universidade federal de mato grosso do sul faculdade de medicina - famed departamento de...

Universidade Federal de Mato Grosso do Sul

Faculdade de Medicina - FAMED

Departamento de Gineco-Obstetrícia

Ernesto Antonio Figueiró-Ernesto Antonio Figueiró-FilhoFilho

Ernesto Antonio Figueiró-Ernesto Antonio Figueiró-FilhoFilho

O que são trombofilias?O que são trombofilias?

““Grupo adquirido ou condições Grupo adquirido ou condições herdadas da tendência ao aumento herdadas da tendência ao aumento dos processos tromboembólicos.”dos processos tromboembólicos.”

TrombofiliasTrombofilias

Responsável por diversas Responsável por diversas complicações obstétricas (TEV, complicações obstétricas (TEV, abortos de repetição e óbitos fetais) abortos de repetição e óbitos fetais)

(Pabinger, 2009)(Pabinger, 2009)

Pré-eclâmpisa e/ou Síndrome HELLP – Pré-eclâmpisa e/ou Síndrome HELLP – 1996;1996;

(Brenner et al., 1996; Dizon-Townson, et al., 1996)(Brenner et al., 1996; Dizon-Townson, et al., 1996)

Trombofilias HereditáriasTrombofilias Hereditárias Deficiências no fatores de coagulação:Deficiências no fatores de coagulação: Antitrombina;Antitrombina; ProteínaC;ProteínaC; Proteína S;Proteína S;

Anormalidades nos fatores pró-coagulantes;Anormalidades nos fatores pró-coagulantes;

Mutações genéticas:Mutações genéticas: Fator V Leiden;Fator V Leiden; Gene G20210A da protrombinaGene G20210A da protrombina Gene C677T da enzima MTHFR;Gene C677T da enzima MTHFR;

(Kahn et al., 2009; Dusse et al., 2007; De Santis et al., 2006; Robertson et al., 2006)(Kahn et al., 2009; Dusse et al., 2007; De Santis et al., 2006; Robertson et al., 2006)

Trombofilias Adquiridas: Anticorpos antifosfolípidesTrombofilias Adquiridas: Anticorpos antifosfolípides Principais:Principais: Anticorpo anticardiolipina;Anticorpo anticardiolipina; Anticoagulante lúpico;Anticoagulante lúpico;(Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)(Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)

Derivados de fatores hereditários e Derivados de fatores hereditários e adquiridosadquiridos

Hiperhomocisteinemia; Hiperhomocisteinemia; Resitência a Proteína C ativadaResitência a Proteína C ativada

(Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)(Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)

Mecanismos FisiopatológicosMecanismos Fisiopatológicos

Interferência com a diferenciação do Interferência com a diferenciação do trofoblasto;trofoblasto;

Placentação inadequada;Placentação inadequada; Trombose vascular;Trombose vascular;

Consequências:Consequências: Redução da perfusão placentária;Redução da perfusão placentária; Estresse oxidativo;Estresse oxidativo; Disfunção endotelial materna;Disfunção endotelial materna;

(Kahn et al., 2009; Facchinetti et al., 2009)(Kahn et al., 2009; Facchinetti et al., 2009)

Conseqüências Trombofilias e Conseqüências Trombofilias e SAAF SAAF

Abortamentos;Abortamentos; Pré-eclâmpsia;Pré-eclâmpsia; Restrição no crescimento intra-uterino Restrição no crescimento intra-uterino

(RCIU);(RCIU); Descolamento prematuro de placenta (DPP);Descolamento prematuro de placenta (DPP); Óbito fetal;Óbito fetal; Adversidades perinatais.Adversidades perinatais.

