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MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
PORTARIA CONJUNTA Nº 13, DE 28 DE NOVEMBRO DE 2017.
Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas da Doença de Alzheimer.
.
O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA,
TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS, no uso de suas atribuições,
Considerando a necessidade de se atualizarem parâmetros sobre a doença de
Alzheimer no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos
indivíduoscom esta doença;
Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de
consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão
de indicação;
Considerando o Registro de Deliberação nº 267/2017 e o Relatório de Recomendação
nº 285 – Julho de 2017 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC),
a atualização da busca e avaliação da literatura; e
Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de
Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e
Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática
(DAET/SAS/MS), resolvem:
Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Doença de
Alzheimer.
Parágrafo único. O Protocolo de que trata este artigo, que contém o conceito geral
dadoença de Alzheimer, critérios de diagnóstico, tratamento e mecanismos de regulação, controle e
avaliação, disponível no sítio: www.saude.gov.br/sas, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas
Secretarias de Saúde dos Estados, Distrito Federal e Municípios na regulação do acesso assistencial,
autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.
Art. 2º Éobrigatória a cientificação do paciente,ou de seu responsável legal, dos
potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento
preconizados para o tratamento da doença de Alzheimer.
Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua
competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e
estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas
no Anexo desta Portaria.
Art. 4º EstaPortaria entra em vigor na data de sua publicação.
Art. 5º Fica revogada a Portaria no 1.298/SAS/MS, de 21 de novembro de 2013,
publicada no Diário Oficial da União – DOU nº 227, de 22 de novembro de 2013, seção 1, páginas
61-64.
FRANCISCO DE ASSIS FIGUEIREDO
MARCO ANTÔNIO DE ARAÚJO FIREMAN
2
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
DOENÇA DE ALZHEIMER
1. INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal que se
manifesta por deterioração cognitiva e da memória, comprometimento progressivo das atividades de
vida diária e uma variedade de sintomas neuropsiquiátricos e de alterações comportamentais.
Estudos de prevalência estimam um total de aproximadamente 5,4 milhões de indivíduos com
DA nos Estados Unidos no ano de 2016, com uma taxa em torno de 11% para indivíduos com 65
anos ou mais e 32% para aqueles com 85 anos ou mais. As projeções para 2050 estimam que nesse
paísem torno de 7 milhões de pessoas com 85 anos poderão ter DA, representando acometimento de
metade (51%) da população com 65 anos por esta doença(1).
As estimativas de custo total de saúde com pacientes com DA e outras demências foram de 236
bilhões de dólares para 2016 nos EUA(1),e os custos globais com demência aumentaram de 604
bilhões de dólares em 2010 para 818 bilhões de dólares em 2015 (2). As taxas de incidência de DA
aumentam exponencialmente com a idade (2). No Brasil, um estudo utilizando amostra de idosos de
base comunitária demonstrou que a taxa de prevalência de demência na população com mais dos 65
anos foi de 7,1%, sendo que a DA foi responsável por 55% dos casos(3). A taxa de incidência foi de
7,7 por 1.000 pessoas/ano no estudo de São Paulo(4) e de 14,8 por 1.000 pessoas/ano no estudo do
Rio Grande do Sul(5). Considerando a prevalência de demência no Brasil e a população de idosos de
aproximadamente 15 milhões de pessoas, a estimativa de demência na população brasileiraé de 1,1
milhão. Uma revisão sistemática recente encontrou taxas de demência na população brasileira
variando de 5,1% a 17,5%, sendo a DA a causa mais frequente (6).
A DA se instala, em geral, de modo insidioso e se desenvolve lenta e continuamente por vários
anos. As suas alterações neuropatológicas e bioquímicas podem ser divididas em duas áreas gerais:
mudanças estruturais e alterações nos neurotransmissores ou nos sistemas neurotransmissores. As
mudanças estruturais incluem os enovelados neurofibrilares, as placas neuríticas e as alterações do
metabolismo amiloide, bem como as perdas sinápticas e a morte neuronal. As alterações nos sistemas
neurotransmissores estão ligadas às mudanças estruturais (patológicas) que ocorrem de forma
desordenada na doença. Alguns neurotransmissores são significativamente afetados ou relativamente
afetados, indicando um padrão de degeneração de sistemas. Porém, sistemas neurotransmissores
podem estar afetados em algumas áreas cerebrais, mas não em outras, como no caso da perda do
sistema colinérgico córtico-basal e da ausência de efeito sobre o sistema colinérgico do tronco
3
cerebral. Efeitos similares são observados no sistema noradrenérgico. Além da degeneração do
sistema colinérgico, ocorre também aumento da perda dos neurônios glutaminérgicos, com distúrbios
nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA – receptor glutaminérgico) e na expressão do receptor
do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico no córtex cerebral e hipocampo ao longo
da evolução da DA (7).
Os fatores de risco bem estabelecidos para DA são idade e história familiar da doença (o risco
aumenta com o número crescente de familiares de primeiro grau afetados) (1,2,7). A etiologia de DA
permanece indefinida, embora progresso considerável tenha sido alcançado na compreensão de seus
mecanismos bioquímicos e genéticos. É sabido que o fragmento de 42 aminoácidos da proteína
precursora B-amiloide tem alta relevância na patogênese das placas senis e que a maioria das formas
familiais da doença é associada à superprodução dessa proteína. Algumas proteínas que compõem os
enovelados neurofibrilares, mais especialmente a proteína Tau hiperfosforilada e a ubiquitina, foram
identificadas, mas a relação entre a formação das placas, a formação do enovelado neurofibrilar e a
lesão celular permanece incerta. Sabe-se que o alelo E4 do gene da apolipoproteína E (ApoE) é cerca
de três vezes mais frequente nas pessoas com DA do que nos sujeitos-controle pareados por idade e
que pessoas homozigotas para esse gene apresentam maior risco para a doença do que as não
homozigotas (8). Entretanto, a especificidade e a sensibilidade do teste da ApoE são muito baixas
para permitir seu uso como teste de rastreamento na população geral(8).
Para a atualização deste Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), foi realizada uma
nova revisão de literatura buscando em três bases de dados (Apêndice 3) meta-análises e revisões
sistemáticas publicadas a partir de 2013, ano da sua última versão, sobre a segurança e eficácia de
tratamento clínico da demência devido a DA.
Essa nova busca corroborou a efetividade dos inibidores da colinesterase no tratamento da DA
leve a moderada. Além disso, a atualização também incluiu as conclusões do parecer técnico
científico (PTC) sobre a inclusão da memantina no tratamento de demência devido a DA combinada
aos inibidores da acetilcolinesterase (donepezila ou galantamina ou rivastigmina) nos casos de doença
moderada e o uso de memantina em monoterapia nos casos graves(9).
A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento
ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um
melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.
2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À
SAÚDE (CID-10)
G30.0 Doença de Alzheimer de início precoce
4
G30.1 Doença de Alzheimer de início tardio
G30.8 Outras formas de doença de Alzheimer
F00.0 Demência na doença de Alzheimer de início precoce
F00.1 Demência na doença de Alzheimer de início tardio
F00.2 Demência na doença de Alzheimer, forma atípica ou mista
3. DIAGNÓSTICO
3.1 DIAGNÓSTICO CLÍNICO
O diagnóstico clínico de DA parte de um diagnóstico sindrômico de demência de qualquer
etiologia de acordo com os critérios do National Institute on Aging and Alzheimer's Association
Disease and Related Disorders Association (NIA/AA) (Quadro 1), endossados pela Academia
Brasileira de Neurologia (ABN) (10,11). Demência é diagnosticada quando há sintomas cognitivos
ou comportamentais (neuropsiquiátricos) que (a) interferem com a habilidade no trabalho ou em
atividades usuais; (b)representam declínio em relação a níveis prévios de funcionamento e
desempenho; (c) não são explicáveis por delirium (estado confusional agudo) ou doença psiquiátrica
maior.
