existe associação entre deficiência de vitamina d e ... · lucciano magnavita pinheiro salvador...
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I
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Existe associação entre deficiência de vitamina D e
retinopatia diabética? Uma revisão sistemática
Lucciano Magnavita Pinheiro
Salvador (Bahia)
Novembro, 2015
II
FICHA CATALOGRÁFICA
Universidade Federal da Bahia
Sistema de Bibliotecas Bibliotheca Gonçalo Moniz – Memória da Saúde Brasileira
Pinheiro, Lucciano Magnavita. P654 Existe associação entre deficiência de vitamina D e retinopatia diabética? Uma revisão sistemática / Lucciano Magnavita Pinheiro. – 2015.
VIII, 57 f. Orientador: Prof. Dr. Luís Fernando Fernandes Adan. Monografia (Graduação em Medicina) – Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina da Bahia, 2015. Inclui anexos. 1. Deficiência de vitamina D. 2. Retinopatia diabética. 3. Diabetes mellitus. I. Adan, Luís Fernando Fernandes. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título. CDU: 612.015.6
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Existe associação entre deficiência de vitamina D e
retinopatia diabética? Uma revisão sistemática
Lucciano Magnavita Pinheiro
Professor orientador: Luís Fernando Fernandes Adan
Monografia de Conclusão do
Componente Curricular MED-
B60/2015.1, como pré-requisito
obrigatório e parcial para
conclusão do curso médico da
Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso
de Graduação em Medicina.
Salvador (Bahia)
Novembro, 2015
IV
Monografia: Existe associação entre deficiência de vitamina D e
retinopatia diabética? Uma revisão sistemática, de Lucciano Magnavita
Pinheiro.
Professor orientador: Luís Fernando Fernandes Adan
COMISSÃO REVISORA:
Luís Fernando Fernandes Adan (Presidente, Professor orientador), Professor
do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia.
Crésio de Aragão Dantas Alves, Professor do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Lucas Frederico de Almeida, doutorando do programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal
da Bahia.
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO:
Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e
julgada apta à apresentação pública no IX Seminário
Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da
Bahia/UFBA, com posterior homologação do
conceito final pela coordenação do Núcleo de
Formação Científica e de MED-B60 (Monografia
IV). Salvador (Bahia), em ___ de _____________
de 2015.
V
A vida sem luta é um mar morto no centro do
organismo universal. (Machado de Assis)
VI
Aos meus pais, Kleber e
Liliane
VII
EQUIPE Lucciano Magnavita Pinheiro, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-
e: [email protected]; e
Luís Fernando Fernandes Adan, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA;
Crésio de Aragão Dantas Alves, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA;
Lucas Frederico de Almeida, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA.
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1. Recursos próprios.
VIII
AGRADECIMENTOS
Ao meu Professor orientador, Doutor Luís Fernando Fernandes Adan, pela
presença constante e substantivas orientações acadêmicas e à minha vida
profissional de futuro médico.
