dislipidemias fisiopatologia e classificação disciplina de endocrinologia e biologia molecular...

DislipidemiasFisiopatologia e classificação

DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIAE BIOLOGIA MOLECULAR

LHBT

Bioquímica dos lipídeos

Lipídios são moléculas hidrofóbicas, insolúveis ou pouco solúveis em água que exercem diversas funções no organismo:

Encontram-se em membranas celulares, mantendo a compartimentação do citoplasma;

Atuam como fonte de energia e reservas de nutrientes; São precursores tanto de esteróides das adrenais e

gônadas quanto de sais biliares;

Servem como mensageiros extra e intracelular.

• Como são relativamente insolúveis em água, os lipídios necessitam ser transportados no plasma em associação com proteínas específicas, formando complexos solúveis denominados lipoproteínas

• Lipoproteínas são macromoléculas constituídas de uma fração lipídica ( colesterol livre e esterificado, triglicérides e fosfolípides) e uma outra protéica (apolipoproteínas), que confere solubilidade ao macrocomplexo.

Estrutura das lipoproteínas

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.ncrr.nih.gov/publications/ncrr_reporter/spring2007/images/ldl.jpg&imgrefurl=http://www.ncrr.nih.gov/publications/ncrr_reporter/spring2007/science_advances.asp&h=281&w=241&sz=38&hl=pt-BR&start=7&tbnid=CyQyiZTVpdkJoM:&tbnh=114&tbnw=98&prev=/images%3Fq%3DLDL%26gbv%3D2%26hl%3Dpt-BR

Estrutura das lipoproteínas

• As lipoproteínas são classificadas em 5 tipos principais de acordo com sua composição em lípides e apolipoproteínas, o que em última instância, caracteriza partículas com densidade e tamanho diferentes.

Quilomícrons VLDL IDL

LDL HDL

Classificação das Lp

- São as maiores partículas, porém as menos densas

- Caracteriza-se pelo mais elevado conteúdo de TG da dieta (cerca de 90% de TG), pobre em colesterol e fosfolípides, com 1 a 2% de proteínas

- São produzidos pelas céls epiteliais do intestino delgado. Estão presentes no plasma pós-prandial.

- A apolipoproteína característica é apo – B48

Quilomícrons (Qm)

• Sua composição é 55% de TG, 20% colesterol , 15% de fosfolipídios e 10% de proteínas.

• A Apo característica é a apo – B100 (forma hepática da apo B).

• São sintetizadas no fígado e sua produção é estimulada pelo aumento do fornecimento de AGL para os hepatócitos

• Após hidrolisadas são convertidas em partículas menores, que vão sendo enriquecidas de colesterol

VLDL

Vasc Health Risk Manag. 2007 August; 3(4): 491–502

• São encontradas no plasma em pequenas concentrações.

• Possuem tamanho e composição intermediários entre VLDL e LDL. (35% Colesterol, 25% Tg)

• Suas principais Apo são apo – B100 e apo – E

• São produtos do catabolismo plasmático das VLDL (VLDL remanescentes).

• Podem ser removidas através dos receptores de LDL.

IDL


• São as maiores lipoproteínas carreadoras de colesterol do plasma.

• Contém: 35% éster de colesterol, 10% de colesterol livre, 10% TG, 20% fosfolipídios e 25% de proteínas.

• A principal Apo é a apo – B100.

• É o produto final da hidrólise da VLDL e cerca 75% é absorvida pelos hepatócitos

• A apo – E tem uma afinidade 20 x maior com receptor de LDL

LDL


• São partículas pequenas e divididas em 2 subclasses principais: HDL 2 e HDL3.

• Sua composição é 25% fosfolipídios, 15% ésteres colesterol, 5% colesterol livre, 5% TG e 50% proteína.

• Suas Apo principais são: apo - AI e apo – AII.

• Derivadas de 3 fontes principais: fígado, intestino e durante a lipólise dos QM e VLDL.

HDL


- Lipoproteína (a) ou Lp (a):

Estrutura básica semelhante à da LDL, da qual difere pela presença da apoproteína (a) ligada à apo-B100.

