leucemias cronicas - 2008 [modo de compatibilidade

Pro NK Cell

NK Cell

LEUCEMIA MIELÓIDE LEUCEMIA MIELÓIDE CRONICACRONICA

CONSIDERAÇÕES GERAIS:CONSIDERAÇÕES GERAIS:

CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS:CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS:1.1.1.1. AGUDASAGUDAS

-- MIELÓIDESMIELÓIDES-- LINFÓIDESLINFÓIDES

2. 2. CRÔNICASCRÔNICAS-- MIELÓIDESMIELÓIDES-- LINFÓIDESLINFÓIDES


CONSIDERAÇÕES GERAIS:CONSIDERAÇÕES GERAIS:

DIFERENÇAS ENTRE LEUCEMIAS DIFERENÇAS ENTRE LEUCEMIAS AGUDAS E CRÔNICASAGUDAS E CRÔNICAS

1.1. CLÍNICACLÍNICA2.2. NÚMERO DE BLASTOSNÚMERO DE BLASTOS3.3. MATURIDADE CELULARMATURIDADE CELULAR4.4. MORFOLOGIA CELULARMORFOLOGIA CELULAR

LEUCEMIAS AGUDAS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

LLA-B LMA-M0

LLA-T


��CONSIDERAÇÕES GERAIS:CONSIDERAÇÕES GERAIS:-- GRUPO; DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVASGRUPO; DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS-- CARACTERÍSTICA: AUMENTO PRODUÇÃO CARACTERÍSTICA: AUMENTO PRODUÇÃO

CELULARCELULARCELULARCELULAR-- CRESCIMENTO CLONALCRESCIMENTO CLONAL1. LMC1. LMC2. POLICITEMIA VERA2. POLICITEMIA VERA3. TROMBOCITEMIA ESSENCIAL3. TROMBOCITEMIA ESSENCIAL4. MIELOFIBROSE. 4. MIELOFIBROSE.

Generation of a Generation of a Chromosomal Chromosomal TranslocationTranslocation

� Gene translocations occur when chromosomes break and rejoin, juxtaposing the genes from one part of genes from one part of one chromosome and genes of a second chromosome

Cross NC et al. Leukemia. 2002;16:1207-1212.

Generation of a Gene Fusion Generation of a Gene Fusion and Downstream Effects and Downstream Effects � Translocations result in fused

genes, which are then transcribed into a fused mRNA that can be translated into a fused protein

� The fused protein combines � The fused protein combines domains from the 2 corresponding normal proteins to create a novel protein with new functional properties

� Processes such as proliferation, apoptosis, differentiation, and motility may be affected by the new fusion protein

Cross NC et al. Leukemia. 2002;16:1207-1212.

Chronic Myeloid Leukemia Is Chronic Myeloid Leukemia Is Driven Driven by the BCRby the BCR--ABL Fusion ProteinABL Fusion Protein

Druker BJ et al. Nat Med. 1996;2:561-566; Buchdunger E et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:139-145.

CROMOSSOMO PHILADELPHIA

LEUCEMIA MIELÓIDE LEUCEMIA MIELÓIDE CRONICACRONICA��DEFINIÇÃO:DEFINIÇÃO:-- DESORDEM CLONAL DA CÉLULA TRONCO, COM DESORDEM CLONAL DA CÉLULA TRONCO, COM

AUMENTO DA MIELOPOIESE NA PRESENÇA DE AUMENTO DA MIELOPOIESE NA PRESENÇA DE CROMOSSOMO PHILADELPHIA.CROMOSSOMO PHILADELPHIA.

-- PH1: TRANSLOCAÇÃO DO PROTOPH1: TRANSLOCAÇÃO DO PROTO--ONCOGENONCOGEN-- PH1: TRANSLOCAÇÃO DO PROTOPH1: TRANSLOCAÇÃO DO PROTO--ONCOGENONCOGENABELSON (abl) NO CROMOSSOMO 9 PARA UMA ABELSON (abl) NO CROMOSSOMO 9 PARA UMA

REGIÃO DE QUEBRA bcr REGIÃO DE QUEBRA bcr ( BREAKPOINT CLUSTER REGION ) NO ( BREAKPOINT CLUSTER REGION ) NO

CROMOSSOMO 22. COM A FORMAÇÃO DE UM CROMOSSOMO 22. COM A FORMAÇÃO DE UM GEN DE FUSAO CHAMADO bcrGEN DE FUSAO CHAMADO bcr--abl.abl.


��FISIOPATOLOGIA:FISIOPATOLOGIA:-- REARRANJO GÊNICO LEVA À EXPRESSÃO DE UM REARRANJO GÊNICO LEVA À EXPRESSÃO DE UM

PRODUTO PROTEICO bcrPRODUTO PROTEICO bcr--abl DE 210 (p210) e abl DE 210 (p210) e 190 (p190) kDA QUE DIFEREM NO RESÍDUO DE 190 (p190) kDA QUE DIFEREM NO RESÍDUO DE 190 (p190) kDA QUE DIFEREM NO RESÍDUO DE 190 (p190) kDA QUE DIFEREM NO RESÍDUO DE AMINOÁCIDOS DA PORÇÃO bcr.AMINOÁCIDOS DA PORÇÃO bcr.