Trombofilias e resultados adversosTrombofilias e resultados adversos na na gestação – possibilidade de tratamento;gestação – possibilidade de tratamento;

Atualmente:Atualmente:o Heparina não fracionada;Heparina não fracionada;o Heparina de baixo peso molecularHeparina de baixo peso molecular;;o Anticoagulantes orais;Anticoagulantes orais;o Ácido acetilsalicílicoÁcido acetilsalicílico;;

Droga de escolha para profilaxia e tratamento Droga de escolha para profilaxia e tratamento das manifestações tromboembólicas na das manifestações tromboembólicas na gestação;gestação;

Necessita de controle laboratorial (TTPa);Necessita de controle laboratorial (TTPa); Não atravessa a barreira placentária – alto peso Não atravessa a barreira placentária – alto peso

molecular;molecular; Sem efeitos teratogênicos;Sem efeitos teratogênicos; Sem hemorragia no feto Sem hemorragia no feto

Grandone et al., 2002Grandone et al., 2002

Efeitos maternos:Efeitos maternos:o Osteoporose;Osteoporose;o Trombocitopenia;Trombocitopenia;o Alergia;Alergia;o HemorragiaHemorragia

o Incidência de 3%Incidência de 3%

Grandone et al., 2002.Grandone et al., 2002.

Segura na gestação – Segura na gestação – não atravessanão atravessa a a barreira placentária;barreira placentária;

Melhor biodisponibilidade;Melhor biodisponibilidade;Meia vida maior;Meia vida maior;Atividade anticoagulante Atividade anticoagulante previsívelprevisível;;Dose fixaDose fixa – sem necessidade de – sem necessidade de

monitoramento por TTPa ;monitoramento por TTPa ;Grandone et al., 2002Grandone et al., 2002

Menor incidência de trombocitopenia;Menor incidência de trombocitopenia; Menor risco de osteoporose;Menor risco de osteoporose;

Grandone et al., 2002; Monreal et al., 1994Grandone et al., 2002; Monreal et al., 1994

Complicações hemorrágicas – raro;Complicações hemorrágicas – raro;Greer et al., 2005; Grandone et al., 2002; Hult et al., 1997Greer et al., 2005; Grandone et al., 2002; Hult et al., 1997

Anestesia em 10-12h após a última Anestesia em 10-12h após a última administração;administração;

FDA, 1997FDA, 1997

As HBPMs Devem ser Fabricadas As HBPMs Devem ser Fabricadas Exclusivamente Exclusivamente de Mucosa Suínade Mucosa Suína

Mucosa do porco

Heparina natural

Heparina Pura

HBPMs na forma de princípio ativo (API)

HBPMs referência

•Radio imuno difusão (RID)•PCR•Análise Q-PCR •Dissacarídeo padrão

•Dissacarídeo padrão •Padrão isotópico estável

As HBPMs devem ser fabricadas utilizando somente mucosa suína de acordo com • Recomendação da Organização Mundial da Saúde• Monografias das Farmacopéias USP e Européia

Existem diversos métodos além do rigoroso controle de seleção do fornecedor de Heparina natural para assegurar a absoluta qualidade

X X X

Processo de fabricação de HBPM

HNFHNF

Modificações estruturais singulares e altamente complexasModificações estruturais singulares e altamente complexas

das cadeias de polissacarídeos:das cadeias de polissacarídeos:

Comprimento da cadeiaComprimento da cadeia

Seqüências da cadeiaSeqüências da cadeia

““Impressões digitais” estruturaisImpressões digitais” estruturais

HBPMHBPM

Perfil farmacológico Perfil farmacológico distintodistinto

Indicações clínicas diferentesIndicações clínicas diferentes

Estruturas QuímicasEstruturas Químicas

Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

Diferentes processos de fabricação resultamem diferentes estruturas químicas

NHROHHO

OO

OR

O

OHHO

O

OR

Terminais redutores

CO2H

HOOR

O

O

Terminais não-redutores

HOOR

O

OHO

CO2H

NadroparinaDalteparina

Reviparina

Certoparina

EnoxaparinaTinzaparina

Comparação das atividades de anti-Xa e anti-IIa entre diversas heparinas em voluntários sadios