- alto grau de semelhança tb com plasminogênio (propriedades trombogênicas)

- Seus níveis são determinados, primariamente, por fatores genéticos

*considerada por muitos autores como fator de risco independente para DAC

Arq. Bras. Cardiol.(88) Apr. 2007

Lipoproteina a

As proteínas das lipoproteínas são chamadas de Apolipoproteínas.

- Atuam na formação e exportação das LP, em seu reconhecimento por receptores nucleares e, como co-fatores para proteínas e enzimas envolvidas no metabolismo dos lípides – determinam o destino das LP.

As apo A são as principais constituintes da HDL, modulam a retirada do colesterol celular e possuem ação anti-inflamatória.

As apo C II e III regulam a atividade da LPL, sendo a primeira estimulando e a segunda inibindo.

As apo E estimulam a captação de Qm, VLDL e LDL por receptores celulares específicos, principalmente no fígado.

As apo B são as mais importantes por se manterem fixas em suas Lp

Apolipoproteínas

Clinical Science (2008) 114, (611–624)

• Lipase lipoproteica- Sintetizada por adipócitos, miócitos e macrófagos.

- Após a secreção é transportada para a superfície das céls do endotélio capilar, onde se liga à HSPG e interage com Qm e VLDL mediando suas hidrólises.

- Os Tg sendo hidrolisados liberam AGL que serão utilizados pelos tecidos periféricos e pelo fígado para síntese de VLDL.

- Sítios de ligação desta enzima: Sítio de ligação da heparina (HSPG) Sítio de ligação de lipídeos Sítio de ligação da apo – CII

Enzimas do metabolismo lipídico

Qm

Lipase lipoproteica

Quilomícron

Célula endotelial

HSPG

LPL C IITg e AGL

• Lipase hepática- Sintetizada por hepatócitos, encontrada principalmente em céls do

endotélio hepático e em HSPG (espaço de Disse).

- É transportada do fígado para o endotélio capilar das adrenais, ovários e testículos.

- Sua atividade é estimulada por andrógenos e inibida por estrógenos.

- Ela hidrolisa Tg e fosfolipídios dos Qm remanescentes (se liga ao HSPG e facilita a interação com LRP)

- Completa o processamento da IDL à LDL e participa da conversão HDL2 para HDL 3 (removendo um Tg e PL da molécula)


• Lecitina colesterol aciltransferase (LCAT)- É produzida no fígado e circula no plasma associada à HDL sendo, sua

função, esterificar o colesterol livre plasmático. A ACAT esterifica o CL intracelular.

- O principal substrato para a LCAT é o HDL. A enzima catalisa a transferência de cadeias longas de ácidos graxos da fosfatidilcolina para o grupo hidroxila da posição 3 no colesterol.

Proteína de transferência do éster de colesterol (CETP)- Transfere ésteres de colesterol de moléculas maiores de HDL para

VLDL, IDL e remanescentes.

- Em contrapartida, Tg dessas lipoproteínas são transferidos para a HDL. LCAT e CETP atuam em sincronia no metabolismo da HDL.


• A LPL precisa da apo – CII como co-fator para estimular sua atividade catalítica. (a LH não precisa)

• Por outro lado a apo – E pode facilitar a hidrólise tanto de Tg quanto de PL pela LH (sendo considerada um co-fator)

• Mutações que alteram ou inativam a LPL ou uma deficiência de apo – CII levam à hipertrigliceridemia.

• Deficiência da LH leva a um acúmulo de lipoproteínas remanescentes, IDL e HDL2.

• Alterações na LPL provocam manifestações bem mais severas que naquelas ocorridas quando a LH é afetada.

LPL X LH

• Receptor LDL (LPR): expresso na maioria das céls, principalmente fígado. Atua na absorção das LP contendo apo – B e apo – E (LDL, Qmr, VLDL, IDL). Por isso tbém é chamado de receptor B/E. É sintetizado no RE.

• Receptor scavenger: faz parte de uma grande família de receptores que têm diversos ligantes não relacionados entre si. Situa-se em várias superfícies celulares, sendo a mais importante a dos macrófagos. Sua principal função é interagir com LDL quimicamente modificado.

Essas LDL alteradas são absorvidas por macrófagos de uma maneira não regulada, acumulando-se e formando as células espumosas da aterosclerose. Dois tipos de B: CD 36 e SR- BI.

Receptores lipídicos

Atherosclerosis. 2008 Jun;198(2):426-33.