-- p190 MAIS ASSOCIADA COM LLA PH1+p190 MAIS ASSOCIADA COM LLA PH1+-- p210 ENCONTRADA EM LMC E LLAp210 ENCONTRADA EM LMC E LLA-- ATIVIDADE TIROSINA QUINASE É AUMENTADA, ATIVIDADE TIROSINA QUINASE É AUMENTADA,

ISTO AMPLIFICA OS SINAIS CELULARES DE ISTO AMPLIFICA OS SINAIS CELULARES DE PROLIFERAÇAO, AUMENTANDO A PROLIFERAÇAO, AUMENTANDO A PROLIFERAÇÃO CELULAR.PROLIFERAÇÃO CELULAR.

LMCLMC

•• ProteínaProteína quiméricaquimérica ativadaativada (p(p210210--BCR/ABL)BCR/ABL) comcom asas funçõesfunções::

-- promoverpromover aa leucemogêneseleucemogênese..-- impedeimpede aa controlecontrole normalnormal dada célulacélula..-- alteraaltera aa adesãoadesão celularcelular..-- alteraaltera aa adesãoadesão celularcelular..-- reduzreduz aa apoptoseapoptose celularcelular..-- permitepermite aa célulacélula sofrersofrer aa açãoação dede

citocinascitocinas dede crescimentocrescimento ee proliferaçãoproliferação..


FISIOPATOLOGIA:FISIOPATOLOGIA:

-- A INSTABILIDADE GÊNICA PREDISPÕE AO A INSTABILIDADE GÊNICA PREDISPÕE AO -- A INSTABILIDADE GÊNICA PREDISPÕE AO A INSTABILIDADE GÊNICA PREDISPÕE AO DESENVOLVIMENTO DE LEUCEMIA DESENVOLVIMENTO DE LEUCEMIA AGUDA.AGUDA.

-- O CLONE ANORMAL INIBE AS CÉLULAS O CLONE ANORMAL INIBE AS CÉLULAS NORMAIS, MAS ESTAS PERMANECEM NA NORMAIS, MAS ESTAS PERMANECEM NA MEDULA ÓSSEA.MEDULA ÓSSEA.


��CLÍNICA:CLÍNICA:

-- FASE CRÔNICA: 3 FASE CRÔNICA: 3 -- 5 ANOS: LEUCOCITOSE,5 ANOS: LEUCOCITOSE,ESPLENOMEGALIA (ASSINTOMÁTICA)ESPLENOMEGALIA (ASSINTOMÁTICA)ESPLENOMEGALIA (ASSINTOMÁTICA)ESPLENOMEGALIA (ASSINTOMÁTICA)-- FASE ACELERADA: AUMENTO DO BAÇO, FÍGADO, FASE ACELERADA: AUMENTO DO BAÇO, FÍGADO,

ANEMIA, EMAGRACIMENTO, FADIGA, FEBRE, ANEMIA, EMAGRACIMENTO, FADIGA, FEBRE, HIPERURICEMIA, HIPERMETABOLISMO, DORES HIPERURICEMIA, HIPERMETABOLISMO, DORES ÓSSEAS, RESISTÊNCIA À TERAPIA, ÓSSEAS, RESISTÊNCIA À TERAPIA, MIELOFIBROSE, AUMENTO DO NÚMERO DE MIELOFIBROSE, AUMENTO DO NÚMERO DE BLASTOS.BLASTOS.

-- CRISE BLÁSTICA= LEUCEMIA AGUDACRISE BLÁSTICA= LEUCEMIA AGUDA


��LABORATÓRIO:LABORATÓRIO:

-- FOSFATASE ALCALINA DOS LEUCÓCITOSFOSFATASE ALCALINA DOS LEUCÓCITOSAUSENTE OU MUITO DIMINUÍDA.AUSENTE OU MUITO DIMINUÍDA.AUSENTE OU MUITO DIMINUÍDA.AUSENTE OU MUITO DIMINUÍDA.

-- LEUCOCITOSE, GRANULOCITOSE, DESVIO A LEUCOCITOSE, GRANULOCITOSE, DESVIO A ESQUERDA, BLASTOS, EOSINOFILIA, BASOFILIA.ESQUERDA, BLASTOS, EOSINOFILIA, BASOFILIA.