1 Adaptado Fareed J, et al. . Clin Pharmacokinet 2003; 42 (12): 1043-10572 Adaptado from Fareed J et al. seminars in thrombosis and hemostasis 2004 /volume 30,

supplement 1, 89-104

Comparação das atividades anti-Xa e anti-IIaComparação das atividades anti-Xa e anti-IIa

HeparinaHeparina Anti-Xa Anti-Xa /anti-IIa/anti-IIa

EnoxaparinaEnoxaparina 3.33.3

NadroparinaNadroparina 3.03.0

DalteparinaDalteparina 2.02.0

TinzaparinaTinzaparina 1.81.8

Dalteparin

ASC

(IU

.h/m

L)

0

1

2

3

4

Anti-Xa

Anti-IIa

Dalteparina5.000 UI anti-Xa

Tinzaparina 50 UI/Kg anti-

Xa

Enoxaparina 40 mg 4.000 IU anti-Xa

HNF5.000 IU anti-Xa

Enoxaparina sódica ainda não está totalmente caracterizada

Após administração de “Enoxaparinas” 5 mg/Kg IV, houve diferenças na perda sanguínea mensurada durante 10 min

Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins W.P.JeskeJ.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH Dec 07

Tendência à Tendência à hemorragiahemorragia: “biosimilares” : “biosimilares” vs Clexanevs Clexane

Atividade antitrombótica: “biosimilares” Atividade antitrombótica: “biosimilares” vs Clexanevs Clexane

Diferenças no número de tiros de laser necessários para induzir trombosequando vários “biosimilares” de enoxaparina são testados

Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins W.P.JeskeJ.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH Dec 07

Diferenças Existentes na Distribuição do Peso Diferenças Existentes na Distribuição do Peso Molecular da Referência e Cópias Listadas Molecular da Referência e Cópias Listadas

Usando CromatografiaUsando Cromatografia

Lovenox (3425 Da)

Enoxaparina (3694 Da)

Cutenox (3746 Da)

Dilutol (3976 Da)

Dalteparina (6281 Da)

Tinzaparina (6038 Da)

AU

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Minutos32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Ago.05ISTHPosterDi Degradação Diferencial das HBPMs pela Heparinase-II: Implicações no Desenvolvimento do Medicamento

W.P.JeskeJ.Walenga

Diferenças na inibição de trombina por HBPM

inovadora e “biosimilares”

Fibrin Clot Formation differs in the presence of branded and biosimilar enoxaparins. JM Walenga. Abstract & Poster #139. ISTH July 2009

Objetivo: determinar se versões Objetivo: determinar se versões “biosimilares” de enoxaparina têm o “biosimilares” de enoxaparina têm o mesmo efeito na formação de coágulos mesmo efeito na formação de coágulos que a enoxaparina inovadoraque a enoxaparina inovadora

Incluiu amostras de “biosimilares” do Incluiu amostras de “biosimilares” do BrasilBrasil


Foram observadas diferenças entre a enoxaparina Foram observadas diferenças entre a enoxaparina inovadora vs “biosimilares” quanto ao tempo de inovadora vs “biosimilares” quanto ao tempo de formação do coágulo, taxa de formação de fibrina e formação do coágulo, taxa de formação de fibrina e densidade final do coágulodensidade final do coágulo


Os produtos “biosimilares” exibiram Os produtos “biosimilares” exibiram grande variação na capacidade de inibir a grande variação na capacidade de inibir a formação do coágulo de fibrina quando formação do coágulo de fibrina quando comparados com enoxaparina inovadoracomparados com enoxaparina inovadora

Atividade anti-Xa isolada não é suficiente Atividade anti-Xa isolada não é suficiente para caracterizar o comportamento para caracterizar o comportamento antitrombótico de uma HBPM, demonstrar antitrombótico de uma HBPM, demonstrar biosimilaridade ou bioequivalênciabiosimilaridade ou bioequivalência

