alzheimer - final

8/3/2019 Alzheimer - Final

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DOENA DE ALZHEIMER

Fernanda Jos da Silva

Gilberto Tesser

Jader Abreu

Mateus Oliveira de Souza

Srgio Jordan

Vincius Oro Popp Fisiologia 3 perodo Medicina Univali


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INTRODUO

Descrita por Alois Alzheimer (neuropatologistaalemo), em 1907.

Relatou o caso de uma paciente de 51 anos queapresentava declnio da memria, acompanhado devrios dficits cognitivos (apraxia, afasia e agnosia) edistrbios de comportamento. A autpsia revelouextensas leses cerebrais, com perda neuronal, placassenis e emaranhados neuronais, chamados de fusosneurofibrilares.

Kraeplin, em 1910, props o nome Doena deAlzheimer em homenagem a seu descobridor.


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Doena de Alzheimer (DA) uma doena

crnico-degenerativa.

Forma de demncia mais frequente.

Demncia: um conceito amplo que incluideteriorao das habilidades intelectuais,da memria, da orientao, dopensamento e do comportamento.


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As causas da DA so desconhecidas,

possivelmente fatores genticos eambientais atuam na caracterizaoneuropatolgica e nas suasmanifestaes clnicas.

Aumenta rapidamente com aprogresso da idade, mas no atingetodos os idosos.

A manifestao clnica da doenacomea a partir dos 40 anos de idade,intensificando a partir dos 60 anos.


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Epidemiologia

Prevalncia de DAaumenta progressivamentecom a idade.

ltimo censo brasileiro: 1,2milho de pessoas, comincidncia de mil novos

casos por ano.

Envelhecimento daPopulao Brasileiratorna-

a vulnervel s demncias.


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DA responsvel por

mais de 50% dos casosde demncia.

Nos indivduos com oito

anos ou mais deescolaridade aprevalncia de 3,5%,enquanto que nos

analfabetos de 12,2%

Mais freqente emMulheres.


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Atinge: 1% dos idosos entre 60 e 64anos. 25% a 50% nos idosos acima de 85

anos. Incidncia anual aumenta de 0,6% em

indivduos de 65 a 69 anos para 8,4% em

indivduos com mais de 85 anos.


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O que a Doena de Alzheimer?

A doena de Alzheimer a formamais comum de demncia


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Quem pode ser afetado?

Idade Sexo Fatores genticos Traumatismos cranianos


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Perfil neuropsicolgico do doente de

Alzheimer

Perda de memria Apraxia Afasia

Agnosia Comunicao Mudanas de Personalidade e comportamento Mudanas Fsicas


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Os trs estgios de desenvolvimento


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Fisiopatologia


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Agregao anormal de protenas

Peptdeo -amiloide Placas senis

baptistas

Protena tau Emaranhados neurofibrilares

tauistas

Teoria da cascata amiloide

Fisiopatologia

Estresse oxidativo


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Protena APP

Via no-amiloidognica APPs

Fisiopatologia

Via amiloidognica Peptdeo -amiloide e APPs


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Fisiopatologia

Placas senis = acmulo de peptdeo amiloide

Oligmeros

R - NMDA

Rs Nicotnicos

Canal de Clcio

Reduo na atividade de fatores neurotrficos

Destruio das espinhas sinpticas

Interferncia nas sinapses antes de leso anatmica

Diagnstico precoce da Doena de alzheimer?

Oligmeros

Formas fibrilares Inflamao

Inflamao Microgliose e astrocitose


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FISIOPATOLOGIA


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Fisiopatologia

Componente neurovascular da doena de alzheimer:

Angiopatia amiloide cerebral = Depsito de peptdeo -amiloide na paredede VS. Oligmeros tambm so vasculotxicos sobre cl. endotelial Causam vasoconstrio Reduo do fluxo sanguneo

Obstruo de espaos perivasculares

Reduo da depurao do peptdeo -amiloide

Leso isqumica

Exacerbar o declnio cognitivo


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Fisiopatologia

Oligmeros Hiperfosforilao da protena tau (via GSK-3 e cdk5)

Perda da funo da protena tau Emaranhados neurofibrilares (ENFs)

tau - Integridade dos microtbulos (reponsveis pelo transporte neuronal)


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Fisiopatologia

Papel importante na estabilidade neuronal

Inibe GSK-3 (impedindo a posterior fosforilao da protena tau)

Insulina

Papel protetor na ligao de oligmeros em neurnios

Seria o Alzheimer uma diabetes mellitus 3?