O comprometimento cognitivo é detectado e diagnosticado mediante a combinação de
anamnese com paciente e informante que tenha conhecimento da história do paciente e de avaliação
cognitiva objetiva, mediante exame breve do estado mental ou avaliação neuropsicológica. A
avaliação neuropsicológica deve ser realizada quando a anamnese e o exame cognitivo breve
realizado pelo médico não forem suficientes para permitir um diagnóstico confiável. Os
comprometimentos cognitivos ou comportamentais devem afetar no mínimo dois dos seguintes
campos:
- memória, caracterizado por comprometimento da capacidade para adquirir ou evocar
informações recentes, com sintomas que incluem repetição das mesmas perguntas ou assuntos e
esquecimento de eventos, compromissos ou do lugar onde guardou seus pertences;
- funções executivas, caracterizado por comprometimento do raciocínio, da realização de
tarefas complexas e do julgamento, com sintomas como compreensão pobre de situações de risco e
redução da capacidade para cuidar das finanças, de tomar decisões e de planejar atividades complexas
ou sequenciais;
- habilidades vísuo-espaciais, com sintomas que incluem incapacidade de reconhecer faces ou
objetos comuns ou de encontrar objetos no campo visual, ou dificuldade para manusear utensílios ou
para vestir-se, inexplicáveis por deficiência visual ou motora;
5
- linguagem (expressão, compreensão, leitura e escrita), com sintomas que incluem
dificuldade para encontrar ou compreender palavras, erros ao falar e escrever, com trocas de palavras
ou fonemas, inexplicáveis por déficit sensorial ou motor;
- personalidade ou comportamento, com sintomas que incluem alterações do humor
(labilidade, flutuações incaracterísticas), agitação, apatia, desinteresse, isolamento social, perda de
empatia, desinibição e comportamentos obsessivos, compulsivos ou socialmente inaceitáveis.
Quadro 1 - Elementos-chave dos critérios para demência devido a doença de Alzheimer segundo o
National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) [Criteria for Alzheimer Disease –
NIA- AA],endossados pela Academia Brasileira de Neurologia (ABN) (10,11).
DEMÊNCIA NA DOENÇA DE ALZHEIMER PROVÁVEL
Critérios de demência foram preenchidos, mais as seguintes características:
A. início insidioso (meses a anos);
B. clara história de perda cognitiva referida pelo informante;
C. o déficit cognitivo mais proeminente e inicial é evidente na história e exame em uma das
seguintes categorias:
- apresentação amnésica: mais comum, deve haver prejuízo no aprendizado e na evocação de
informações recentemente aprendidas;
- apresentação não amnésica:prejuízos nalinguagem, habilidades vísuo-espaciais ou função
executiva.
D. Esse diagnóstico não se aplica quando existe evidência de:
- DCV* concomitante substancial, definida por (a) história de AVC** temporalmente relacionada
ao início da perda cognitiva ou (b) presença de múltiplos e extensos infartos, (c) extensa
hiperintensidade de substância branca;
- Características proeminentes de outras demências primárias: DFT*** variante comportamental,
Demência por corpos de Lewy, DFT*** variantes de linguagem;
- Outra doença neurológica ativa ou comorbidade médica não neurológica ou uso de
medicamentos que poderiam ter um efeito substancial na cognição.
* DCV (doença cardiovascular); **AVC (acidente vascular cerebral); ***DFT (demência
frontotemporal.
3.2 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
A depressão é uma comorbidade comum e tratável em pacientes com demência e deve ser
rastreada. A deficiência de vitamina B12 é comum em idosos, devendo a dosagem de nível sérico de
6
B12 ser incluída na rotina de avaliação. Devido à frequência, o hipotireoidismo deve ser pesquisado
nos pacientes idosos.
Um exame de imagem cerebral –tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética
(RM) –é útil para excluir lesões estruturais que podem contribuir para a demência, como infarto
cerebral, neoplasia e coleções de líquido extracerebral. O processo de investigação diagnóstica para
preencher os critérios inclui história completa (com paciente e familiar ou cuidador), avaliação clínica
– incluindo a escala de avaliação clínica da demência (CDR, Apêndice 2)(12, 13), rastreio cognitivo
– testes cognitivos como o Mini-Exame do Estado Mental (MEEM, Apêndice 1) (14,15) – , exames
laboratoriais – hemograma completo, eletrólitos (sódio, potássio, cálcio), glicemia, ureia e creatinina,
TSH e alanino-aminotransferase (ALT/TGP), aspartato-aminotransferase (AST/TGO), vitamina B12,
ácido fólico –, sorologia sérica para sífilis (VDRL) e HIV (em pacientes com menos de 60 anos), e
imagem cerebral (TC sem contraste ou RM)(8).
Inexistem evidências suficientes que sustentem a indicação na prática clínica de uso dos
seguintes exames (8,10,11): medidas lineares ou volumétricas por RM ou TC, tomografia
computadorizada por emissão simples de fótons (single photon emission computed tomography),
testes genéticos para demência de corpos de Lewy ou doença de Creutzfeld-Jakob, genotipagem da
ApoE para DA, eletroencefalograma, punção lombar, tomografia por emissão de pósitrons (pósitron
emission tomography), marcadores genéticos para DA não listados acima, marcadores biológicos no
líquor ou outros para DA e mutações da proteína Tau e mutações gênicas da DA em pacientes com
demência fronto temporal.
A punção lombar deve ser procedida apenas nos casos de suspeita de câncer metastático, de
infecção do sistema nervoso central (SNC) e em pacientes com sorologia sérica reativa para sífilis,
hidrocefalia, idade menor de 55 anos, demência rapidamente progressiva ou não usual,
imunossupressão e suspeita de vasculite do SNC.
O diagnóstico definitivo de DA só pode ser realizado por necropsia (ou biópsia) com
identificação do número apropriado de placas e enovelados em regiões específicas do cérebro, na
presença de história clínica consistente com demência, porém na prática clínica não se recomenda
biópsia para tal diagnóstico.
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
4.1 PARA INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (DONEPEZILA, GALANTAMINA,
RIVASTIGMINA):
Serão incluídos os pacientes que preencherem todos os critérios abaixo:
7
Diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do NIA-AA e ABN;
MEEM com escore entre 12 e 24 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade ou entre
8 e 21 para pacientes com até 4 anos de escolaridade;
Escala CDR = 1 ou 2 (demência leve ou moderada);
TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que afastem outras doenças frequentes nos
idosos que possam provocar disfunção cognitiva: hemograma completo(anemia, sangramento por
plaquetopenia), avaliação bioquímica (dosagem alterada de sódio, potássio, cálcio, glicose,
ALT/AST, creatinina), avaliação de disfunção tiroidiana (dosagem de TSH), sorologia para lues
(VDRL)e HIV (em pacientes com menos de 60 anos) e nível sérico de vitamina B12 e ácido fólico.
4.2 PARA MEMANTINA
4.2.1 Memantina combinada aos inibidores da acetilcolinesterase:
Serão incluídos os pacientes que preencherem todos os critérios abaixo:
Diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do NIA-AA, ABN;
TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que afastem outras doenças frequentes nos
idosos que possam provocar disfunção cognitiva: hemograma completo(anemia, sangramento por
plaquetopenia), avaliação bioquímica (dosagem alterada de sódio, potássio, cálcio, glicose, creatinina
e transferases hepáticas - ALT/TGP e AST/TGO), avaliação de disfunção tiroidiana (dosagem de
TSH), sorologia para lues (VDRL) e HIV (em pacientes com menos de 60 anos) e nível sérico de
vitamina B12 e ácido fólico.
Escore na escala CDR= 2 (demência moderada);
Escores no MEEM entre 12 e 19, se escolaridade maior que 4 anos, ou entre 8 e 15, se
escolaridade menor ou igual a 4 anos.
4.2.2 Memantina em monoterapia:
Serão incluídos os pacientes que preencherem todos os critérios abaixo:
Diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do NIA-AA, ABN;
TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que afastem outras doenças frequentes nos
idosos que possam provocar disfunção cognitiva: hemograma completo (anemia, sangramento por
plaquetopenia), avaliação bioquímica (dosagem alterada de sódio, potássio, cálcio, glicose, creatinina
e transferases hepáticas - ALT/TGP e AST/TGO), avaliação de disfunção tiroidiana (dosagem de
TSH), sorologia para lues (VDRL)e HIV (em pacientes com menos de 60 anos) e nível sérico de
vitamina B12 e ácido fólico.
Escore na escala CDR = 3 (demência grave);
8
MEEM com escore entre 5 e 11, para escolaridade maior que 4 anos, ou entre 3 e 7, quando
escolaridade menor ou igual a 4 anos.