1
SUMÁRIO
ÍNDICE DE QUADROS E FLUXOGRAMA 2
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
3
I. RESUMO 4
II. OBJETIVO 5
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 6
IV. METODOLOGIA 12
VI. RESULTADOS 14 VI.1. Características amostrais 18
VI.2. Dosagem de vitamina D 21
VI.3. Avaliação da retinopatia diabética
VI.4. Outras variáveis estudadas
VI.5. Existe associação entre vitamina D e retinopatia diabética
24
26
34
VII. DISCUSSÃO 40
VIII. CONCLUSÕES 45
IX. SUMMARY 46
X. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
47
XI. ANEXO ANEXO I: Referências de artigos não lidos e excluídos
ANEXO II: Referências de artigos lidos e excluídos
54
56
2
ÍNDICE DE QUADROS E FLUXOGRAMA
QUADROS
QUADRO 1. Artigos encontrados na busca e excluídos do estudo (n=15) por não
atenderem aos critérios de elegibilidade para leitura e/ ou por não se adequarem ao
filtro de idiomas
QUADRO 2. Artigos lidos integralmente e excluídos do estudo (n=7) por não
atenderem aos critérios de seleção para análise
QUADRO 3. Apresentação dos artigos selecionados em função do fator de
impacto (FI) do periódico e do tipo de estudo
QUADRO 4. Características amostrais dos estudos revisados
QUADRO 5. Caracterização de variáveis biológicas e demográficas associadas à
retinopatia diabética nos estudos revisados
QUADRO 6. Características metodológicas dos estudos revisados
QUADRO 7. Resultados principais obtidos a partir dos estudos revisados
FLUXOGRAMA
FLUXOGRAMA 1. Fluxograma de seleção dos artigos
15
16
17
19-21
29-32
32-33
38-39
16
3
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
RD Retinopatia diabética
VD Vitamina D
VDD Deficiência de vitamina D
VDR Receptor de vitamina D
VDI Insuficiência de vitamina D
DM Diabetes mellitus
DM1 Diabetes mellitus tipo 1
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
NDR Sem retinopatia diabética
BDR Retinopatia diabética não proliferativa
Pré-PDR Retinopatia diabética pré-proliferativa
PDR Retinopatia diabética proliferativa
NSTDR Retinopatia diabética sem
comprometimento visual
STDR Retinopatia diabética com
comprometimento visual
EMCS Edema macular clinicamente
significativo
4
I. RESUMO
Os estudos atuais sobre a vitamina D correlacionam-na à fisiopatologia de doenças
crônicas, como as cardiovasculares, neoplásicas e autoimunes. A associação de vitamina
D à retinopatia diabética é ao mesmo tempo tema de incertezas e perspectivas
científicas, frente às prevalências crescentes de deficiência de vitamina D (VDD) e
retinopatia diabética (RD). OBJETIVO: Avaliar a existência de associação entre
deficiência de vitamina D e presença de retinopatia em indivíduos com diabetes mellitus
(DM). METODOLOGIA: Revisão sistemática de publicações nas áreas de saúde nas
bases de dados Pubmed, Lilacs e Scielo. Foram utilizados os descritores: “vitamina D”,
“deficiência de vitamina D” e “retinopatia diabética” e seus correspondentes em inglês e
português. Inicialmente, foram analisados títulos e resumos para determinar o ajuste
potencial aos critérios de elegibilidade para leitura. Os artigos considerados elegíveis à
leitura foram submetidos a critérios de seleção para análise. A busca na literatura foi
suplementada posteriormente por referências dos artigos encontrados na busca.
RESULTADOS: Catorze artigos foram selecionados para análise; onze foram estudos
transversais, dois foram estudos de coorte prospectiva e um estudo de caso-controle.
Desses, dez estudos analisados encontraram associação significativa entre
deficiência/insuficiência de vitamina D e retinopatia diabética. Quatro estudos não
encontraram associação significativa entre essas duas variáveis. DISCUSSÃO: A
maioria dos estudos transversais encontrou associação significativa entre VDD e RD;
entretanto, os estudos longitudinais analisados não confirmaram esta associação. A
heterogeneidade dos estudos e a predominância de estudos transversais representam
limitações da presente revisão. Intervenções dietéticas, mediante suplementação de
vitamina D, não foram consideradas nos estudos longitudinais. CONCLUSÕES: A
despeito de a maioria dos estudos analisados encontrar associação significativa entre
deficiência/insuficiência de vitamina D e retinopatia diabética, mais estudos são
necessários para que se possa estabelecer uma relação causal entre essas variáveis.
Palavras chave: vitamina D, deficiência de vitamina D, retinopatia diabética, diabetes
mellitus.
5
II. OBJETIVO
Avaliar a existência de associação entre deficiência de vitamina D e presença de
retinopatia em indivíduos com diabetes mellitus.
6
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
Ao longo das últimas décadas, a prevalência de diabetes mellitus (DM) no mundo
atingiu proporções epidêmicas 1. Dados da Organização Mundial de Saúde (OMS)
atestam que o número de indivíduos com essa doença, atualmente em torno de 150
milhões, tende a crescer nos próximos 20 anos, de modo que as estimativas superam a
marca dos 360 milhões no ano de 2030 1,2. Esses números são realmente importantes,
sobretudo quando se leva em consideração que o DM é uma das principais causas de
morbimortalidade nas sociedades ocidentais, sendo uma enfermidade que, devido a suas
complicações micro e macrovasculares, causa sofrimento, incapacidade, perda de
produtividade e morte precoce dos indivíduos acometidos. Além disso, a doença implica
gastos públicos diretos e indiretos e despesas médicas consideráveis aos pacientes 3.