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FISIOPATOLOGIA


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FISIOPATOLOGIA

Incio precoce da doena (< 65 a.) Atrofia cortical Atrofia central

Incio tardio da doena (> 65 a.) Atrofia cortical Atrofia central

Degeneraes:

Hipocampo e Amgdala (aumento do corno temporal do V.L.)

Trato e bulbo olfatrio (rinencfalo) Crtex entorrinal Crtex lmbico e de associao Ncleo basal de Meynert ( Ach)

Aumento do tamanho de sulcos e fissuras

Reduo do tamanho dos giros


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FISIOPATOLOGIA

E i d B k


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Estgios de Braak

I e II * Ncleo basal de Meynert* Hipocampo* Crtex entorrinal* Amgdala* Crtex temporal

III e IV * reas paralmbicas:- Giro temporal inferior- Giro temporal medial

V * Maior densidade de ENFs no S. lmbico* Cortx de associao

- Temporal; Parietal e Frontal* Placas senis so evidentes no neocortex

VI * Grande densidade de ENFs e PS no neocortex

VII * ENFs e PS em todas reas de associao

* ENFs nos gnglios da base

Correlao anatomoclnica com a densidade deENFs

Fase pr-clnica

Alterao clnica sutil

Fase de demncia leve

Fase de demncia moderada

Fase de demncia grave


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GENTICA


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Gentica O estabelecimento da DA

deve-se ao acmulo deeventos genticos e domeio. Cada um desseseventos contribui compequenos efeitos queresultam, em conjunto, no

estabelecimento da doenacom diferentes graus deseveridade.


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Principais genes identificados na

doena de Alzheimer Gene da ApoE 4

Gene da APP

Gene da Presenilina 1 (PS1)

Gene da Presenilina 2 (PS2) Gene da a-2-macroglobulina (A2M)

Gene da Catepsina D


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Gene da ApoE 4

Estudo em famlias com membros afetados por DA dotipo tardio (maior ou igual a 65 anos)

Polimorfismo da apoE (19q13.2) na sua variante

denominada E4. Uma protena associada a lipoprotenas plasmticas queparticipa da modulao do metabolismo e da excreodo colesterol e de outras lipoprotenas de baixadensidade (LDL e VLDL). Esse gene apresenta trsalelos comuns designados e2, e3, e e4,

O gene da ApoE4 fator de risco em cerca de 50% doscasos de DA espordicos e de acometimento tardio.


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Gene da APP Protena Precursora de Amilide origina o

Peptdeo -amiloide (placas senis) O gene que codifica a PPA localiza-se no brao

longo do cromossomo 21 e apresenta 18 exons J foram identificadas seis diferentes mutaes

associadas doena de Alzheimer no gene quecodifica para APP. Essas mutaescorrespondem a menos de 0,5% do total decasos de Alzheimer

Interferem no processamento da APP em -amilide de tal maneira que a quantidade de -amiloide total est aumentada


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Gene da Presenilina 1

Identificou-se, em 1992, um outro gene em famlias comvrios membros afetados por DA e cujos membros noapresentavam as recm-descobertas mutaes na PPA

Codifica uma protena de membrana formada por 467aminocidos. Essa protena denominada pr-senilina

J foram identificados pelo menos 45 mutaes no geneda PS1 associadas DA

Todas as mutaes descritas levam a incorporao deum aminocido errado, resultando em uma protena que

pode ter funo alterada, indicando que essas protenasmutadas devem bloquear o funcionamento da protenano-mutada

Corresponde a aproximadamente 4% de todos os casosde pacientes com DA


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Gene da Presenilina 2

Logo aps identificarem a seqncia de DNA do genePS1, alguns grupos procuraram ao longo doscromossomos um outro locusque apresentasse

semelhana seqncia de nucleotdeos do PS1. Pormeio dessa estratgia, um outro gene foi identificado nocromossomo 1 e chamado de gene presenil-2 (PS2). Oproduto desse novo gene tambm uma protena demembrana, composta por 448 aminocidos.