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos os pacientes que apresentarem pelo menos uma das condições abaixo:
5.1 PARA INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (DONEPEZILA, GALANTAMINA E
RIVASTIGMINA):
Identificação de incapacidade de adesão ao tratamento;
Evidência de lesão cerebral orgânica ou metabólica simultânea não compensada (conforme
exames do item Critérios de Inclusão);
Insuficiência ou arritmia cardíaca graves;
Hipersensibilidade ou intolerância aos medicamentos;
Demência de Alzheimer grave (CDR = 3);
Escores no MEEM < 8 para sujeitos com escolaridade ≤ 4 anos de estudo; ou
Escores no MEEM < 12 para sujeitos com escolaridade > 4 anos de estudo.
Além dos citados acima, o uso de galantamina está contraindicado em casos de insuficiência
hepática ou renal graves.
5.2 PARA MEMANTINA
Serão excluídos os pacientes que apresentarem pelo menos uma das condições abaixo:
Demência de Alzheimer de gravidade leve (CDR = 1);
Escores no MEEM < 3 para sujeitos com escolaridade ≤ 4 anos de estudo;
Escores no MEEM < 5 para sujeitos com escolaridade > 4 anos de estudo;
Incapacidade de adesão ao tratamento; ou
Hipersensibilidade ao fármaco ou a componente da fórmula.
6. TRATAMENTO
O tratamento da DA deve ser multidisciplinar, contemplando os diversos sinais e sintomas da
doença e suas peculiaridades de condutas. O objetivo do tratamento medicamentoso é propiciar a
estabilização do comprometimento cognitivo, do comportamento e da realização das atividades da
vida diária (ou modificar as manifestações da doença), com um mínimo de efeitos adversos.
Os inibidores da acetilcolinesterase, donepezila, galantamina e rivastigmina, são recomendados
para o tratamento da DA leve a moderada. O fundamento para o uso de fármacos colinérgicos recai
9
no aumento da secreção ou no prolongamento da meia-vida da acetilcolina na fenda sináptica em
áreas relevantes do cérebro.A conclusão geral das meta-análises e revisões sistemáticas publicadas a
partir de 2013 sobre a segurança e eficácia de tratamento clínico para demência devido a DAé a de
que os inibidores da colinesterase podem melhorar os sintomas primariamente nos campos cognitivos
e na função global, sendo indicados em casos de demência leve a moderada. Inexiste diferença de
eficácia entre os três medicamentos. A substituição de um fármaco por outro só é justificada pela
intolerância ao medicamento, e não pela falta de resposta clínica (16-22).
Uma das limitações do uso desses medicamentos é sua tolerância, particularmente relacionada
ao trato digestório, dado quenáusea e vômitos são muitas vezes intoleráveis. Para esse fim, foi
desenvolvida uma apresentação farmacêutica de adesivo para aplicação transdérmica (patch). Em
uma análise de Lee e Sevigny(23), foi observado que pacientes de baixo peso eram particularmente
suscetíveis a efeitos adversos gastrintestinais quando utilizavam a apresentação de cápsulas orais,
mas não quando utilizavam o adesivo transdérmico. Em outro estudo (24), a tolerabilidade e a
incidência de efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos que utilizaram a via oral e a via
transdérmica, mas a preferência dos pacientes foi pela transdérmica. A revisão sistemática da
Cochrane (18) evidenciou eficácia similar entre as formas de apresentação da rivastigmina, mas
menos efeitos adversos com os adesivos transdérmicos. A análise principal da eficácia e da segurança
do medicamento considerou doses entre 6 mg/dia a 12 mg/dia de rivastigmina oral e 9,5 mg/dia de
rivastigmina transdérmica comparadas com placebo. Assim, e conforme o Relatório de
Recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC) nº 224 -
Setembro/2016, aprovado pela Portaria SCTIE/MS nº 31, de 20 de setembro de 2016, a rivastigmina
adesivo trandérmico foi incorporada para tratamento da demência na DA. (25)
A atualização da literatura deste Protocolo também apontou para evidência de eficácia de
memantina em monoterapia ou em combinação com inibidores da colinesterase (16,17,26-30). Além
da degeneração do sistema colinérgico, a DA está também associada ao aumento da perda dos
neurônios glutaminérgicos, com distúrbios nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA – receptor
glutaminérgico) e na expressão do receptor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazolepropionico no córtex cerebral e hipocampo. A disfunção dos neurônios glutaminérgicos
aumenta as concentrações de glutamato, o que, por sua vez, aumenta a frequência da despolarização
da membrana pós-sináptica e reduz a detecção dos sinais fisiológicos mediados pelo receptor de
NMDA. Isso contribui para o dano cognitivo e oportuniza o outro tratamento para DA, que é o
antagonista do receptor de NMDA – memantina. O Relatório de Recomendação da CONITEC nº 310
- Julho/2017, aprovado pela Portaria SCTIE/MS nº 49, de 08 de novembro de 2017, recomendou a
incorporação da memantina combinada aos inibidores da acetilcolinesterase (donepezila ou
10
galantamina ou rivastigmina) nos casos de DA moderada e o uso de memantina em monoterapia nos
casos graves de DA. Apesar de aintensidade do efeito da memantina sobre os campos cognitivo,
comportamentais e funcionais na DA ter sido pequeno, foi significativo e influenciou favoravelmente
a qualidade de vida dos doentes e cuidadores (9).
Em relação a intervenções não farmacológicas, o exercício físico de qualquer modalidade
demonstrou efeito benéfico sobre a cognição de pacientes com demência devido a DA, embora o
número de estudos incluídos na meta-análise tenha sido pequeno e a heterogeneidade tenha sido muito
grande entre eles, impedindo recomendações sobre qual tipo de exercício deveria ser feito (31).Além
disso, uma revisão sistemática das revisões sistemáticas que avaliaram o efeito de diversas
intervenções farmacológicas e não farmacológicas nas atividades de vida diária de indivíduos com
demência demonstrou que intervenções diádicas (terapêuticas que envolviam o indivíduo com
demência e seu cuidador em atividades amplamente definidas como psicossociais, estimulando
atividades significativas de vida diária e fazendo adaptações ambientais) foram efetivas em minimizar
o declínio funcional. A diferença de média estandardizada foi de 0,68 com intervalo de confiança
entre 0,08 e 1,27, e a qualidade de evidência (segundo o GRADE) foi considerada baixa. Os estudos
incluídos demonstraram grande heterogeneidade quanto aos tipos de intervenções e pobre
detalhamento das técnicas utilizadas, tanto nas suas características como na frequência, intensidade e
duração (16).
Outra revisão sistemática concluiu que a evidência em relação aos benefícios de treino e
reabilitação cognitiva para pacientes com demência segue limitada, havendo necessidades de mais
estudos com uma descrição mais clara das intervenções para se obter evidência mais definitiva (32).
Uma outra revisão sistemática das revisões sistemáticas sobre o efeito de intervenções não
farmacológicas no controle de sintomas psicológicos e comportamentais na demência, publicada mais
recentemente (2017), demonstrou que técnicas de conduta comportamental, treino de habilidade de
comunicação para cuidadores, cuidados centrados no indivíduo, mapeamento de cuidados necessários
a pacientes com demência feitos com supervisão foram efetivos para agitação sintomática e grave de
pacientes com demência. Novamente a heterogeneidade dos tipos e características das intervenções e
a descrição genérica das intervenções foram consideradas as limitações mais relevantes na avaliação
dos estudos (33). Sendo assim, esses aspectos necessitam ser aprimorados para que intervenções não
farmacológicas padronizadas, bem definidas e operacionalizadas, e assim reproduzíveis, sejam
incorporadas às tecnologias em saúde usadas no tratamento das demências.
A efetividade de estatinas, compostos atenuantes de proteínas metálicas, latrepirdina, ômega 3,
vitamina E, ginseng, agonistas PPAR-γ (rosiglitazona, pioglitazona, telmisartana), antagonistas
histaminérgicos para o tratamento dos sintomas cognitivos, comportamentais ou na funcionalidade
11
de indivíduos com DA não foi demonstrada nas meta-análises selecionadas nesta nova revisão da
literatura (34-41), assim como nenhum medicamento demonstrou maior evidência de eficácia nos
problemas de sono em indivíduos com demência (42) ou no tratamento de epilepsia em pacientes com
DA (43). Três estudos incluídos em uma meta-análise demonstraram efeito benéfico pequeno,mas
significativo, do lítio na cognição de pacientes com DA, porém um número maior de estudos precisa
ser feito para avaliar a efetividade deste medicamento nesta indicação (44).
6.1 FÁRMACOS
Donepezila: comprimidos de 5 e 10 mg.
Galantamina: cápsulas de liberação prolongada de 8, 16 e 24 mg.