Estudos mostram que as despesas médicas dos indivíduos diabéticos podem ser três a
quatro vezes maiores em comparação aos gastos daqueles não portadores do distúrbio 3.
A classificação do DM, proposta pela ADA (2015) inclui quatro categorias clínicas
principais: diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes gestacional, e
outros tipos específicos de diabetes, atribuídos a causas também específicas, como os
defeitos genéticos na função das células beta pancreáticas e na secreção de insulina,
doenças do pâncreas exócrino, e drogas (como as usadas no tratamento do HIV/AIDS)4.
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e 2 (DM2) são as categorias em que se enquadram a
maioria dos indivíduos com DM. O DM2, categoria de maior prevalência, caracteriza-se
pela combinação de resistência à insulina, e resposta compensatória inapropriada de sua
secreção5,6. O DM1, que corresponde de 5% a 10% dos casos de diabetes configura uma
desordem heterogênea, de natureza autoimune ou idiopática (minoria dos casos), que se
caracteriza pela destruição das células β pancreáticas secretoras de insulina 5-8. A
doença é mais comumente diagnosticada em crianças e adolescentes, que usualmente se
apresentam com a tríade clássica de poliúria, polidpsia e polifagia e com evidente
hiperglicemia, postulando-se a necessidade imediata de reposição de insulina exógena
aos pacientes com essa condição 9. Nem sempre a distinção entre DM1 e DM2 é clara.
Existem relatos crescentes na literatura de jovens com DM2; de sujeitos com DM2 que
se apresentam com cetoacidose, complicação aguda típica do DM1; e de indivíduos com
7
DM1 que apresentam início tardio e progressão lenta da doença, embora exibam traços
da doença autoimune 4- 9.
Ainda que a incidência e a prevalência de DM1 sejam variáveis entre os países e
menores em relação ao DM2, o aumento de sua incidência anual tem sido uma
tendência mundial, possivelmente relacionada à crescente urbanização e melhoria do
nível socioeconômico das populações 10,11. Em paralelo a essa elevação, o número de
pacientes com complicações microvasculares crescerá de modo significativo 12-15. A
microangiopatia é uma complicação crônica, que acarreta piora da qualidade de vida e
impõe limites aos pacientes com DM, sendo particularmente danosa quando afeta a
população de jovens, que não raro, se tornam incapazes no início da idade adulta
12,15,19,20. Ademais, complicações vasculares também são observadas em crianças e
adolescentes com duração do DM1 superior a cinco anos, sendo a progressão neste
grupo, muitas vezes, mais rápida do que em adultos 12,15,21,22.
Dentro do espectro das microangiopatias, a retinopatia diabética (RD) apresenta-se
como complicação frequente do DM, sendo uma das principais causas de cegueira entre
os indivíduos diabéticos 23. A RD configura uma condição progressiva marcada por
alterações microvasculares que levam à isquemia, aumento da permeabilidade,
neovascularização da retina e edema macular 1,24,25. Estima-se que, 20 anos após o
diagnóstico de diabetes, quase todos os adultos com DM1 e mais de 60% dos adultos
com DM2 desenvolverão essa complicação 26. Estudos relativos à prevalência de RD
no Brasil são raros 23. Estima-se que exista um número aproximado de dois milhões de
brasileiros com RD, salientando que parte desses indivíduos terá alguma perda visual
vinculada à doença 23. Dados estadunidenses apontam para uma prevalência de RD de
3,4% na população geral, representando cerca de 4, 8 milhões de indivíduos, sendo que
entre indivíduos diabéticos com 40 anos ou mais, a prevalência sobe para 28,5% 26. No
Oxford Regional Prospective Study (ORPS), mostrou-se que cerca de 25% das crianças
com DM1 desenvolveram retinopatia diabética no período de cinco anos após o
diagnóstico de diabetes. Após 10 e 15 anos, os valores cresceram para 60% e 80%,
respectivamente 12,27. Embora a retinopatia ocorra mais comumente no início da
puberdade e 5 a 10 anos após o diagnóstico de diabetes, casos de RD têm sido relatados
em crianças pré- púberes e com duração do diabetes de apenas 1 a 2 anos 4.