ConclusõesConclusões

Estudos de equivalência (eficácia e Estudos de equivalência (eficácia e segurança) segurança) in vivoin vivo são necessários para são necessários para validar a biosimilaridade entre HBPMs validar a biosimilaridade entre HBPMs inovadoras e versões “biosimilares”inovadoras e versões “biosimilares”

ConclusõesConclusões

Visto que as HBPMs são muitas vezes Visto que as HBPMs são muitas vezes utilizadas em situações clínicas de alto utilizadas em situações clínicas de alto risco (sindrome coronária aguda e embolia risco (sindrome coronária aguda e embolia pulmonar), é importante que as diretrizes pulmonar), é importante que as diretrizes que regulamentam a aprovação de que regulamentam a aprovação de “biosimilares” de medicamentos bilógicos “biosimilares” de medicamentos bilógicos complexos considerem múltiplos complexos considerem múltiplos parâmetros funcionais para a parâmetros funcionais para a “bioequivalência”“bioequivalência”

ConclusõesConclusõesDiversas HBPMs afirmam ser “biosimilares” Diversas HBPMs afirmam ser “biosimilares”

de enoxaparinade enoxaparinaEstudos têm demonstrados diferenças nas Estudos têm demonstrados diferenças nas

propriedades quimicas e biológicas de propriedades quimicas e biológicas de biosimilares de HBPMs biosimilares de HBPMs

Diferenças nas propriedades químicas e Diferenças nas propriedades químicas e biológicas podem ter impacto na eficácia e biológicas podem ter impacto na eficácia e segurança das HBPMs.segurança das HBPMs.

Atravessam a barreira placentária;Atravessam a barreira placentária;Embriopatia específica:Embriopatia específica: Hipoplasia nasal;Hipoplasia nasal; Displasia de epifises de ossos longos e Displasia de epifises de ossos longos e

vertebras cervicais e lombares;vertebras cervicais e lombares; Incidência de 5-10%Incidência de 5-10%

Chan et al., 2000.Chan et al., 2000.

Incidência de abortos espontâneos;Incidência de abortos espontâneos;Malformações do SNC e olhos – Malformações do SNC e olhos –

derivados cumarínicos;derivados cumarínicos;Graves hemorragias neonatais durante Graves hemorragias neonatais durante

o parto – administração nas últimas o parto – administração nas últimas semanas de gestação;semanas de gestação;

Grandone et al., 2002.Grandone et al., 2002.

Terapia eficaz na prevenção de pré-Terapia eficaz na prevenção de pré-eclâmpsia e suas complicações;eclâmpsia e suas complicações;

Síndrome do anticorpo antifosfolípide Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF);(SAAF);

Restrição de crescimento intra-uterino;Restrição de crescimento intra-uterino;Droga segura em baixas doses;Droga segura em baixas doses;

De Santis et al., 2006.De Santis et al., 2006.

Aumento dos níveis de homocisteína Aumento dos níveis de homocisteína com diminuição de folato , cobalamina com diminuição de folato , cobalamina e piridoxima plasmáticas;e piridoxima plasmáticas;

Suplementação de folato e vitaminas Suplementação de folato e vitaminas do complexo Bdo complexo B – eficientes na redução – eficientes na redução da homocistéina plasmática;da homocistéina plasmática;

Toxicidade nula na gestação;Toxicidade nula na gestação;

35 gestantes com SAAF e abortos de 35 gestantes com SAAF e abortos de repetição;repetição;

Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia;Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia; Inicio após 6 semanas de gestação;Inicio após 6 semanas de gestação;

Conclusão:Conclusão: baixa dose de enoxaparina baixa dose de enoxaparina associada a baixa dose de AAS, elevam associada a baixa dose de AAS, elevam a taxa de natalidade em mulheres com a taxa de natalidade em mulheres com SAAF e abortos de repetição;SAAF e abortos de repetição;