-- ANEMIAANEMIA-- TROMBOCITOSETROMBOCITOSE-- MEDULA ÓSSEA: HIPERCELULARMEDULA ÓSSEA: HIPERCELULAR-- HIPERURICEMIAHIPERURICEMIA


��LABORATÓRIO:LABORATÓRIO:

-- FASE ACELERADA E CRISE BLÁSTICA:FASE ACELERADA E CRISE BLÁSTICA:BLASTOS EM GERAL MIELÓIDES (70%), BLASTOS EM GERAL MIELÓIDES (70%), BLASTOS EM GERAL MIELÓIDES (70%), BLASTOS EM GERAL MIELÓIDES (70%), RARAMENTE CRISE BLASTICA RARAMENTE CRISE BLASTICA BASOFÍLICA, ERITRÓIDE OU BASOFÍLICA, ERITRÓIDE OU MEGACARIOCÍTICA.MEGACARIOCÍTICA.


��DIAGNÓSTICO:DIAGNÓSTICO:

-- LEUCOCITOSELEUCOCITOSE-- ESPLENOMEGALIAESPLENOMEGALIA-- CROMOSSOMO PHILADELPHIACROMOSSOMO PHILADELPHIA-- CROMOSSOMO PHILADELPHIACROMOSSOMO PHILADELPHIA

OBS PH1OBS PH1--: AS PROTEÍNAS bcr: AS PROTEÍNAS bcr--abl PODEM SE abl PODEM SE DETECTADAS POR PCR.DETECTADAS POR PCR.

LMC JUVENIL: < 4 ANOS DE IDADE, PH1LMC JUVENIL: < 4 ANOS DE IDADE, PH1--, , TROMBOCITOPENIA E MONOCITOSE, TROMBOCITOPENIA E MONOCITOSE, RARAMENTE TRANSFORMAÇÃO BLÁSTICA.RARAMENTE TRANSFORMAÇÃO BLÁSTICA.

MORTE EM GERAL POR INFECÇÃO.MORTE EM GERAL POR INFECÇÃO.


��TRATAMENTO E PROGNÓSTICO:TRATAMENTO E PROGNÓSTICO:

-- CURA: TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEACURA: TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA--ALFA INTERFERON: SELETIVO EM INIBIR CLONES ALFA INTERFERON: SELETIVO EM INIBIR CLONES

NEOPLÁSICOSNEOPLÁSICOSNEOPLÁSICOSNEOPLÁSICOS-- HIDROXIURÉIAHIDROXIURÉIA-- BUSSULFANBUSSULFAN-- CITOSINA ARABINOSÍDIOCITOSINA ARABINOSÍDIO-- IMATINIB (GLIVEC)IMATINIB (GLIVEC)

SINAIS DE MAU PROGNÓSTICO: EOSINOFILIA, SINAIS DE MAU PROGNÓSTICO: EOSINOFILIA, BASOFILIA, DUPLO PH1, IDADE TAMANHO DO BASOFILIA, DUPLO PH1, IDADE TAMANHO DO BAÇO.BAÇO.

Mechanism of Action of ImatinibMechanism of Action of Imatinib

� Imatinib is a small-molecule selective TK inhibitor that targets sensitive kinases and competitively inhibits the ATP binding site of the enzyme, leading to growth arrest or apoptosis in cells that express that fusion kinase

ATP, adenosine triphosphate; TK, tyrosine kinase.

Giles FJ et al. Curr Mol Med. 2005;5:615-623, 2005; Jones RL et al. Expert Opin Drug Saf. 2005;4:183-191.


��TRATAMENTO E PROGNÓSTICO:TRATAMENTO E PROGNÓSTICO:

-- CRISE BLÁSTICA: 20%/ANO APÓS O PRIMEIRO CRISE BLÁSTICA: 20%/ANO APÓS O PRIMEIRO ANO.ANO.

-- SOBREVIDA MÉDIA: 4 SOBREVIDA MÉDIA: 4 -- 5 ANOS5 ANOS-- SOBREVIDA MÉDIA: 4 SOBREVIDA MÉDIA: 4 -- 5 ANOS5 ANOS-- FASE ACELERADA: MÉDIA: 85 SEMANASFASE ACELERADA: MÉDIA: 85 SEMANAS-- CRISE BLÁSTICA: 15 CRISE BLÁSTICA: 15 -- 20 SEMANAS20 SEMANAS-- CRISE BLÁSTICA: TRATACRISE BLÁSTICA: TRATA--SE COMO LEUCEMIA SE COMO LEUCEMIA

AGUDA, MAS É DE DIFÍCIL CONTROLE.AGUDA, MAS É DE DIFÍCIL CONTROLE.-- IRRADIAÇÃO ESPLÊNICA E ESPLENECTOMIA IRRADIAÇÃO ESPLÊNICA E ESPLENECTOMIA


��DIAGNÓSTICO DIFERENDIAL:DIAGNÓSTICO DIFERENDIAL:

-- POLICITEMIA VERA: ESSENCIAL E POLICITEMIA VERA: ESSENCIAL E -- POLICITEMIA VERA: ESSENCIAL E POLICITEMIA VERA: ESSENCIAL E SECUNDÁRIA.SECUNDÁRIA.