Metabolismo LipídicoMetabolismo Lipídico

Gordura Gordura AlimentarAlimentar

IntestinoIntestino

QmQm

Apo A-I, Apo A-IV, B 48Apo A-I, Apo A-IV, B 48

capilarcapilar

LPLLPL

Qm-RQm-R

Apos Apos E , B48E , B48

FígadoFígado

VLDLVLDL

Apos E, Apos E, C, B-100C, B-100

capilarcapilar

LPLLPL

IDLIDL

LDLLDL

Apo b 100Apo b 100

Tecido Tecido extra-extra-

hepáticohepático

HDLHDL

Apo AII , Apo A IIApo AII , Apo A II

CETPCETP

ApoE , ApoE , Apo B 100Apo B 100

FASE FASE EXÓGENAEXÓGENA

FASE ENDÓGENAFASE ENDÓGENA TRANSPORTE TRANSPORTE REVERSOREVERSO

• Ciclo exógeno:

- enterócitos absorvem lipídios da dieta na forma de colesterol livre, ácidos graxos e monoacilglicerol

- após serem esterificados, os ésteres de colesterol e Tg são incorporados ao centro da partícula de quilomícrons (Qm)

O metabolismo dos lipídios e lipoproteínas está subdividido em 2 ciclos: exógeno e endógeno

Metabolismo das lipoproteínas

- os Qm passam pelos linfáticos intestinais e têm acesso ao sistema vascular pelo ducto torácico

- interagem com a HDL, captando apoproteínas (apo-CII, CIII e E) e colesterol

- quando adquirem apo CII, os Qm sofrem ação da lipase lipoprotéica (LPL), presente no endotélio capilar do tecidos periféricos (principal// adiposos e muscular) que age hidrolisando os triglicérides do Qm, liberando, assim , ácidos graxos que podem ser utilizados como fonte de energia ou para a ressíntese de Tg no tecido adiposo


• Ciclo endógeno :

- Envolve o transporte de lipídios para a periferia e, daí, de volta para o fígado

- O tecido hepático sintetiza e secreta VLDL (que transporta Tg para os tecidos periféricos). Os Tg e PL utilizados na sua fabricação são sintetizados no fígado, enquanto o CL pode ser reutilizado do LDL.

- A VLDL nascente também possui apoC-II, C-III, E, e, principalmente, apo B100; provavelmente adquiridas da HDL na circulação, da mesma maneira que o Qm na via exógena


- Sob a ação da LPL endotelial, os Tg do núcleo das VLDL são hidrolisados e liberados para as células.

- Há, também, a transferência de apoproteínas da superfície para a HDL, o que torna essas partículas menos densas formando, assim, os IDL

- as IDL seguem, então, dois caminhos:

são removidas pelo fígado (via receptor específico que interage com a apo E- receptor B/E)

sofrem hidrólise pela ação da LH (lipase hepática) originando LDL.


- a LDL pode,então, ser captada por receptores B/E (receptores celulares presentes no fígado e tecidos periféricos ), além de receptores em macrófagos.

- 70 a 80% do catabolismo da LDL se dá através destes receptores. Após essa ligação, a LDL é absorvida pela célula e forma uma vesícula que se funde com os lisossomas celulares

- os componentes protéicos da LDL são transformados em aminoácidos e os ésteres de colesterol são hidrolisados pelas enzimas lipases ácidas lisossomais


- O colesterol não-esterificado resultante desse processo atravessa a membrana lisossomal e se acumula no citoplasma celular, onde suprime a atividade da enzima 3-hidroxi, 3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase

- Como consequência , diminuem a síntese celular de colesterol e a expressão do receptor

da LDL


• São geradas durante o metabolismo de VLDL e Qm pela LPL (maior parte).

• No processo de hidrólise ocorre projeção de componentes de superfície das LP como CL, PL e apo A. Estas projeções se destacam das partículas grandes dando origem às pré-β HDL ou HDL nascentes.

• Uma vez na HDL, o colesterol sofre ação da LCAT transformando-se em éster de colesterol ( que se desloca para o núcleo).