Rivastigmina:
- cápsulas de 1,5mg, 3mg, 4,5mg e 6 mg; solução oral de 2 mg/mL.
- adesivos transdérmicos de 5 cm2 contendo 9 mg de rivastigmina com percentual de
liberação de 4,6 mg/24 h ede 10 cm2 contendo 18 mg de rivastigmina, percentual de liberação
de 9,5 mg/24 h.
Memantina: comprimidos revestidos de 10mg.
6.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
Donepezila: iniciar com 5 mg/dia por via oral. A dose pode ser aumentada para 10 mg/dia
após 4-6 semanas, devendo ser administrada ao deitar. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou
sem alimentos.
Galantamina: iniciar com 8 mg/dia, por via oral, durante 4 semanas. A dose de manutenção é
de 16 mg/dia por, no mínimo, 12 meses. A dose máxima é de 24 mg/dia. Como se trata de cápsulas
de liberação prolongada, devem ser administradas uma vez ao dia, pela manhã, de preferência com
alimentos.Em caso de insuficiência hepática ou renal moderada, a dose deve ser ajustada
considerando a dose máxima de 16 mg/dia.
Rivastigmina: iniciar com 3 mg/dia por via oral. A dose pode ser aumentada para 6 mg/dia
após 2 semanas. Aumentos subsequentes para 9 mg/dia e para 12 mg/dia devem ser feitos de acordo
com a tolerabilidade e após um intervalo de 2 semanas. A dose máxima é de 12 mg/dia. As doses
devem ser divididas em duas administrações, junto às refeições. É desnecessário realizar ajuste em
casos de insuficiência hepática ou renal, mas deve-se ter cautela em caso de insuficiência hepática
(administrar as menores doses possíveis).
No uso de adesivos transdérmicos, inicia-se com a apresentação de 5 cm2 durante por pelo
menos 4 semanas de tratamento. Havendo boa tolerância do paciente após este período de tratamento,
12
o adesivo deve passar para o de 10 cm2, que traz a dose considerada efetiva. Aplica-se um adesivo a
cada 24 horas em um dos lados da parte superior do braço, do peito ou da parte superior ou inferior
das costas. Caso o paciente não tolere o uso do adesivo de 10 cm2, outra alternativa terapêutica deve
ser buscada pelo médico assistente.
Pacientes tratados com rivastigmina por via oral podem ser transferidos para o tratamento com
adesivos transdérmicos da seguinte forma: Os que estão recebendo uma dose menor de 6 mg/dia de
rivastigmina oral podem migrar para o adesivo de 5 cm2 e, após 4 semanas de uso, passar para o de
10 cm2, em caso de boa tolerância; já os que estão recebendo uma dose de 6-12mg/dia de rivastigmina
por via oral podem migrar diretamente para o adesivo de 10 cm2. A aplicação do primeiro adesivo
deve ser feita um dia após a última dose oral.
Memantina: iniciar com 5 mg/dia por via oral (1/2 comprimido), aumentar 5 mg/semana nas
3 semanas subsequentes até chegar à dose de 20 mg/dia (1 comprimido de 10mg duas vezes por dia)
na quarta semana e manter esta dose.
6.3TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
6.3.1 Para inibidores da acetilcolinesterase (donepezila, galantamina e rivastigmina)
O tratamento deve ser suspenso em quatro situações distintas:
Após 3-4 meses do início do tratamento, não se observando melhora ou estabilização da
deterioração do quadro à reavaliação (por falta de benefício);
mesmo que os pacientes estejam em tratamento contínuo, este deve ser mantido apenas
enquanto o MEEM estiver acima de 12 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade e acima
de 8 para pacientes com menos de 4 anos de escolaridade, abaixo do que não há qualquer evidência
de benefício;
de forma semelhante, somente devem ser mantidos em tratamento os pacientes com Escala
CDR igual ou abaixo de 2; e
em casos de intolerância ao medicamento, situação em que pode-se substituir um
medicamento por outro.
6.3.2Paramemantina
O tratamento deve ser suspenso em três situações distintas:
Após 3-4 meses do início do tratamento, não havendo melhora ou estabilização da
deterioração do quadro à reavaliação (por falta de benefício);
declínio dos escores do MEEM para menos de 3 pontos (escolaridade ≤ 4 anos de estudo) ou
para menos de 5 pontos (escolaridade > 4 anos de estudo) nas reavaliações; e
13
em casos de intolerância ao medicamento.
6.4BENEFÍCIOS ESPERADOS
Redução na velocidade de progressão da doença
Melhora da memória e da atenção
7. MONITORIZAÇÃO
Após 3 a 4 meses do início do tratamento, o paciente deve ser submetido a uma reavaliação.
Após esse período, ela deve ocorrer a cada 6 meses, para estimar o benefício e a necessidade de
continuidade do tratamento pela avaliação clínica e aplicação do MEEM e da Escala CDR.
Os efeitos adversos mais comuns da donepezila incluem insônia, náusea, vômitos, diarreia,
anorexia, dispepsia, cãibras musculares e fadiga. Menos comumente podem ocorrer cefaleia,
sonolência, tontura, depressão, perda de peso, sonhos anormais, aumento da frequência urinária,
síncope, bradicardia, artrite e equimoses.
Como a donepezila é metabolizada por enzimas hepáticas, a taxa do metabolismo pode ser
aumentada por medicamentos que elevam a quantidade dessas enzimas, como a carbamazepina,
dexametasona, fenobarbital, fenitoína e rifampicina. Ao aumentar sua eliminação, esses fármacos
podem reduzir os efeitos da donepezila. O cetoconazol mostrou bloquear as enzimas hepáticas que
metabolizam a donepezila. Desta forma, o uso concomitante de cetoconazol e donepezila pode
resultar no aumento da concentração de donepezila e, possivelmente, levar à maior ocorrência de
efeitos adversos. A quinidina também demonstrou inibir as enzimas que metabolizam a donepezila,
podendo piorar, assim, o perfil de seus efeitos adversos. A donepezila deve serusada com cautela em
indivíduos com anormalidades supraventriculares da condução cardíaca ou naqueles em uso de
fármacos que reduzam significativamente a frequência cardíaca, com história de convulsão de asma
ou DPOC e com risco de úlcera.
Os efeitos adversos mais comuns da galantamina incluem náusea, vômitos, diarreia, anorexia,
perda de peso, dor abdominal, dispepsia, flatulência, tontura, cefaleia, depressão, fadiga, insônia e
sonolência. Menos comuns são infecção do trato urinário, hematúria, incontinência, anemia, tremor,
rinite e aumento da fosfatase alcalina. Devem ser monitorizadas as funções renal (creatinina) e
hepática (ALT/TGP e AST/TGO).
A succinilcolina aumenta o bloqueio neuromuscular. Agentes colinérgicos podem apresentar
efeitos sinérgicos. Inibidores centrais da acetilcolinesterase podem aumentar o risco de sintomas
piramidais relacionados aos antipsicóticos. A galantamina deve ser usada com cautela em pacientes
14
com atraso da condução cardíaca ou em uso de fármacos que atrasam a condução no nodo AS ou AV,
com história de úlcera péptica, convulsão, doenças respiratórias graves e obstrução urinária.
Os efeitos mais comuns da rivastigmina incluem tontura, cefaleia, náusea, vômitos, diarreia,
anorexia, fadiga, insônia, confusão e dor abdominal. Menos comumente podem ocorrer depressão,
ansiedade, sonolência, alucinações, síncope, hipertensão, dispepsia, constipação, flatulência, perda
de peso, infecção do trato urinário, fraqueza, tremor, angina, úlcera gástrica ou duodenal e erupções
cutâneas.
Os agentes anticolinérgicos podem reduzir seus efeitos. Outras interações significativas não
foram observadas. A rivastigmina deve ser usada com precaução em pacientes com úlcera péptica,
história de convulsão, alterações da condução cardíaca e asma.
Os efeitos adversos mais comuns da memantina incluem cefaleia, cansaço e tontura. Os menos
frequentes incluem alucinações, alterações de marcha, anorexia, ansiedade, artralgia, bronquite,
cistite, constipação, diarreia, confusão, dor lombar, edema periférico, hipertensão, hipertonia,
infecção de trato respiratório, insônia, aumento da libido, náusea, queda, sonolência e vômitos.
8. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Para o diagnóstico da doença, os pacientes com suspeita de DA devem ser encaminhados para
serviço especializado em neurologia, geriatria ou psiquiatria, ou para atendimento por médico com
treinamento na avaliação de quadros demenciais.
Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração
e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas
e a adequação de uso dos medicamentos.
Para dispensação dos medicamentos, é necessário relatório médico com descrição da
apresentação da doença, evolução, sintomas neuropsiquiátricos apresentados e medicamentos
prescritos com suas respectivas posologias.
Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual
componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste
Protocolo.
9. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER
Deve-se informar ao paciente, ou seu responsável legal, sobre os potenciais riscos, benefícios e
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, levando-se em
consideração as informações contidas no TER.
10. REFERÊNCIAS
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10.
18
TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
DONEPEZILA, GALANTAMINA, RIVASTIGMINAE MEMANTINA.
Eu, ______________________________________________________ nome do(a) paciente
ou de seu responsável), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos,
contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de donepezila, galantamina,
rivastigmina e memantina, indicadas para o tratamento da doença de Alzheimer.
Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo médico
_____________________________________________________ (nome do médico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber
pode trazer os seguintes benefícios:
redução na velocidade de progressão da doença e
melhora da memória e da atenção.
Fui também claramente informado (a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais
efeitos adversos e riscos do uso do medicamento:
não se sabe ainda ao certo os riscos do uso desses medicamentos na gravidez; portanto, caso
engravide, devo avisar imediatamente o médico;
efeitos adversos da donepezila mais comuns: insônia, náusea, vômitos, diarreia, perda de
apetite, dispepsia, cãibras musculares, cansaço; menos comuns: dor de cabeça, sonolência, tontura,
depressão, perda de peso, sonhos anormais, aumento da frequência urinária, desmaios, bradicardia,
artrite e manchas roxas na pele;
efeitos adversos da galantamina mais comuns: náusea, vômitos, diarreia, perda de apetite,
perda de peso, dor abdominal, dispepsia, gases, tontura, dor de cabeça, depressão, cansaço, insônia e
sonolência; menos comuns: infecção do trato urinário (com sangue na urina), incontinência urinária,
anemia, tremor, rinite e problemas hepáticos;
efeitos adversos da rivastigmina mais comuns: tontura, dor de cabeça, náusea, vômitos,
diarreia, perda de apetite, cansaço, insônia, confusão mental e dor abdominal; menos comuns;
depressão, ansiedade, sonolência, alucinações, desmaios, hipertensão, dispepsia, prisão de ventre,
gases, perda de peso, infecção do trato urinário, fraqueza, tremor, angina, úlcera gástrica ou duodenal
e erupções cutâneas; os adesivos transdérmicos também podem causar reações na pele no local da
aplicação como vermelhidão, coceira, irritação e inchaço no local da aplicação;
efeitos adversos da memantina mais comuns: cefaleia, cansaço, tontura; os menos
frequentes incluem alucinações, alterações de marcha, perda de peso, ansiedade, dor nas articulações,
problemas nas vias aéreas, cistite, prisão de ventre, diarreia, confusão, dor lombar, inchaço, aumento
da pressão arterial, hipertonia, insônia, aumento da libido, náusea, queda, sonolência e vômitos.
contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida aos fármacos;
o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-
me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
também que continuarei a ser atendido (a), inclusive se desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer em uso de informações
relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.( ) sim ( ) não
O meu tratamento constará do (s)seguinte (s) medicamento(s):
( )donepezila
( )galantamina
( )rivastigmina
( ) memantina
19
Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável: CRM: UF:
___________________________
Assinatura e carimbo do médico
Data:____________________
20
APÊNDICE1
MINI-EXAME DO ESTADO MENTAL (MEEM)
Nome do paciente: ______________________________________________________
Data da avaliação: ___/___/___
Escolaridade (nº de anos completos de estudo): _______
Ex: levou 10 anos para concluir a 4ª série, considera-se escolaridade de 4 anos.
MINI-EXAME DO ESTADO MENTAL (MEEM)
ORIENTAÇÃO
* Qual é o (ano) (estação) (dia/semana) (dia/mês) e (mês). 5
* Onde estamos (país) (estado) (cidade) (rua ou local1) (nº ou andar2). 5
REGISTRO
* Dizer três palavras: PENTE RUA AZUL. (Pedir para prestar atenção, pois terá que
repetir mais tarde. Pergunte pelas três palavras após tê-las nomeado. Repetir até 5
vezes, para que evoque corretamente e anotar número de vezes: ____
3
ATENÇÃO E CÁLCULO
* Subtrair: 100-7 (5 tentativas: 93 – 86 – 79 – 72 – 65)
Alternativo3: série de 7 dígitos (5 8 2 6 9 4 1) 5
EVOCAÇÃO
* Perguntar pelas 3 palavras anteriores (pente-rua-azul) 3
LINGUAGEM
*Identificar lápis e relógio de pulso (sem estar no pulso). 2
* Repetir: “Nem aqui, nem ali, nem lá”. 1
* Seguir o comando de três estágios: “Pegue o papel com a mão direita, dobre ao meio
e ponha no chão”. (Falar essa frase de forma inteira e apenas uma vez). 3
* Ler (“só com os olhos”) e executar: FECHE OS OLHOS 1
* Escrever uma frase (um pensamento, ideia completa) 1
* Copiar o desenho:
1
TOTAL: 30 1 Rua é usado para visitas domiciliares. Local para consultas no hospital ou outra instituição. 2Nº é usado para visitas domiciliares. Andar para consultas no hospital ou outra instituição. 3 Alternativo é usado quando o entrevistado erra JÁ na primeira tentativa, OU acerta na
primeira e erra na segunda. SEMPRE que o alternativo for utilizado, o escore do item será
aquele obtido com ele. Não importa se a pessoa refere ou não saber fazer cálculos – de
qualquer forma se inicia o teste pedindo que faça a subtração inicial. A ordem de evocação tem
que ser exatamente a da apresentação!
Obs.: na forma alternativa a pontuação máxima também é de 5 pontos.
A ordem de evocação tem que ser exatamente a da apresentação.
Assinatura e carimbo do médico: ___________________________________________
21
APÊNDICE 2
ESCALA CDR (CLINICAL DEMENTIA RATING)
Nome do paciente:__________________________________
Data da avaliação:___/___/___
Escore final categórico:____
Saudável
CDR 0
Demência
questionável
CDR 0,5
Demência leve
CDR 1
Demência moderada
CRD 2
Demência grave
CDR 3
MEMÓRIA
Sem perda de memória,
ou apenas
esquecimento discreto
e inconsistente.
Esquecimento leve e
consistente; lembrança
parcial de eventos;
“esquecimento
benigno”.
Perda de memória
moderada, mais
acentuada para fatos
recentes; o déficit
interfere com
atividades do dia-a-dia.
Perda de memória
grave; apenas material
muito aprendido é
retido; materiais novos
são rapidamente
perdidos.
Perda de memória
grave; permanecem
apenas fragmentos.
ORIENTAÇÃO Plenamente orientado. Plenamente orientado.
Dificuldade moderada
com relações
temporais; orientado no
espaço durante o
exame, mas pode ter
desorientação
geográfica em outros
locais.
Geralmente
desorientado.
Orientação pessoal
apenas.
JULGAMENTO
E SOLUÇÃO
DE
PROBLEMAS
Resolve bem
problemas do dia-a-dia,
juízo crítico é bom em
relação ao desempenho
passado.
Leve comprometimento
da solução de
problemas,
semelhanças e
diferenças.
Dificuldade moderada
da solução de
problemas,
semelhanças e
diferenças; julgamento
Solução de problemas,
semelhanças e
diferenças gravemente
comprometidas. Juízo
social geralmente
comprometido.
Incapaz de resolver
problemas ou de ter
qualquer juízo crítico.
22
Assinatura e carimbo do médico:_________________________________
social geralmente
mantido.
ASSUNTOS NA
COMUNIDADE
Atuação independente
na função habitual de
trabalho, compras,
negócios, finanças e
grupos sociais.
Leve dificuldade nessas
atividades.
Incapaz de funcionar
independentemente
nessas atividades,
embora ainda possa
desempenhar algumas;
pode parecer normal à
avaliação superficial.
Sem possibilidade de
desempenho fora de
casa. Parece
suficientemente bem
para ser levado a
atividades fora de casa.
Sem possibilidade de
desempenho fora de
casa. Parece muito
doente para ser levado
a atividades fora de
casa.
LAR E
PASSATEMPOS
Vida em casa,
passatempos e
interesses intelectuais
mantidos.