--TROMBOCITEMIA: ESSENCIAL E TROMBOCITEMIA: ESSENCIAL E SECUNDÁRIA.SECUNDÁRIA.

-- MIELOFIBROSE: ESSENCIAL E MIELOFIBROSE: ESSENCIAL E SECUNDÁRIA SECUNDÁRIA

LEUCEMIA LINFÓIDE LEUCEMIA LINFÓIDE CRONICACRONICA

��DEFINIÇÃO:DEFINIÇÃO:

-- NEOPLASIA DE LINFÓCITOS ATIVADOS COM NEOPLASIA DE LINFÓCITOS ATIVADOS COM MORFOLOGIA NORMAL E QUE SE ACUMULAM NA MORFOLOGIA NORMAL E QUE SE ACUMULAM NA MORFOLOGIA NORMAL E QUE SE ACUMULAM NA MORFOLOGIA NORMAL E QUE SE ACUMULAM NA MEDULA ÓSSEA, LINFONODOS, BAÇO, FÍGADO E MEDULA ÓSSEA, LINFONODOS, BAÇO, FÍGADO E SANGUE.SANGUE.

-- EM GERAL ACIMA DOS 50 ANOS.EM GERAL ACIMA DOS 50 ANOS.-- MAIS COMUM EM HOMENSMAIS COMUM EM HOMENS-- ALTERAÇÃO CITOGENÉTICA: TRISSOMIA DO ALTERAÇÃO CITOGENÉTICA: TRISSOMIA DO

CROMOSSOMO 12.CROMOSSOMO 12.-- DOENÇA CLONAL: EM GERAL CÉLULAS B, MAIS DOENÇA CLONAL: EM GERAL CÉLULAS B, MAIS

RARAMENTE T OU NK.RARAMENTE T OU NK.


��DIAGNÓSTICO:DIAGNÓSTICO:

-- EXAME FÍSICO: ORGANOMEGALIASEXAME FÍSICO: ORGANOMEGALIAS-- EXAME FÍSICO: ORGANOMEGALIASEXAME FÍSICO: ORGANOMEGALIAS

-- SANGUE PERIFÉRICO: LINFOCITOSE COM SANGUE PERIFÉRICO: LINFOCITOSE COM MORFOLOGIA NORMAL.MORFOLOGIA NORMAL.

-- HIPOGAMAGLOBULINEMIAHIPOGAMAGLOBULINEMIA


��DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

-- LINFOCITOSE REATIVALINFOCITOSE REATIVA-- SÍNDROME DE SÈZARY (MICOSE FUNGÓIDE)SÍNDROME DE SÈZARY (MICOSE FUNGÓIDE)-- LEUCEMIA T DO ADULTO ASSOCIADA AO VÍRUS LEUCEMIA T DO ADULTO ASSOCIADA AO VÍRUS

HTLVHTLV--II-- LINFOMASLINFOMAS-- LEUCEMIA PROLINFOCÍTICALEUCEMIA PROLINFOCÍTICA-- TRICOLEUCEMIATRICOLEUCEMIA-- MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖMMACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM


��CLÍNICA:CLÍNICA:

-- MÍNIMO: 5000 LINFÓCITOS/mm CÚBICOMÍNIMO: 5000 LINFÓCITOS/mm CÚBICO-- DIAGNÓSTICO INCIDENTAL: DIAGNÓSTICO INCIDENTAL: -- DIAGNÓSTICO INCIDENTAL: DIAGNÓSTICO INCIDENTAL:

ASSINTOMÁTICOSASSINTOMÁTICOS-- CLÍNICA VARIA COM O GRAU DE CLÍNICA VARIA COM O GRAU DE

INFILTRAÇÃO DE ORGÃOS, ANEMIA E INFILTRAÇÃO DE ORGÃOS, ANEMIA E TROMBOCITOPENIA.TROMBOCITOPENIA.

-- CÉLULAS COM MARCADORES B (CD 19, CÉLULAS COM MARCADORES B (CD 19, 2020,21,23,24,25) E UM MARCADOR T (CD ,21,23,24,25) E UM MARCADOR T (CD 5)5)


��PROGNÓSTICO:PROGNÓSTICO:-- VARIA COM O ESTADIAMENTO (BINET):VARIA COM O ESTADIAMENTO (BINET):1. ESTADIO A: LINFOCITOSE COM 1. ESTADIO A: LINFOCITOSE COM

ENVOLVIMENTO CLÍNICO DE MENOS QUE 3 ENVOLVIMENTO CLÍNICO DE MENOS QUE 3 GRUPOS DE LINFONODOS, SEM ANEMIA OU GRUPOS DE LINFONODOS, SEM ANEMIA OU TROMBOCITOPENIA: SOBREVIDA 8 TROMBOCITOPENIA: SOBREVIDA 8 -- 10 ANOS.10 ANOS.TROMBOCITOPENIA: SOBREVIDA 8 TROMBOCITOPENIA: SOBREVIDA 8 -- 10 ANOS.10 ANOS.