8
Uma classificação simplificada e acessível de RD é a International Clinical Disease
Severity Scale, proposta por C. P. Wilkinson et al. em 2003 28. A classificação propõe
estratificação da RD em cinco estágios de fácil reconhecimento, que se seguem: 1)
Retinopatia não aparente - indivíduos enquadrados nesse estágio não apresentam
mudanças detectáveis na fundoscopia; 2) Retinopatia não proliferativa leve - estágio
caracterizado pela presença de pequenos microaneurismas à fundoscopia; 3) Retinopatia
não proliferativa moderada- estágio caracterizado pela presença de microaneurismas,
hemorragias intrarretinianas e veias “em rosário”; 4) Retinopatia não proliferativa
grave- o diagnóstico desse estágio de retinopatia baseia-se na regra do 4:2:1. Dessa
forma, caracteriza-se pela presença de hemorragia intrarretiniana nos quatro quadrantes;
de “ensalsichamento” venoso em dois ou mais quadrantes; e de anormalidades
microvasculares intrarretinianas em um ou mais quadrantes. 5) Retinopatia
proliferativa- estágio mais grave e ameaçador da RD, caracterizado pela presença de
neovasos na retina, íris e no ângulo, com hemorragia vítrea e deslocamento da retina
tracional. Com relação ao edema de mácula, é importante observar se esse está presente
ou não. Quando presente, deve-se classificá-lo em leve, moderado ou grave, a depender
da distância dos exsudatos e espessamento do centro da fóvea 1,28 .
Estudos epidemiológicos associando exposição nutricional e RD têm explorado
possíveis efeitos protetores relacionados às vitaminas C e E 26,30,31. Estudos recentes,
conduzidos em animais, sugerem efeito protetor da vitamina D na retina do indivíduo
diabético 32,33. Bem caracterizada por seu papel clássico na manutenção da homeostase
do cálcio e fósforo e no desenvolvimento e na manutenção do tecido ósseo, a vitamina
D tem a pele, quando exposta à radiação ultravioleta (RUV), como sua principal fonte
de síntese 34. Depois de sintetizada na pele, a vitamina D é transportada até o fígado,
onde sofre um processo de hidroxilação. A 25(OH) D – vitamina D hidroxilada- é
secretada no plasma e, nos rins, é metabolizada para 1,25(OH)2D3, forma
biologicamente ativa da vitamina D. A produção desse metabólito é controlada,
sobretudo, pelas concentrações de paratormônio PTH, cálcio e fósforo 34. A
1,25(OH)2D3 exerce seus efeitos pela ligação com o receptor de vitamina D (VDR) 34. O
VDR é amplamente expresso pelos tecidos e órgãos do corpo humano. É encontrado em
glândulas endócrinas (pituitária, pâncreas, paratireoides, gônadas e placenta) e em
tecidos cardiovasculares, tais como células endoteliais, células musculares lisas dos
vasos e cardiomiócitos. O VDR também pode ser encontrado em células
9
hematolinfopoiéticas, já tendo sido demonstrado o papel regulador da vitamina D na
diferenciação celular e na produção de citocinas e interleucinas. À luz de uma expressão
quase universal de VDR pelos tecidos, papeis da vitamina D em múltiplas doenças
endocrinometabólicas têm sido explorados e confirmados 35. As recomendações atuais
advogam a favor do uso das amostras séricas 25(OH)2D3 na avaliação do status de
vitamina D em indivíduos com deficiência e do 1,25(OH)2D3 apenas na monitorização
de determinadas condições, como doenças adquiridas e hereditárias relacionadas a
vitamina D e metabolismo do fosfato 65,75.