Vida em casa,
passatempos e
interesses intelectuais
levemente afetados.
Comprometimento
levemas evidente em
casa; abandono das
tarefas mais difíceis;
passatempos e
interesses mais
complicados são
também abandonados.
Só realiza as tarefas
mais simples.
Interesses muito
limitados e pouco
mantidos.
Sem qualquer atividade
significativa em casa.
CUIDADOS
PESSOAIS Plenamente capaz. Plenamente capaz.
Necessita assistência
ocasional.
Requer assistência no
vestir e na higiene.
Requer muito auxílio
nos cuidados pessoais.
Geralmente
incontinente.
23
APÊNDICE 3
METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA
A) Para planejamento da reunião de escopo com os especialistas, foi realizado um levantamento
das seguintes informações:
1) Avaliação das tecnologias disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento
da doença de Alzheimer (DA):
- Foram consultados a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), o sítio
eletrônico da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) e o Sistema
de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS
– SIGTAP, para a identificação das tecnologias disponíveis e tecnologias demandadas ou
recentemente incorporadas, e o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DAdo
Ministério da Saúde (MS) vigente.
A partir das consultas realizadas foi possível identificar:
- o tratamento no SUS é orientado pelo PCDT de DA, conforme o anexo da Portaria SAS/MS
nº 1.298, de 21 de novembro de 2013, e os medicamentos nele incluídossão as donepezila,
galantamina e rivastigmina.
- há relatório de recomendação de inclusão da apresentação da rivastigmina adesivo
transdérmico conforme a Portaria SCTIE/MS nº 31, de 20 de setembro de 2016,recomendado pela
CONITEC.
2) Levantamento de questionamentos provenientes de consulta pública realizada pela
CONITEC, na qual foi solicitada:
- linguagem mais simples no PCDT;
- a não obrigatoriedade dos exames e escalas para diagnóstico; e
- a incorporação da memantina para demência grave.
B) Reunião com especialistas:
Em 30/06/2016, às 8h na sala da COMEX - HCPA (Comissão de medicamentos excepcionais
e de fontes limitadas - Hospital de Clínicas de Porto Alegre) foi realizada reunião de escopo com os
consultores especialistas e metodologistas do comitê elaborador dos PCDT, quando foram
apresentados os resultados do levantamento de informações realizados pelos metodologistas.
A fim de guiar a revisão do PCDT vigente, de 2013, foi realizada busca na literatura sobre
intervenções terapêuticas baseadas em evidências definidas pergunta PICO, conforme o Quadro 1A:
Quadro 1A -Pergunta PICO
População Pacientes com doença de Alzheimer
Intervenção Tratamento clínico
Comparação Sem restrição de comparadores
Desfechos Segurança e eficácia
Tipos de estudos Meta-análises e revisões sistemáticas
24
Para a atualização do PCDT, foi realizada uma nova revisão de literatura buscando meta-
análises e revisões sistemáticas publicadas a partir de 2013 sobre a segurança e eficácia de tratamento
clínico para demência devido a DA em três bases de dados, conforme oQuadro 2A.
Quadro 2A - Buscas nas bases de dados - revisões sistemáticas e meta-análises
Base Estratégia Localizados Selecionados
Medline
(viaPubMed)
Data da
busca:
31/01/2017
"Alzheimer Disease"[Mesh]
AND "Therapeutics"[Mesh]
AND ((Meta-Analysis[ptyp] OR
systematic[sb]) AND
("2013/10/07"[PDAT] :
"3000/12/31"[PDAT]) AND
"humans"[MeSH Terms] AND
(English[lang] OR
Portuguese[lang] OR
Spanish[lang]))
55 7
Motivo das exclusões:
- não respondiam à pergunta
PICO ou não eram revisões
sistemáticas: 35
- protocolos de pesquisa: 2
- revisões com AMSTAR
=<5: 11
Embase
Data da
busca:
31/01/2017
'alzheimer disease'/exp AND
'therapy'/exp AND ([systematic
review]/lim OR [meta
analysis]/lim) AND
([english]/lim OR
[portuguese]/lim OR
[spanish]/lim) AND
[humans]/lim AND
[embase]/lim AND [7-10-
2013]/sd
323 9
Motivo das exclusões:
- não respondiam à pergunta
PICO ou não eram revisões
sistemáticas: 269
- artigos com medicamentos
não aprovados na ANVISA
para DA: 8
- artigos com baixa qualidade
metodológica ou AMSTAR ≤
5: 32
- dados duplicados ou
resumos de congresso: 5
Cochrane
Library
Data da
busca:
31/01/2017
"Alzheimer disease" in Title,
Abstract, Keywords ,
Publication Year from 2013 to
2017 in Cochrane Reviews'
17 9
Motivo das exclusões:
- não respondiam à pergunta
PICO: 8
Após a leitura dos resumos e dos artigos na íntegra, quando necessário, foram selecionados os
estudos que preenchiam os critérios da questão de pesquisa do PCDT. A avaliação AMSTAR para
qualidade de revisões sistemáticas foi também utilizada, sendo que estudos com AMSTAR ≤ 5 foram
excluídos por serem considerados de baixa qualidade metodológica. Os estudos incluídos estão
detalhados na Tabela 1.
25
Tabela 1 -Estudos incluídos
Estudo Populaçã
o
Intervenção Comparaçã
o
Desfecho Resultados
Laver et
al., 2016
(16)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA e
demência
de
quaisquer
etiologia.
- Qualquer
intervenção
não
farmacológic
a (exercício,
aconselhame
nto ou
educação) e
farmacológic
a (inibidores
da
acetilcolinest
erase,
memantina) e
terapias
alternativas
(como
Ginkgobiloba
).
- Cuidados
usuais,
Placebo ou
qualquer
outro tipo
de
intervenção.
- Impacto nas
AVD.
- Incluídas 23 revisões sistemáticas.
- 65% das 23 com escore AMSTAR 8/11.
- Diminuíram declínio funcional: inibidores da acetilcolinesterase e
memantina (12 estudos, 4.661 participantes, donepezila 10 mg
SMD=0,18; IC95%= 0,03- 0,32; galantamina 24 mg SMD= 0,15;
IC95%= 0,04- 0,25; rivastigmina 12 mg SMD=0,19; IC95%=0,2 -
0,36; Memantina 20 mg SMD=0,11; IC95%= 0,02–0,21)GRADE:
moderado), Exercicio (6 estudos, 289 participantes, (SMD 0,68; IC
95% 0,08- 1,27; GRADE: baixo).
Intervenções diádicas (8 estudos, 988 participantes, SMD 0,37; IC
95% 0,05 -0,69; GRADE: baixo) selegilina (7 estudos, 810
participantes, SMD=0,27; IC95%=0,13- 0,41; GRADE: baixo),
huperzina A (2 estudos, 70 participantes, SMD=1,48; IC95%=0,95-
2,02; GRADE: (muito baixo) Ginkgobiloba (7 estudos, 2.530
participantes, SMD=0,36;IC95%=0,28–0,44; GRADE: muito baixo).
Ströhle
et al.,
2015
(17)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA ou
CCL
(critérios
de
Petersen).
- Exercício
físico ou
tratamento
farmacológic
o
(rivastigmina,
donepezila,
galantamina,
memantina,
gingkobiloba.
- Placebo ou
qualquer
outra
intervenção.
- Cognição
mensurada por
alguma das
escalas (ADAS-
cog, SIB (para
MEEM < 10),
MEEM ou SKT)
ou índice
composto
destas.
- Tamanho de efeito agrupado dos fármacos na cognição pequeno,
mas significativo nos estudos de DA: SMCR=0,23; IC95%= 0,20-
0,25) (N=45, 18.434 pacientes). Sem efeito em CCL (n=5, 3.693
pacientes); SMCR=0,03; IC95%= 0,00- 0,005). Galantamina:
SCMR=0,28; IC95%=0,25-0,31. Donepezila: SCMR=0,25;
IC95%=0,21-0,29. Rivastigmina: SCMR=0,18; IC95%=0,14-0,23);
Ginkgobiloba: SCMR=0,30(IC95%=0.10-0.49); Memantina:
SCMR=0,11; IC95%=0,06-0,17). CCL: inibidores da colinesterase:
efeitos negligenciáveis: SMCR=0,03; IC95%=0,00-0,05).
Exercício: efeito moderado para DA, SCMR=0,83;IC95%=0,59-
26
1,07), pequeno mas significativo para CCL: SMCR=0,20;
IC95%=0,11-0,28).