2. ESTADIO B: MAIS QUE 3 GRUPOS DE 2. ESTADIO B: MAIS QUE 3 GRUPOS DE LINFONODOS ENVOLVIDOS. SEM ANEMIA OU LINFONODOS ENVOLVIDOS. SEM ANEMIA OU TROMBOCITOPENIA: SOBREVIDA 5 TROMBOCITOPENIA: SOBREVIDA 5 -- 6 ANOS6 ANOS

3. ESTADIO C: ANEMIA OU TROMBOCITOPENIA 3. ESTADIO C: ANEMIA OU TROMBOCITOPENIA INDEPENDENTE DO GRUP DE LIFONODOS INDEPENDENTE DO GRUP DE LIFONODOS ENVOLVIDOS: SOBREVIDA DE 2.5 ANOS.ENVOLVIDOS: SOBREVIDA DE 2.5 ANOS.


��PROGNÓSTICO:PROGNÓSTICO:

-- 20% DOS PACIENTES COM DOENÇA 20% DOS PACIENTES COM DOENÇA -- 20% DOS PACIENTES COM DOENÇA 20% DOS PACIENTES COM DOENÇA AVANÇADA DESENVOLVEM TESTE DE AVANÇADA DESENVOLVEM TESTE DE COOMBS + E ANEMIA HEMOLÍTICA COOMBS + E ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE.AUTOIMUNE.

-- RARAMENTE PODE EVOLUIR PARA RARAMENTE PODE EVOLUIR PARA LINFOMA DIFUSO DE GRANDE CÉLULAS ( LINFOMA DIFUSO DE GRANDE CÉLULAS ( SÍNDROME DE RICHTER) SÍNDROME DE RICHTER)


��TRATAMENTO:TRATAMENTO:-- DEPENDE DA FASE DA DOENÇA E DO DEPENDE DA FASE DA DOENÇA E DO

PROGNÓSTICO:PROGNÓSTICO:-- DROGAS:DROGAS:---- DEOXICOFORMICINA ( PENTOSTATINA)DEOXICOFORMICINA ( PENTOSTATINA)---- 22--CLORDEOXIADENOSINACLORDEOXIADENOSINA---- FLUDARABINEFLUDARABINE---- CORTICÓIDES (AHAII)CORTICÓIDES (AHAII)---- RITUXIMAB (ANTICORPO ANTI CD20)RITUXIMAB (ANTICORPO ANTI CD20)

-- ESPLENECTOMIAESPLENECTOMIA

-- GAMA GLOBULINASGAMA GLOBULINAS

TRICOLEUCEMIATRICOLEUCEMIA

��DEFINIÇÃO:DEFINIÇÃO:

-- NEOPLASIA LINFÓIDE CARACTERIZADA NEOPLASIA LINFÓIDE CARACTERIZADA POR CITOPENIAS, ESPLENOMEGALIA, POR CITOPENIAS, ESPLENOMEGALIA, PROLIFERAÇÃO CELULAR TÍPICA.PROLIFERAÇÃO CELULAR TÍPICA.PROLIFERAÇÃO CELULAR TÍPICA.PROLIFERAÇÃO CELULAR TÍPICA.

-- EM GERAL APÓS 40 ANOSEM GERAL APÓS 40 ANOS-- MORTE POR INFECÇÃO OPORTUNÍSTICAMORTE POR INFECÇÃO OPORTUNÍSTICA-- TRATAMENTO: INTERFERON, 2TRATAMENTO: INTERFERON, 2--CDA, CDA,

PENTOSTATINA.PENTOSTATINA.

HAIRY CELL LEUKEMIA

HAIRY CELL LEUKEMIA - tartrate-resistant acid phosphatase

(TRAP) activity of lymphocytes

TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEATRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

POR HOJE É SÓ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!POR HOJE É SÓ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Unmutated Ig VH Genes Are Associated With a More Aggressive Form

of Chronic Lymphocytic Leukemia

α deletion in 13q (55 percent),

α deletion in 11q (18 percent),

α trisomy of 12q (16 percent),

α deletion in 17p (7 percent), and a

α deletion in 6q (6 percent).

17p- and 11q-deletion groups had more advanced disease

Patients with 17p deletions had the shortest median treatment-free interval (9 months),and those with 13q deletions had the longest (92 months).

In multivariate analysis, the presence or absence of a 17p deletion, the presence or absence of an 11q deletion,age, Binet stage, the serum lactate dehydrogenase level,and the white-cell count gave significant prognostic information.

. Those patients with unmutated V genes displayed

higher percentages of CD38+ B-CLL cells (30%)

than those with mutated V genes that had lower percentages

of CD38+ cells (<30%).