Formação da HDL

Nature Reviews Drug Discovery 7, 84-99 (January 2008)

- Os nascentes ou precursores são encontrados sob a forma de discos fosfolipídicos- apo-AI. Estes discos são excelentes receptores de CL

- À medida que recebem colesterol esterificado, as HDL aumentam de tamanho e são denominadas HDL3.

- Mediante trocas de componentes as HDL 3 se enriquecem com TG e são denominadas HDL2

Formação da HDL

Nature Reviews Drug Discovery 7, 84-99 (January 2008)

HDL - 2

HDL - 3

Pré- HDL

Fìgado

Intestino

Qm e VLDL

HDL 3 HDL 2VLDLIDLQmrLCAT LCAT

CETP

Membranas celulares

CL CL

CL, PL e apo AI

Lipase hepática

TgPL

Origem da HDL

CE

Tg

Classificação Laboratorial das Dislipidemias

• Hipercolesterolemia isolada

• Hipertrigliceridemia isolada

• Hiperlipidemia mista

• HDL-C baixo com ou sem elevação de colesterol e/ou triglicérides

Fonte: II Consenso Brasileiro Sobre Dislipidemias Arq Bras Cardiol 1996;67:1-16.

• Primárias: decorrentes de distúrbios genéticos

• Secundárias: ocorrem em consequência de outras patologias ou pelo uso de determinados medicamentos

* muitas vezes, causas secundárias podem ser o fator precipitante para a expressão de distúrbios primários

* elevação dos lipídios pode ser a manifestação inicial das diversas doenças que cursam com dislipidemia

Dislipidemia - Classificação

DISLIPIDEMIAS SECUNDÁRIASDISLIPIDEMIAS SECUNDÁRIAS• HIPOTIROIDISMOHIPOTIROIDISMO AUMENTO DE LDLAUMENTO DE LDL : : Redução do clearance por diminuição na Redução do clearance por diminuição na

expressão dos receptores hepáticos.expressão dos receptores hepáticos.• DOENÇA RENAL: SÍNDROME NEFRÓTICA : SÍNDROME NEFRÓTICA : Aumento de LDL, Lpa e redução de HDL2Aumento de LDL, Lpa e redução de HDL2 por diminuição da atividade da LPL, aumento da síntese de colesterolpor diminuição da atividade da LPL, aumento da síntese de colesterol ( diminuição do mevalonato e aumento da atividade da HMG-COA ( diminuição do mevalonato e aumento da atividade da HMG-COA redutase).redutase). Diminuição do catabolismoDiminuição do catabolismo INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA : INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA : Mais comum é a Mais comum é a

Hipertrigliceridemia, embora aumento da IDL e LDL também possam ocorrer.Hipertrigliceridemia, embora aumento da IDL e LDL também possam ocorrer.• DROGAS : DIURÉTICOS TIAZÍDICOS:DIURÉTICOS TIAZÍDICOS: Aumentam Triglicérides, LDL, e VLDL por Aumentam Triglicérides, LDL, e VLDL por

aumento da síntese e aumento da resistência à insulina.aumento da síntese e aumento da resistência à insulina. BETABLOQUEADORES : BETABLOQUEADORES : Aumento de Triglicérides e diminuição de Aumento de Triglicérides e diminuição de

HDL por diminuição da atividade da LPL e redução do do clearence de TG.’HDL por diminuição da atividade da LPL e redução do do clearence de TG.’

Valores de Referência dos Lípides entre 2-19 Anos de Idade


Desejáveis Limítrofes Aumentados

CT - < 170 170 - 199

LDL-C - < 110

HDL-C < 10a10-19a

TG < 10a10-19a

-

Idade

200

< 130

40

< 100

110 - 129 130

100 130

- -

Valores de Referência dos LípidesIV Diretrizes SBC

Desejáveis

CT < 200

LDL-C < 100 Alto risco ≤ 130 Médio risco≤ 160 Baixo risco Opcional < 70

HDL-C

TG < 150

40 H≥ 50 M

Risco de Framingham

Quem deve ter seu Perfil Lipídico Determinado?