Matsuna
gaet al.,
2015
(28)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
- Memantina
(em.monotera
pia).
- Placebo. - Cognição e
sintomas
comportamentai
s.
- Incluídos noveestudos,N= 2.433.
- Memantina melhorou função cognitiva (SMD=−0,27; IC95%=
−0,39−0,14; p=0,0001; I2= 52%) e sintomas comportamentais
(SMD=−0,12; IC95%=−0,22—0,01; p = 0,03, I2=30%).
Birkset
al., 2015
(18)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA leve a
moderada.
-
Rivastigmina
oral e
transdérmica.
- Placebo. - Cognição
(ADAS-cog e
MEEM)
- AVD
- Impressão
clínica global
- Análise principal foi para eficácia de rivastigmina 6 a 12 mg/dia
oral ou 9,5 mg/dia transdérmica contra placebo. Sete ensaios
(N=3.450) em pacientes com DA leve a moderada contribuíram para
esta análise
Rivastigmina oral ou transdérmica teve melhor efeito em 26 semanas
sobre cognição medida pela ADAS-cog (MD=-1.79; IC95%=−2.21-
−1.37,n = 3.232, seisestudos) e MEEM (MD=0,74; IC95%=0,52-
0,97; N=3.205; 6 estudos), atividades de vida diária (SMD=0,20;
IC95%=0,13-0.27, N=3.230, seis estudos) e impressão clínica global
(OR= 0,68; IC95%=0,58- 0,80; N=3.338, sete estudos).
Adesivos transdérmicoscom menos efeitos adversos que Vo, mas
eficácia similar.
Schmidt
et al.,
2015
(26)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA
moderada
a grave.
- Inibidores
da
colinesterase
mais
memantina.
-
Memantina
somente.
- Impressão
clínica
-
Funcionamento
cognitivo
-
Comportamento
- AVD
- Incluídos quatro estudos, N=1.549.
- Efeito significativo na combinação de inibidor da colinesterase mais
memantina para impressão clínica (CIBIC-Plus) (SMD= -0,20;
IC95%= -0,31a -0,09), na cognição (SMD=-0,27; IC95%=−0,37 a
−0,17) e comportamento (SMD=-0,19; IC95%=−0,31a −0,07).
- Qualidade de evidência alta para comportamento, moderada para
cognição e impressão clínica e baixa para AVDs. Recomendação
fraca.
Matsuna
gaet al.,
2014
(29)
- Pacientes
com
demência
devida a
- Memantina
mais inibidor
da
colinesterase.
-
Memantinae
m
monoterapia
ou Placebo.
- Primário:
função cognitiva
(medidas por
SIB, ADAS-
Cog, SMMSE, e
- Incluídos sete estudos (N= 2.182), DA leve a grave.
- Terapia combinada melhorou significativamente sintomas
comportamentais (SMD = −0,13), atividades de vida diária (SMD=
−0,10) e Impressão clínica global (SMD=−0,15), tendência de
melhora para função cognitiva (SMD=−0,13, P = 0,06). Tamanho de
27
DA leve a
grave.
MEEM) e
alterações
comportamentai
s medidas por
NPI). -
Secundário:
AVC (medidas
por
Alzheimer’sDise
aseCooperativeS
tudy-
Activitiesof
Daily Living e
Bristol
Activitiesof
Daily Living
Scale) impressão
clínica global,
CDR,
descontinuação
por qualquer
causa.
efeito pequeno variando de −0,10 a −0,15. Efeitos da terapia
combinada foram mais significativos nos pacientes com DA
moderada a grave em todos os desfechos. Taxas de descontinuação
similares ente grupos.
Cognição- efeito significativo da terapia combinada no subgrupo
moderado a grave (SMD = −0,24, P = 0,0003); sem significância nos
DA leve a moderado (SMD = 0,00, P = 0,97).
Farina et
al., 2014
(31)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
- Exercício
físico
(quaisquer)
por no
mínimo 4
semanas.
- Qualquer
outra
intervenção
não
farmacológi
ca.
- Cognição
medida por
qualquer escala.
- Incluídos seis estudos, N= 171.
- Meta-análises de quatro ensaios.
- Tamanho de efeito positivo com uma média de 1,12 (IC95%= 0,37–
1,88).
- Heterogeneidade significativa entre os estudos (I2 = 69%, p = 0,02).
Meta-análise de três estudos homogêneos SMD 0,75 (95% CI = 0,32–
1,17, p <0.001).
- N pequeno, viés de publicação não pode ser avaliado,
heterogeneidade muito grande entre estudos, vários tipos de
atividades, física impedem recomendações sobre qual tipo de
exercício.
28
McCleer
yet al.,
2016
(42)
- Pacientes
com
demência
e
problemas
de sono.
- Qualquer
fármaco para
sono:
Melatonina
Trazodona
Rameolton.
- Placebo. - Problemas de
sono medidos
por actigrafia.
N: 222(três estudos) melatonina (DA moderada a grave quase todos).
30 Trazodona (um estudo) pacientes com DA moderada a grave.
Ramelteon (74) ( um estudo) DA leve a moderada.
Sem evidência para uso de melatonina.
Evidência de baixa qualidade que 50mg de trazodona melhora
duração total de sono noturno (MD 42,46 minutos, IC 95%= 0,9-
84,0; N = 30; um estudo) e eficiência do sono (MD 8,53%, IC95%=
1,9- 15,1; N = 30; 1 estudo ) em pacientes com DA moderada a
grave.
Ramelteon não pode se avaliado, dados incompletos.
Limitações:Não se encontraram estudos com BZD e hipnóticos não
BZD , embora frequentemente usados na prática clínica.Alguma
evidência para Trazodona em doses baixas (50mg) , mas um estudo,
amostra pequena necessita replicação.
McGuin
nesset
al., 2014
(34)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA
provável
ou
possível ,
usando
inibidor de
colinestera
se.
- Estatina. - Placebo. - Cognição
(medida pela
ADAS-Cog ou
MEEM).
Quatro estudos (N=1.154 participantes) .
Sem evidência de benefício do uso de estatinas para cognição
(ADAScog: MD=-0.26, IC95%=-1,05 a 0,52, P=0,51) (MEEM: MD=
-0,32, IC95%=-0,71 a 0,06, P = 0,10). Risco de viés baixo em todos
os estudos.
Sampson
et al.,
- Pacientes
com
demência
- Compostos
atenuantes de
- Placebo. - Cognição.
Sem efeito significativo do clioquinol (PBT1) na cognição medida
pela ADAS-Cog (N=36, um estudo).
29
2014
(35)
devida a
DA.
proteínas
metálicas.
Sem efeito significativo do PBT2 nos escores da NTB, MEEM e
ADAS-Cog (N=78, umestudo).
Bahar-
Fuchs et
al., 2013
(32)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA ou
demência
vascular.
- Treino e
reabilitação
cognitiva.
- Qualquer
tarefa
controle.
- Cognição e
comportamento.
Incluídos 11 estudos controlados avaliando treino cognitivo e 1
avaliando reabilitação cognitiva
Várias medidas de desfecho cognitivo usadas nos diferentes estudos.
Treino cognitivo não foi associado a efeito positivo ou negativo em
relação a qualquer desfecho avaliado. Qualidade dos ensaios leve a
moderada.
Liu et
al., 2016
(43)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA
(esporádic
a e
dominante
) com
epilepsia.
- Qualquer
intervenção
farmacológic
a ou não.
- Qualquer
intervenção
farmacológi
ca ou não.
- Ausência de
convulsão.
- Um estudo, N= 95.
- Sem evidências para uso de levetiracetam, fenobarbital
elamotrigina.
Chau et
al., 2015
(36)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA de
quaisquer
gravidade.
-Latrepirdina. - Placebo, - Cognição
- Funcionalidade
- Sintomas
comportamentai
s
Três ensaios, N= 1.243 incluídos nas análise de eficácia e 4 ensaios,
N=1.034 incluídos nas análises de segurança e tolerabilidade; cinco
ensaios com alto viés devido a perda.
Baixa qualidade de evidência favorecendo a latrepirdina na CIBIC-
Plus (MD=-0,60, IC95%=-0.89 a -0,31, um estudo, P < 0,001).
Sem efeito significativo na cognição.
Alguma evidência de qualidade alta mostrando benefício muito
pequeno da latrepirdina no NPI(MD= -1,77, IC95%= -3,09 a -0.45,
três estudos, P = 0,009) em 26 ou 52 semanas.