Patients in both the unmutated and the 30% CD38+ groups

responded poorly

to continuous multiregimen chemotherapy

(including fludarabine)

to continuous multiregimen chemotherapy

(including fludarabine)

and had shorter survival

. In contrast, the mutated and the <30% CD38+ groups

required minimal

or no chemotherapy and had prolonged survival

Name Target Company Class

Bevacizumab VEGF Genentech Monoclonal antibody

BIBW 2992 EGFR and Erb2 Boehringer Ingelheim Small molecule

Cetuximab Erb1 Imclone/BMS Monoclonal antibody

Imatinib Bcr-Abl Novartis Small molecule

Trastuzumab Erb2 Genentech/Roche Monoclonal antibody

Gefitinib EGFR AstraZeneca Small molecule

Ranibizumab VEGF Genentech Monoclonal antibody

Currently there are several drugs launched that target protein kinases and the receptors that activate them:

Pegaptanib VEGF OSI/Pfizer Small molecule

Sorafenib multiple targets Onyx/Bayer Small molecule

Dasatinib multiple targets BMS Small molecule

Sunitinib multiple targets Pfizer Small molecule

Erlotinib Erb1 Genentech/Roche Small molecule

Nilotinib Bcl-Abr Novartis Small molecule

Lapatinib Erb1/Erb2 GSK Small molecule

Panitumumab EGFR Amgen Monoclonal antibody

Tyrosine kinases are a subclass of protein kinase, see there for the principles of protein

phosphorylation

A tyrosine kinase is an enzyme that can transfer a phosphate group from ATP to a

tyrosine residue in a protein. Tyrosine kinases are a subgroup of the larger class of

protein kinases. Phosphorylation of proteins by kinases is an important mechanism in

signal transduction for regulation of enzyme activity.

There are over 100 3D structures of tyrosine kinases available at the Protein Data

Bank. An example is PDB 1IRK, the crystal structure of the tyrosine kinase domain of

the human insulin receptor.

Most tyrosine kinases have an associated protein tyrosine phosphatase.

Approximately 2000 kinases are known and more than 90 Protein Tyrosine Kinases

(PTKs) have been found in the human genome. They are divided into two classes,

receptor and non-receptor PTKs. At present, 58 receptor tyrosine kinases (RTKs) are

known, grouped into 20 subfamilies. They play pivotal roles in diverse cellular activities

including growth, differentiation, metabolism, adhesion, motility, death [1]. RTKs are

composed of an extracellular domain, which is able to bind a specific ligand, a

transmembrane domain, and an intracellular catalytic domain, which is able to bind

and phosphorylate selected substrates. Binding of a ligand to the extracellular region

causes a series of structural rearrangements in the RTK that lead to its enzymatic

activation. In particular, movement of some parts of the kinase domain gives free

access to adenosine triphosphate (ATP) and the substrate to the active site. This

triggers a cascade of events through phosphorylation of intracellular proteins that triggers a cascade of events through phosphorylation of intracellular proteins that

ultimately transmit ("transduce") the extracellular signal to the nucleus, causing

changes in gene expression. Many RTKs are involved in oncogenesis, either by gene

mutation, or chromosome translocation [2], or simply by over-expression. In every case,

the result is a hyper-active kinase, that confers an aberrant, ligand-independent, non-

regulated growth stimulus to the cancer cells.

LMCLMC

•• AA LeucemiaLeucemia MielóideMielóide CrônicaCrônica (LMC)(LMC) éé umaumadoençadoença clonalclonal hematopoiéticahematopoiética dada célulacélulatroncotronco caracterizadacaracterizada pelapela translocaçãotranslocaçãot(t(99::2222)) conhecidaconhecida comocomo cromossomocromossomoPhiladelphiaPhiladelphia..PhiladelphiaPhiladelphia..

•• AA conseqüênciaconseqüência molecularmolecular destadestatranslocaçãotranslocação produzproduz umum genegene híbridohíbrido dedefusão,fusão, oo BCR/ABL,BCR/ABL, resultandoresultando nanaproduçãoprodução ee ativaçãoativação dada proteínaproteína tirosinatirosina--quinasequinase capazcapaz dede desencadeardesencadear oosurgimentosurgimento dada LMCLMC..

LMCLMC

•• ProteínaProteína quiméricaquimérica ativadaativada (p(p210210--BCR/ABL)BCR/ABL) comcom asas funçõesfunções::

-- promoverpromover aa leucemogêneseleucemogênese..-- impedeimpede aa controlecontrole normalnormal dada célulacélula..-- alteraaltera aa adesãoadesão celularcelular..-- alteraaltera aa adesãoadesão celularcelular..-- reduzreduz aa apoptoseapoptose celularcelular..-- permitepermite aa célulacélula sofrersofrer aa açãoação dede

citocinascitocinas dede crescimentocrescimento ee proliferaçãoproliferação..

