco
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Escore de Risco de FraminghamEscore de Risco de Framingham
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Escore de Risco de FraminghamEscore de Risco de Framingham
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• Mudança no Estilo de Vida• Medicamentos
TerapêuticaTerapêutica
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
A. Terapia NutricionalA. Dieta para HipercolesterolemiaB. Dieta para Hipertrigliceridemia
B. Exercício Físico
C. Tabagismo
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Colesterol Alimentar– Influencia diretamente os níveis de colesterol– Encontrado apenas em alimentos de origem
animal– Possui menor efeito sobre a colesterolemia,
se comparado à gordura saturada– Para reduzir, restringir:
• Consumo de vísceras (fígado, miolos, miúdos)• Leite integral e seus derivados• Biscoitos amanteigados, croissants, folhados• Sorvetes cremosos, embutidos, frios, pele de aves,• Frutos do mar, gema de ovo (225mg/unidade).
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Ácidos Graxos Saturados– Elevam a colesterolemia por reduzirem
receptores celulares B-E, inibindo a remoção do LDL-C pelo fígado
– Permite, ainda, maior entrada de colesterol nas partículas LDL
– Principal causa alimentar de elevação do colesterol plasmático
– Para reduzir, restringir:• Gordura animal (Carnes gordurosas, leites e
derivados)• Polpa de coco, óleo de dendê e coco no preparo de
alimentos
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Ácidos Graxos Insaturados– Ômega-6 (linoléico e araquidônico); ômega-9 (oléico)
e ômega-3 (-linoléico, eicosapentaenóico-EPA, docohexaenóico-DHA)
– Substituição dos ácidos graxos saturados por ácidos graxos poliinsaturados reduz o CT e o LDL-C:
• Menor produção e maior remoção de LDL• Diminuição da proporção de colesterol no LDL-C
– Possuem o inconveniente de baixarem o HDL-C e induzir maior oxidação lipídica
– Ômega-3 diminui o TG por diminuir a secreção hepática do VLDL;
– Fontes:• Óleos vegetais, oliva, canola, azeitona, abacate,
castanhas, nozes, amêndoas, peixes de água fria
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Ácidos graxos trans– Sintetizados durante a hidrogenação dos
óleos vegetais na produção das margarinas– Pela semelhança estrutural com ácidos
saturados, provoca elevação da colesterolemia com aumento do LDL-C e redução do HDL-C
– Quanto mais dura a margarina, maior concentração de gordura trans
– Outras fontes: óleos e gorduras hidrogenadas, shortenings (gorduras industriais presentes em sorvetes, chocolates, pães recheados, molhos para salada, maionese, cremes para sobremesa e óleos para fritura industrial)
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Fibras– Carboidratos complexos, não absorvidos pelo
intestino, com ação reguladora da função gastro-intestinal
– Podem ser solúveis ou insolúveis (em água)– As fibras solúveis reduzem o tempo de
transito intestinal e ajudam na remoção do colesterol, a saber: Pectina (frutas), gomas (aveia, cevada, feijão, grão de bico, lentilha, ervilhas).
– As insolúveis não atuam sobre a colesterolemia mas produzem saciedade (trigo, grãos, hortaliças).
– Recomendação: 20 a 30 g/dia, sendo 25% (6g) de fibra solúvel
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Antioxidantes
– Flavonóides, vitaminas C e E e carotenóides;– Recomendação: Não há evidências de que
vitaminas antioxidantes previnam manifestações clínicas da aterosclerose, portanto essas não são recomendadas
– Uma alimentação rica em frutas e vegetais certamente fornecerá doses apropriadas dessas substâncias o que contribuirá para a manutenção da saúde
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Álcool– Não se recomenda o consumo de
álcool para prevenção da aterosclerose
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Dieta para Hipertrigliceridemia
– Pacientes com níveis muito elevados de TG e quilomicronemia devem reduzir a ingestão de gordura total da dieta
– Na Hipertrigliceridemia secundária ao diabetes ou obesidade recomenda-se redução da ingesta calórica, restrição de carboidratos e compensação do diabetes
– Recomenda-se restrição total de álcool
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Exercício Físico
– Recomendação: sessões de em média 40min de atividade física aeróbica, 3 a 6 vezes por semana
– Atividades de aquecimento, alongamento e desaquecimento
– Incluir componente que aprimore força e flexibilidade
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Mudança do Estilo de Vida (MEV)Mudança do Estilo de Vida (MEV)
• Tabagismo
– Fator de risco independente para aterosclerose
– Recomenda-se abordagem cognitivo-comportamental:• Detecção de situações de risco de recaídas
• Desenvolvimento de estratégias de enfrentamento
– Farmacoterapia pode ser um apoio – Adesivos de nicotina, goma de mascar;
• Bupropriona
• Nortriptilina
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Estatinas• Fibratos• Resinas de Troca Iônica• Ezetimiba• Ácido nicotínico• Ômega-3• Orlistat
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Vastatinas
• Medicamentos de escolha para se reduzir o LDL-C em adultos. Deve-se usar a dose necessária ao alcance da meta terapêutica, respeitando-se a ocorrência de efeitos indesejáveis
• Fibratos
• Indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das MEV ou quando esta for muito elevada (>500mg/dL).