Acredita-se que esse gene seja responsvel por umpequeno nmero de casos de DA (menos de 0,5%)


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Diagnstico

No existe um nico teste Processo de eliminao:

Avaliao fsica e mental

Diagnstico definitivo:

Bipsia/ Autpsia

Coleta de Informaes com


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Coleta de Informaes com

FAMILIARES:

Informaes comportamentais: Dificuldade de memria

Problemas com

compromissos/contas Dificuldades em tarefas

simples: Higiene, Vestir-se

Perder objetos Histrico Familiar


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Avaliao neuropsicolgica

Descobrir problemas de:Memria

Planejamento

Linguagem

Ateno


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MINI EXAME DO ESTADO MENTAL

(MEEM)

Testes simples

Resoluo de questes simples e desenhos

para verificar demncia:

Teste da memria de curto e longo prazo

Teste da capacidade de aprender

Teste da ateno


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Exames complementares

Descartar outras doenas

Exames de sangue/urina


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Exames de neuroimagem:

Presena de atrofias:

corticais / hipotlamo

Verificar o funcionamento:

Metabolismo ePerfuso

Tomografia por emisso de


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Tomografia por emisso depsitrons (PET)

Declnio do metabolismo da glicose no lobo temporal e parietal.(memria e linguagem).

Tomografia computadorizada por


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Tomografia computadorizada poremisso de fton nico (SPECT)

SPECT pode fornecer informaes sobre acirculao sangunea nas regies cerebrais


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Ressonncia magntica

Avaliao da atrofia cortical Aumento dos ventrculos

Ativao das reas

M A li d fi i l


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RM -Avaliao da atrofia cortical


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RM -Ativao funcional


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Autpsia Mal de Alzheimer

Aumento dos ventrculos

Atrofia cortical

Cicatrizes neurofibrilares

Placas neurticas de

protena amilide


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TRATAMENTO
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MEMANTINA (Alois)-Antagonista do R-NMDA.

Fase inicial Droga seguracom poucos efeitos colaterais.

Faz proteo neuronal atoxicidade do GLU.

Devido ao aumento da

atividade do R-NMDA

Aumento do CA+ I.C.-degenerao neuronal.
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INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE(IAChE)

DONEPEZIL (ARICEPT) GALANTAMINA (REMINYL)
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RIVASTIGMINA (EXELON)INIBIDOR NO SELETIVO

Inibe a ACETILCOLINESTERASE eBUTIRILCOLINESTERASE.

EFEITOS COLATERAIS
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EFEITOS COLATERAISEm razo do aumento da atividade colinrgica.

Aumentam a secreo cida gstrica.

Pode causar inapetncia grave, vmitos eemagrecimento.

Podem ter efeitos vagotnicos sobre afreqncia cardaca (bradicardia).

Outros sintomas como tonturas, cefalia,

agitao, insnia, cimbras, sudorese, aumento dasecreo brnquica.
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TERAPIA COMBINADA

Benefcio estatstico da terapiacombinada se comparado aos

pacientes que usaram monoterapia.
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TACRINA (Tacrinal)

1 frmaco para tratar a doena deAlzheimer. Tambm inibidor da acetilcolinesterasee da butilrilcolinesterase. Em desuso devido aos efeitos colaterais

colinrgicos, como nuseas, clicasabdominais e elevado risco dehepatoxicidade.

OS OS
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TRATAMENTOS ALTERNATIVOS(NO CONCLUSIVOS)

ANTIOXIDANTES. ANTIINFLAMATRIOS.

ESTATINAS. GINKO-BILOBA. INSULINA.

ANTIDEPRESSIVOS.
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PERSPECTIVAS FUTURAS. FATOR de CRESCIMENTO NEURONAL.

Ao do fator de crescimento neuronal (NGF).

TERAPUTICAS ANTIAMILIDES.Frmacos com propriedades antiamilide.

IMUNOTERAPIA da DA.Clareamento das placas beta-amilidemediadas por Ac.

CLULA TRONCO.
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Bibliografia http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol27/n2/art104.htm http://biobioalzheimer.blogspot.com/2010/07/genetica-do-

alzheimer.html NITRINI, Ricardo; TAKADA, Leonel Tadao Fisiopatologia da

Doena de Alzheimer

SMITH, Marlia de Arruda Cardoso - Doena de Alzheimer - RevBras Psiquiatr; Gentica - vol. 21 - outubro 1999 CRUZ, Vtor Tedim et al. Sintomas Iniciais De Demncia De

Alzheimer A percepo dos Familiares; Acta Med Port 2004; 17:437-444

NETO, Emmanuel Dias et al. -ApolipoprotenaE e a Doena deAlzheimer; Rev. Psiq. Cln. 31 (1);26-33, 2004
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