• Portadores de aterosclerose manifesta, independente de sexo e idade

• Todos os adultos após os 20 anos de idade

• Crianças e adolescentes (2 a 19 anos): presença de aterosclerose, sinais de dislipidemia ou fatores de risco

• parentes de primeiro grau com dislipidemia ou doença aterosclerótica precoce (< 55 anos para os homens e < 65 anos para as mulheres)


Perfil Lipídico

• Determinação de Colesterol Total (CT), HDL-C, Triglicérides e cálculo do LDL-C pela fórmula de Friedewald:

LDL-C = CT – (HDL-C + TG/5)

• Válida somente quando Triglicérides < 400 mg/dl


Evolução no Tempo da Aterosclerose

Disfunção Endotelial

Desde a 1ª década Desde a 3ª década Desde a 4ª década

Principal crescimento devido a acumulação de lípidesMúsculo lisoe colágeno

Trombosehematoma

Célulasespumosas

Estria degordura

Lesãointermediária

Ateroma Placafibrosa

Lesãocomplicada/ruptura

Adaptado de Stary HC et al. Circulation. 1995,:1355-1374

Aterosclerose em Crianças e Adultos Jovens

Nakamura H et al. Angiology 1992;229-433

0 - 10 - 1 48 48 41,7 % 41,7 % 0% 0% 0% 0%1 - 10 1 - 10 72 72 91,7 % 91,7 % 0% 0% 0% 0%11 - 2011 - 20 48 48 97,9 % 97,9 % 14,6%14,6% 0% 0%21 - 3021 - 30 84 84 100,0 %100,0 % 23,8%23,8% 0% 0%31 - 4031 - 40 166166 100,0 %100,0 % 53,6%53,6% 1,2% 1,2%

0 - 10 - 1 22 22 0% 0% 0% 0% 0% 0%1 - 10 1 - 10 40 40 5,0% 5,0% 0% 0% 0% 0%11 - 2011 - 20 39 39 15,4% 15,4% 10,3% 10,3% 0% 0%21 - 3021 - 30 84 84 27,9% 27,9% 15,5% 15,5% 0% 0%31 - 4031 - 40 141141 42,6% 42,6% 15,6% 15,6% 1,4%1,4%

Artéria CoronáriaArtéria Coronária

AortaAorta

IdadeIdade nnEstriaEstria

GordurosaGordurosaPlacaPlaca

FibrosaFibrosaLesõesLesões

ComplicadasComplicadas

Dislipidemia e Diabetes Mellitus

• IDDM E NIDDM FR independente DAC, AVC e DVP.

• Morbi-mortalidade - 75% hospitalizações - 80% causa mortis• DAC maior número de artérias

comprometidas e distribuição difusa.• Maior impacto nas mulheres• Ausência de associação severidade/duração

LDLc e Diabetes(Recomendações Associação Americana de Diabetes)

• DIABETES MELITO = PACIENTE DE ALTO RISCO PARA DCV

• Alvo LDLc < 100mg/dL

Fisiopatologia da hipertrigliceridemia no diabetes mellitus Tipo 1

Diminuição de insulina

AAumento da Síntese

AAumento da lipóliseDiminuição da tatividade da LPL

Diminuição do clearence das lipoproteínas ricas em TG

Aumento dos AGI

Diminuição de Insulina

Aumento da lipólise

Aumento da Síntese

Aumento dos AGL

Diminuição da atividade da LPL


Aumento de TG

Diminuição do clearence das lipoproteínasricas em TG

Fisiopatologia da hipertrigliceridemia no diabetes mellitus Tipo 2

Diminuição de insulina

AAumento da Síntese

AAumento da lipóliseDiminuição da tatividade da LPL

Aumento dos AGI


Aumento da lipólise


Aumento dos AGL

Aumento da síntesehepática da VLDL

Aumento da resistência à insulina

Diminuição do catabolismo de lipoproteínas ricas em TG

Obesidade

Aumento de TG

Diuréticos e Betabloqueadores

Fisiopatologia da diminuição do HDL no diabetes mellitus Tipo 1

Diminuição da insulina


Diminuição do catabolismode quilomicrons e VLDL

Diminuição de HDL

Fisiopatologia da diminuição do HDL no diabetes mellitus Tipo 2

Aumento da resistência à insulina

Diminuição da atividade da LPLAumento da atividade da

lipase hepática

Aumento do clearence de HDL

ObesidadeTabagismo

Drogas

Diminuição De HDL

Arco ou Halo Córneo

Xantelasma

Xantomas Tuberosos

Xantoma Plano

Xantomas Eruptivos

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