Burckha
rdt et al.,
- Pacientes
com
demência
- Ômega-3. - Placebo, - Cognição
- AVD
Três ensaios , N=632.
Qualidade de evidência alta.
Não houve benefício do ômega-3 PUFAs em nenhum dos desfechos.
30
2016
(37)
devida a
DA, DV,
DFT,
demência
corpos de
Lewy,
demência
devida a
Doença de
Parkinson.
- qualidade de
vida
- sintomas
comportamentai
s
- gravidade da
demência
Farina et
al., 2017
(38)
- Pacientes
com
demência
leve
devida a
DA com
leve
comprome
timento
cognitivo.
- Vitamina E. - Placebo, - Cognição
- Funcionalidade
- Sintomas
comportamentai
s
- Progressão
para demência
Incluídos dois estudos (um em indivíduos com DA, N= 304) e um
com CCL devido a DA, N= 516).
Sem evidências de benefício na cognição medida pela ADAS (um
estudo, N = 272; moderada qualidade de evidência).
Menos declínio funcional medido pelo
Alzheimer’sDiseaseCooperativeStudy/Activitiesof Daily Living
Inventory nos indivíduos recebendo vitamina E (MD=3,15, IC95%=
0,07- 6,23, P = 0,04, um estudo, N = 280; moderada qualidade de
evidencia).
Sem efeito nos sintomas comportamentais medidos pelo NPI.
Sem evidência de efeito da vitamina E na progressão de CCL para
demência (um estudo, N = 516; moderada qualidade de evidência).
Wang et
al., 2016
(39)
-
Pacientesc
om
demência
devida a
DA.
- Ginseng
mais terapia
farmacológic
a
convencional.
- Terapia
farmacológi
ca
convencion
al,
- Cognição e
outros desfechos
medidos pelas
escalas MEEM ,
ADAS-Cog,
ADAS-NonCog
e CDR
Incluídos quatroestudos , N=259.
Qualidade pobre dos estudos incluídos, efetividade inconsistente em
desfechos cognitivos e não cognitivos.
31
Tsoiet
al., 2016
(30)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
- Terapia
combinada
(inibidor da
colinesterase
mais
memantina).
-
Monoterapi
a com
memantina
ou com
inibidor da
colinesteras
e,
- Cognição
- AVD
- sintomas
comportamentai
s
- impressão
clínica
- efeitos
adversos.
14 ensaios incluídos, N=5.019.
Terapia combinada (inibidor da colinesterase mais memantina) não
demonstrou benefício na cognição (MEEM: MD=0,06, IC95%=−0,52
a 0,65), atividades de vida diária (ADCS-ADL: MD=−0,15, IC95%=I
−1,08 a 0,78), sintomas comportamentais (NPI: MD= −1,85, IC95%=
−4,83 a 1,13), e mudanças globais (CIBIC-Plus: MD= 0,01, IC95%=
−0.25 a 0.28).
Terapia combinada demonstrou benefício nos sintomas
comportamentais (NPI: (MD=−2,95, IC95%=−4,65 a −1,25) em
pacientes com DA moderada a grave.
Kobayas
hi et al.,
2016
(21)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA leve a
moderada.
- Donepezila
ou
galantamina
ou
rivastigmina.
- Placebo ou
donepezila
ou
galantamina
ou
rivastigmina
,
- Cognição
(medida pela
ADAS-Cog),
- sintomas
comportamentai
s (medidos pelo
NPI - impressão
clínica de
mudança
(medida pelas
escalas (CIBIC+
e CGIC)
- efeitos
adversos
- descontinuação
de tratamento
21 ensaios incluídos.
Todos os tratamentos foram mais eficazes que placebo na cognição
(medida pela ADAS-Cog) e na impressão clínica de mudança
(medida pela CIBIC+ ou CGIC) com exceção a galantamina. Sem
eficácia nos sintomas comportamentais. Eficácia similar dos três
inibidores da colinesterase sobre a cognição.
Zhang et
al., 2016
(19)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
-
Galantamina.
- Placebo, - Cognição
(medida pela
ADAS-Cog)
Impressão
clínica global.
Incluídos oitoensaios , N= 5.095.
Eficácia da galantamina no desfecho primário cognição medido pela
ADAS-Cog , 24 mg/dia galantamina (MD=−3,15, IC95% =−3,70 a
−2,60, P<0,00001). Efeito benéfico observado para impressão clínica
(OR=1,30, IC95%=1,06-1,60, P=0,01).
32
Cheng et
al., 2016
(40)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA leve a
moderado.
- Agonistas
PPAR-γ
(rosiglitazona
,
pioglitazona,
telmisartan).
- Placebo, - Cognição
(medida pela
ADAS-Cog).
Incluídos nove estudos, N=1.314.
Evidência insuficiente de benefícios na cognição.
Kuboet
al., 2015
(41)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
-
Antagonistas
de receptores
histaminérgic
os H3.
- Placebo, - Cognição
(medida pelo
MEEM).
Incluídos três ensaios, N= 402. Não houve beneficio dos antagonistas
H3.
Matsuna
gaet al.,
2015
(44)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
- Lítio. - Placebo, - Cognição
(medida pela
ADAS-Cog e
MEEM).
Incluídos trêsestudos , N=232.
Lítio diminuiu o declínio cognitivo em relação ao placebo (SMD= -
0.41, IC95%=−0,81 a −0,02, p = 0,04, I(2)=47%, 3 estudos, N=199).
Sem diferenças na taxa de descontinuação por efeitos adversos. N
pequeno, necessita mais replicações.
Jiang &
Jiang,
2015
(27)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
- Memantina. - Placebo, - Cognição
- AVD
- Sintomas
comportamentai
s - Impressão
clínica global
(medidos por
MEEM, SIB,
NPI, ADCS-
ADL19, CIBIC-
Plus)
Incluídos 13 estudos, N= 4.104.
Beneficio da memantina em pacientes com DA moderada a grave na
cognição,AVDs e impressão clínica.
Memantina segura e bem tolerada.
Jiang et
al., 2015
(20)
- Pacientes
com
demência
-
Galantamina.
- Placebo, - Cognição
(medida pelo
MEEM e
- Incluídos 11 estudos, N=4.074.
- Galantamina por 8–28 semanas (16–40 mg dia) produziu melhora
significativa da ADAS-Cog [P < 0,00001, MD =−2.95, IC95 %=
33
Legenda:DA= Doença de Alzheimer; CCL= comprometimento cognitivo leve; ADAS-Cog= Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-Cognitive;
MEEM= Mini-exame do estado mental; NPI = NeuropsychiatricInventory; CGI= clinical global impression; CIBIC-Plus=Clinician’s Interview –
BasedImpressionofChangepluscaregiver input; SIB= severeimpairmentbattery; AVD=atividades de vida diária; CDR=Clinicaldementia rating; NTB=
Neuropsychological Test Battery; SMD= standardizedmeandifference; IC=intervalo de confiança; SMCR= StandardizedMeanChange score; MD=
meandifference
devida a
DA.
ADAS-Cog)
- AVD
- Sintomas
comportamentai
s (medidos NPI)
- Impressão
clínica (medida
pela CIBIC-
Plus)
−3,32 a −2,57)], MEEM [P = 0,003, MD = 2,50, IC95 %= 0,86 –
4,15)], NPI [P = 0,001, MD =−1,58, IC95 %= −2.54 a −0,62)] e
CIBIC-Plus [P < 0,00001, RR = 1,26, IC95 %=1,15−1,39). Mais
efeitos adversos ocorreram no grupo de galantamina.
Wang et
al., 2015
(22)
- Pacientes
com
demência
devida a
DA.
- Qualquer
medicamento
.
- Placebo, - Sintomas
comportamentai
s (medidos pelo
NPI)
- Efeitos
adversos
- Inibidores da colinesterase e antipsicóticos atípicos melhoraram
escores do NPI (SMD= −0,12; IC95%=−0,23 a −0,02; antipsicóticos
atípicos (SMD=−0,21; IC95%=−0,29 a −0,12), mas antidepressivos
(IC95%=−0,35 a 0,37) e memantina (IC95%=−0,27 – 0,03) não.
- Inibidores da colinesterase e antipsicóticos atípicos tiveram maior
risco de perdas por efeitos adversos e maior incidência de efeitos
adversos.
- Nenhum estudo com antipsicótico típico foi incluído.