160 gestantes com abortos de repetição160 gestantes com abortos de repetição;; 57 gestantes – enoxaparina isolada (20mg/dia);57 gestantes – enoxaparina isolada (20mg/dia); 53 gestantes – tratamento combinado com 53 gestantes – tratamento combinado com

prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e progesterona (20mg/dia);progesterona (20mg/dia);

50 gestantes – placebo;50 gestantes – placebo;

Conclusão:Conclusão: O tratamento combinado pode ser tão O tratamento combinado pode ser tão efetivo quanto o tratamento com enoxaparina efetivo quanto o tratamento com enoxaparina isolada;isolada;

340 gestantes com perdas fetais340 gestantes com perdas fetais Grupo AGrupo A - 170 gestantes tratadas com enoxaparina - 170 gestantes tratadas com enoxaparina

20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia;20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia; Grupo BGrupo B - 170 gestantes tratadas com ácido fólico - 170 gestantes tratadas com ácido fólico

0,5 mg/dia;0,5 mg/dia;

Conclusão:Conclusão: A enoxaparina parece ser uma droga A enoxaparina parece ser uma droga segura e eficaz para redução significativa de segura e eficaz para redução significativa de perdas fetais;perdas fetais;

50 gestantes com perdas fetais de repetição e 50 gestantes com perdas fetais de repetição e anticorpos antifosfolípidesanticorpos antifosfolípides

25 gestantes25 gestantes tratadas com enoxaparina tratadas com enoxaparina 40mg/dia + AAS 81mg/dia;40mg/dia + AAS 81mg/dia;

25 gestantes25 gestantes tratadas com heparina não tratadas com heparina não fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia;fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia;

Conclusão:Conclusão: A utilização de enoxapariana A utilização de enoxapariana durante a gestação para prevenção de perdas durante a gestação para prevenção de perdas gestacionais parece ser tão eficaz quanto a gestacionais parece ser tão eficaz quanto a utilização de heparina não fracionada;utilização de heparina não fracionada;

Figueiró-Filho et al., 2010 in press

Indicações de Pesquisa de Indicações de Pesquisa de Trombofilias Trombofilias

Perdas fetais, abortos repetição, má Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica;história obstétrica;

Pré-eclâmpsia grave anterior;Pré-eclâmpsia grave anterior;

LES.LES.

Exames RealizadosExames Realizados Pesquisa de anticorpos antifosfolípide;Pesquisa de anticorpos antifosfolípide;

Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico;Anticoagulante lúpico; Anti-Anti-2 Glicoproteína I;2 Glicoproteína I;

Pesquisa de trombofilias;Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C;Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S;Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina;Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática;Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas:Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas: Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane);Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane);

Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou anticorpos Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou anticorpos antifosfolípides;antifosfolípides;

Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane);Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); AAS 100mg/dia;AAS 100mg/dia; Prednisona 5-15mg/diaPrednisona 5-15mg/dia

Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia:Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia: Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane);Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); Ácido fólico 15mg/diaÁcido fólico 15mg/dia

84 gestantes84 gestantes com histórico de complicações com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com obstétricas, diagnosticadas com trombofilias trombofilias hereditárias e/ou adquiridashereditárias e/ou adquiridas que seguiram o protocolo que seguiram o protocolo de tratamento;de tratamento;

37 gestantes37 gestantes com histórico de complicações com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com obstétricas, diagnosticadas com trombofilias trombofilias hereditárias e/ou adquiridashereditárias e/ou adquiridas que não seguiram o que não seguiram o protocolo de tratamento;protocolo de tratamento;

222 gestações antes222 gestações antes do diagnóstico e tratamento e do diagnóstico e tratamento e 84 84 gestações apósgestações após o diagnóstico e tratamento; o diagnóstico e tratamento;

Diagnóstico Diagnóstico e tratamentoe tratamento

Obito fetal/perinatalObito fetal/perinatal

TotalTotalSIMSIM NÃONÃO

n (%)n (%) n(%)n(%)

ANTESANTES 35 (87,5)35 (87,5) 187 (70,3)187 (70,3) 222 (72,5)222 (72,5)