Mesilato de ImatinibMesilato de Imatinib-- 1100 InibidorInibidor dede TirosinaTirosina--quinasequinase..-- AlvoAlvo molecularmolecular nono tratamentotratamento dada LMCLMC ememtodastodas asas fasesfases (( Crônica,Crônica, Acelerada,Acelerada, BlásticaBlásticaee LLALLA Ph+)Ph+)..

-- RespostasRespostas hematológicas,hematológicas, citogenéticascitogenéticas ee-- RespostasRespostas hematológicas,hematológicas, citogenéticascitogenéticas eemolecularesmoleculares superioressuperiores aoao tratamentostratamentosanterioresanteriores..

-- SobrevidaSobrevida globalglobal muitomuito boaboa aa longolongo prazoprazo seseconsolidandoconsolidando comocomo 11ªª linhalinha dede tratamentotratamentoparapara todostodos osos pacientespacientes comcom LMCLMC

PESQUISA DE MUTAÇÕESPESQUISA DE MUTAÇÕES

•• Maior mecanismo de resistênciaMaior mecanismo de resistência•• Detecção em todo o domínio quinaseDetecção em todo o domínio quinase

–– Colocar figura glivec se ligando e explicarColocar figura glivec se ligando e explicar

Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 344:1084-1086

Nomenclatura de mutaçõesNomenclatura de mutações

ABLABL

Alternate first exonsAlternate first exons

1a1a1b1b 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111

Susan Branford, IMVS, Adelaide, 2007

Mutações BCRMutações BCR--ABL são numeradas de acordo com ABL são numeradas de acordo com sequência ABL a partir do exon 1asequência ABL a partir do exon 1a–– M14752M14752

Aminoácidos são numerados a partir do codon de iniciação no Aminoácidos são numerados a partir do codon de iniciação no nucleotídeo 365nucleotídeo 365

1a1a

Estimativas para o ano 2008 das taxas brutas de incidência por 100.000 e de número de casos novos por câncer, em homens, segundo localização primária.* (TABELA 4)

Localização PrimáriaNeoplasia maligna

Estimativa dos Casos Novos

Estado Capital

Casos Taxa Bruta Casos Taxa Bruta

Próstata 49.530 52,43 13.990 67,81

Traquéia, Brônquio e Pulmão 17.810 18,86 5.150 24,91

Estômago 14.080 14,92 3.590 17,42

Cólon e Reto 12.490 13,23 4.360 20,99

Cavidade Oral 10.380 11,00 3.000 14,45

Esôfago 7.900 8,35 1.640 7,84

Leucemias 5.220 5,52 1.460 7,06

Pele Melanoma 2.950 3,09 830 3,80

Outras Localizações 55.610 58,87 17.010 82,32

Subtotal 175.970 186,29 51.030 246,97

Pele não Melanoma 55.890 59,16 13.230 64,02

Todas as Neoplasias 231.860 245,47 64.260 310,93

Localização PrimáriaNeoplasia maligna


Estado Capital

Casos Taxa Bruta Casos Taxa Bruta

Próstata 49.530 52,43 13.990 67,81

Traquéia, Brônquio e Pulmão 17.810 18,86 5.150 24,91

Estômago 14.080 14,92 3.590 17,42

Cólon e Reto 12.490 13,23 4.360 20,99

Cavidade Oral 10.380 11,00 3.000 14,45

Esôfago 7.900 8,35 1.640 7,84

Leucemias 5.220 5,52 1.460 7,06

Pele Melanoma 2.950 3,09 830 3,80


Subtotal 175.970 186,29 51.030 246,97



Estimativas para o ano 2008 das taxas brutas de incidência por 100.000 e de número de casos novos por câncer, em mulheres, segundo localização primária.* (TABELA 5)

49.530 52,43 13.990 67,81

ia, Brônquio e Pulmão 17.810 18,86 5.150 24,91

14.080 14,92 3.590 17,42

12.490 13,23 4.360 20,99

10.380 11,00 3.000 14,45

7.900 8,35 1.640 7,84

5.220 5,52 1.460 7,06

Pele Melanoma 2.950 3,09 830 3,80


175.970 186,29 51.030 246,97



Estimativas para o ano 2008 das taxas brutas de incidência por 100.000 e de número de casos novos por câncer, em mulheres, segundo localização primária.* (TABELA 5)

ão PrimáriaNeoplasia maligna


Estado Capital

CasosTaxa Bruta

CasosTaxa Bruta

Mama Feminina 49.400 50,71 17.400 76,04

18.680 19,18 5.620 24,49

14.500 14,88 5.450 23,80

ia, Brônquio e Pulmão 9.460 9,72 3.070 13,49

7.720 7,93 2.380 10,30

4.320 4,44 1.340 5,89

3.780 3,88 1.140 4,83

Pele Melanoma 2.970 3,03 930 3,69

TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEATRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