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Tratamento FarmacológicoTratamento FarmacológicoVastatinas – Mecanismo de Ação
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
lovastatina e sinvastatina são pró-fármacos lactônicos inativos sendo hidrolisados no trato gastrintestinal aos derivados beta-hidroxila ativos pravastatina possui um anel de lactona aberto e ativo
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atorvastatina, fluvastatina e a rosuvastatina são congêneres que contém flúor e são ativos quando administrados
Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Estatinas• Estatinas
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Fibratos• FibratosAumentam a atividade da
lipase lipoprotéica,
diminuindo os níveis de TG e
VLDL, ao aumentar sua
eliminação
Aumentam a atividade da
lipase lipoprotéica,
diminuindo os níveis de TG e
VLDL, ao aumentar sua
eliminação
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Fibratos• Fibratos
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Fibratos• Fibratos
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Resinas de troca iônica• Resinas de troca iônica
• Capturam o colesterol na luz intestinal diminuindo sua absorção e interrompendo a circulação entero-hepática
• Não reduzem a absorção dos triglicerídeos podendo, inclusive aumenta-la, sobretudo em pacientes com hipertrigliceridemia
• Reduzem o LDL-C de forma dose-dependente
• Colestiramina (Questran Light®)
• Colestipol
• Capturam o colesterol na luz intestinal diminuindo sua absorção e interrompendo a circulação entero-hepática
• Não reduzem a absorção dos triglicerídeos podendo, inclusive aumenta-la, sobretudo em pacientes com hipertrigliceridemia
• Reduzem o LDL-C de forma dose-dependente
• Colestiramina (Questran Light®)
• Colestipol
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Resinas de troca iônica• Resinas de troca iônica
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Resinas de troca iônica• Resinas de troca iônica
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Ácido Nicotínico• Ácido Nicotínico
• Reduz nos hepatócitos a mobilização celular de ácidos graxos, reduzindo a síntese e acoplamento dos TG às apo B-100;
• Aumenta a degradação celular hepática de VLDL e LDL, reduzindo a concentração plasmática de VLDL-C e LDL-C
• Diminui o LDL-C de 5-25%, aumenta o HDL em 15-35% e diminui os TG em 20-50%.
• Dose: 2 a 6 g/dia conforme o efeito ou tolerância;
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Ácido Nicotínico• Ácido Nicotínico• Efeitos adversos: Rubor facial, hiperglicemia, hiperuricemia e alterações no trânsito intestinal
•Interações: potencializa a hipotensão ortostática causada por antihipertensivos, diminui a efetividade de hipoglicemiantes
• Alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista;
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Ômega-3• Ômega-3• Diminuem a produção de VLDL no fígado
• Tem atividade antitrombótica e, por isso, interage com anticoagulantes aumentando o risco de hemorragias;
• Dose mínima de 4g/dia
• Podem ser usados como adjuvantes aos fibratos nas hipertrigliceridemias ou como alternativa em pacientes intolerantes;Composição:
Cada cáps.: ácido eicosapentaenóico (EPA) 180mg, ácido docosaexaenóico (DHA)
120mg, tocoferol 2mg por 1.000mg.
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico
• Orlistat• Orlistat
• Inibidor das lipases intestinais. Atua ligando-se covalentemente aos sítios catalíticos das lipases gástrica e pancreática.
• Diminui a absorção de triglicerídeos ingeridos em 30%
• Dose recomendada de 360 mg/dia
• Não se conhece definitivamente o papel do seu uso na prevenção da aterosclerose
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Tratamento FarmacológicoTratamento Farmacológico• Ácido Acetil Salicílico
• Nas doses de >100mg/dia deve ser prescrito para indivíduos que se encontrem sob alto risco de eventos cardiovasculares (prevenção secundária, diabéticos ou risco absoluto >20% em 10 anos)
• Inibidores da ECA
• Devem ser prescritos para indivíduos em prevenção secundária, principalmente os que apresentam disfunção ventricular esquerda ou para diabéticos que apresentem algum FR associado ou nefropatia
• Beta-bloqueadores
• Diminuem o risco de reinfarto e mortalidade em indivíduos que sofreram infarte. Devem ser prescritos para indivíduos que sofreram IAM.
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Dislipidemias em grupos especiaisDislipidemias em grupos especiais
• Idosos (>70 anos)
– Atenção especial às dislipidemias secundárias
– Estatinas mostram alta eficácia nessa faixa etária
– Prevenção primária, dados ainda não disponíveis
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Dislipidemias em grupos especiaisDislipidemias em grupos especiais
• Mulheres pós-menopausa
– Não há indicação de TRH com objetivo de prevenir eventos clínicos relacionados à aterosclerose
– Em mulheres sob TRH por indicação ginecológica não indicação cardiológica de suspensão do uso
– As estatinas são o tratamento de escolha em mulheres sob risco