DEPOISDEPOIS 5 (12,5)5 (12,5) 79 (29,7)79 (29,7) 84 (27,5)84 (27,5)

TOTALTOTAL 40 (100,0)40 (100,0) 266 (100,00)266 (100,00) 306 (100,0)306 (100,0)

* Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,03 RR: 2,66 (1,07 <RR< 6,53)

Diagnóstico Diagnóstico e tratamentoe tratamento

Nascimentos a termoNascimentos a termo


n (%)n (%) n(%)n(%)

ANTESANTES 52 (46,0)52 (46,0) 180 (88,1)180 (88,1) 222 (72,5)222 (72,5)

DEPOISDEPOIS 61 (54,0)61 (54,0) 23 (11,9)23 (11,9) 84 (27,5)84 (27,5)

TOTALTOTAL 113 (100,0)113 (100,0) 193 (100,00)193 (100,00) 306 (100,0)306 (100,0)


Diagnóstico e Diagnóstico e tratamentotratamento

AbortosAbortos


n(%)n(%) n(%)n(%)

ANTESANTES 70 (98,6)70 (98,6) 152 (64,7)152 (64,7) 222 (72,5)222 (72,5)DEPOISDEPOIS 1 (1,4)1 (1,4) 83 (35,3)83 (35,3) 84 (27,5)84 (27,5)TOTALTOTAL 71 (100,0)71 (100,0) 235 (100,0)235 (100,0) 306 (100,0)306 (100,0)


Protocolo de Protocolo de tratamentotratamento

Óbitos fetais/perinataisÓbitos fetais/perinatais

TotalTotalSimSim NãoNão

n(%)n(%) n(%)n(%)

SIMSIM 2 (28,6)2 (28,6) 82 (71,9 )82 (71,9 ) 84 (69,4)84 (69,4)

NÃONÃO 5 (71,4)5 (71,4) 32 (28,1)32 (28,1) 37 (30,6)37 (30,6)

TOTALTOTAL 7 (100,0)7 (100,0) 114 (100,0)114 (100,0) 121 (100,0)121 (100,0)

* Teste Exato de Fisher: p=0,02 RR: 0,18 (0,04 <RR< 0,87)


Nascimentos a termoNascimentos a termo


n(%)n(%) n(%)n(%)

SIMSIM 61 (82,4)61 (82,4) 23 (48,9)23 (48,9) 84 (69,4)84 (69,4)NÃONÃO 13 (17,6)13 (17,6) 24 (51,1)24 (51,1) 37 (30,6)37 (30,6)TOTALTOTAL 74 (100,0)74 (100,0) 47 (100,0)47 (100,0) 121 (100,0)121 (100,0)



AbortosAbortos


n(%)n(%) n(%)n(%)

SIMSIM 1 (6,3)1 (6,3) 83 (79,0)83 (79,0) 84 (69,4)84 (69,4)NÃONÃO 15 (93,8)15 (93,8) 22 (21,0)22 (21,0) 37 (30,6)37 (30,6)TOTALTOTAL 16 (100,0)16 (100,0) 105 (100,0)105 (100,0) 121 (100,0)121 (100,0)

* Teste Exato de Fisher: p=0,00 RR: 0,03 (0,00 <RR< 0,21)

ConclusõesConclusões O diagnóstico e tratamentoO diagnóstico e tratamento - - EnoxaparinaEnoxaparina associada ou não a AAS/Prednisona/Ác Fólico associada ou não a AAS/Prednisona/Ác Fólico

– – de gestantes com trombofilias:de gestantes com trombofilias:

REDUZREDUZ as taxas de as taxas de óbitos fetais/perinataisóbitos fetais/perinatais

REDUZREDUZ as taxas de as taxas de prematuridadeprematuridade

REDUZREDUZ as taxas de as taxas de abortos de repetiçãoabortos de repetição

ELEVAELEVA as taxas de as taxas de nascimentos a termonascimentos a termo

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