Fusion Proteins in Chronic Fusion Proteins in Chronic Myeloproliferative DiseasesMyeloproliferative Diseases•• The efficacy of imatinib in CML has laid the The efficacy of imatinib in CML has laid the

groundwork for therapy of other tumors with groundwork for therapy of other tumors with expression of a defined molecular target that is expression of a defined molecular target that is actively driving tumor proliferation actively driving tumor proliferation

•• Abnormal cell growth in CMPDs is caused by the Abnormal cell growth in CMPDs is caused by the presence of fusion proteins, occasionally presence of fusion proteins, occasionally including ABL, but primarily including PDGFRincluding ABL, but primarily including PDGFRαα or or PDGFRPDGFRββ

•• Because imatinib targets PDGFR in addition to Because imatinib targets PDGFR in addition to ABL, the therapeutic benefits of imatinib have ABL, the therapeutic benefits of imatinib have been assessed in CMPDbeen assessed in CMPD

CML, chronic myeloid leukemia; CMPD, chronic myeloproliferative disease.

Pardanani A et al. Blood. 2004;104:1931-1939.

Fusion Gene Detection and Fusion Gene Detection and DiagnosisDiagnosisChromosoChromoso

malmalRearrangeRearrange

mentmentFusion Fusion GeneGene KaryotypeKaryotype

Diagnostic MethodDiagnostic Method

FISHFISH RTRT--PCRPCRt(9;22)(q34;qt(9;22)(q34;q11)11)

BCRBCR--ABLABL Abnormal Abnormal chromosomes 9 and 22 chromosomes 9 and 22 (Philadelphia (Philadelphia chromosome) visible chromosome) visible on the karyotype on the karyotype

Detection of a Detection of a fusion between fusion between BCRBCR and and ABLABLprobes and split probes and split of the of the ABLABL

Detection of Detection of the the BCRBCR--ABLABLtranscripttranscript

FISH, fluorescence in situ hybridization; RT-PCR, reverse transcription polymerase chain reaction. Markovic VD et al. Leukemia. 2000;14:1157-1160; Schanke JT. Epicentre Forum. 1997;4.

on the karyotype on the karyotype of the of the ABLABLprobeprobe

t(5;12)(q33;pt(5;12)(q33;p13)13)

ETV6ETV6--PDGFRBPDGFRB Abnormal Abnormal chromosomes 5 and 12 chromosomes 5 and 12 visible on the visible on the karyotypekaryotype

Detection of a Detection of a split of the split of the PDGFRBPDGFRB probeprobe

Detection of Detection of the the ETV6ETV6--PDGFRBPDGFRBfusion fusion transcripttranscript

del(4)(q12q12del(4)(q12q12))

FIP1L1FIP1L1--PDGFRAPDGFRA

Not visible on the Not visible on the karyotypekaryotype

Detection of the Detection of the loss of the loss of the chromosomal chromosomal region between region between FIP1L1FIP1L1 and and PDGFRAPDGFRA

Detection of Detection of the the FIPL1L1FIPL1L1--PDGFRAPDGFRAtranscripttranscript

RearrangemenRearrangements of 4q12ts of 4q12

XX--PDGFRAPDGFRA In some cases (not In some cases (not always) a always) a

Detection of a Detection of a split of the split of the

A tyrosine kinase is an enzyme that

can transfer a phosphate group from ATP to

a tyrosine residue in a protein.

Phosphorylation of proteins by kinases is an Phosphorylation of proteins by kinases is an

important mechanism in

signal transduction for regulation of enzyme

activity.

receptor tyrosine kinases (RTKs)

They play pivotal roles in diverse cellular activities including

growth, differentiation, metabolism, adhesion, motility, death [1].

RTKs are composed of an extracellular domain, which is able to bind a specific ligand,

a transmembrane domain, and an intracellular catalytic domain, which is able to bind

and phosphorylate selected substrates.

Binding of a ligand to the extracellular region causes a series of structural

rearrangements in the RTK that lead to its enzymatic activation.

In particular, movement of some parts of the kinase domain gives free access to

adenosine triphosphate (ATP) and the substrate to the active site. This triggers a

cascade of events through phosphorylation of intracellular proteins that ultimately

transmit ("transduce") the extracellular signal to the nucleus, causing changes in gene

expression. Many RTKs are involved in oncogenesis, either by gene mutation, or

chromosome translocation [2], or simply by over-expression. In every case, the result is

a hyper-active kinase, that confers an aberrant, ligand-independent, non-regulated

growth stimulus to the cancer cells.

PESQUISA DE MUTAÇÕESPESQUISA DE MUTAÇÕES

•• Maior mecanismo de resistênciaMaior mecanismo de resistência•• Detecção em todo o domínio quinaseDetecção em todo o domínio quinase

–– Colocar figura glivec se ligando e explicarColocar figura glivec se ligando e explicar

Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 344:1084-1086

leucemias cronicas - 2008 [modo de compatibilidade

Documents