A deficiência de vitamina D, definida, na maioria dos estudos e guidelines, por
níveis de 25 (OH) 2 <50.0 nmol/L ou <20.0 ng/mL, 35,36,36,37,38 é um importante problema
de saúde pública mundial 34,35. Publicação referente ao 22nd Marabou Symposium: the
changing faces of vitamin D relatou insuficiência de vitamina D em 1 bilhão de
indivíduos no mundo 34. A prevalência estimada de insuficiência de vitamina D em
crianças e adolescentes varia de 29% a 100% 39. Mesmo com a exposição adequada à
luz solar, alguns estudos reportam concentrações insuficientes de 25(OH)D sérica no
Brasil. Saraiva et al. e Souza Genaro et al. encontraram, respectivamente,
concentrações inadequadas de vitamina D em 42% de idosos na cidade de São Paulo e
em 24% de mulheres com osteoporose 34.
A deficiência de vitamina D induz raquitismo em crianças e osteopenia,
osteomalácia, osteoporose e fraturas em adultos 39,36. Novas evidências têm revelado
que a deficiência de vitamina D está envolvida em doenças autoimunes,
cardiovasculares e certos tipos de neoplasias malignas 34,39,40.
No espectro das doenças autoimunes, as pesquisas conduzidas em modelos
murinos, em cultura de células, e em indivíduos com diabetes, demonstram associação
entre deficiência de vitamina D e DM1 37. Os estudos têm demonstrado o papel
imunomodulador da 1,25(OH)2D3 na prevenção do DM1, exercido quando esse
metabólito se liga ao seu receptor (VDR) expresso em antígenos presentes em células,
em células T ativadas e células β pancreáticas10, 39. Mostram também que a
1,25(OH)2D3, atuando ao nível das células β pancreáticas, diminui in vivo e in vitro a
expressão de citocinas e quimiocinas implicadas no DM1, tornando as células β menos
10
quimiotrativas e propensas à inflamação, o que bloqueia o processo autoimune
característico da doença. No sistema imune, a 1,25(OH)2D3 promove a apoptose de
células dendríticas, impedindo que elas se tornem potenciais células antigênicas,
responsáveis por deflagrar o processo autoimune 10, 40, 41,42. A 1,25(OH)2D3, também
restaura as células supressoras e favorece a polarização Th2 da da resposta imune,
diminuindo a polarização Th1, envolvida na destruição de células β
pancreáticas10,43,44,45,46; e exerce efeitos antiapoptóticos na apoptose de células β
pancreáticas induzida por citocinas, induzindo e mantendo níveis elevados da proteína
do gene A20, o que leva à diminuição dos níveis de óxido nítrico, substância que induz
a destruição de células β pancreáticas 10,47.
Estudos mostram que a vitamina D age contra mecanismos envolvidos na
fisiopatologia do DM2. A vitamina D aumenta a secreção de insulina e promove a
sobrevivência de células β modulando a geração e efeitos de citocinas, além de ter uma
ação anti- apoptótica pela regulação negativa das vias relacionadas ao Fas 48,49,50. Ela
também atua como moduladora da liberação de insulina estimulada por despolarização
através da regulação da calbindina, proteína de ligação ao cálcio citosólico, encontrada
em células β, e aumenta a sensibilidade dos tecidos à insulina ao elevar a expressão de
receptores de insulina e promover a ativação de PPAR- δ (peroxisome proliferator
activated receptor-δ), envolvido na regulação do metabolismo dos ácidos graxos em
músculos esqueléticos e tecido adiposo 48, 52. Outros efeitos imunomoduladores da
vitamina D incluem o bloqueio da diferenciação de células dendríticas, a inibição da
proliferação de linfócitos, com aumento da regulação de linfócitos T e do fator nuclear
κB, efeitos esses que aumentam a sobrevivência das células β, protegendo-as da cascata
inflamatória relacionada à resistência à insulina e comprometimento funcional das
células β 48-53.
No que tange às complicações microvasculares do diabetes e à deficiência de
vitamina D, os estudos atestam que concentrações reduzidas de 1,25(OH)2D3
relacionam-se à maior expressão de marcadores inflamatórios, como a proteína C
reativa (PCR), receptores toll-like de monócitos (TCR) e de fator nuclear κB, preditores
de recrudescimento das complicações microvasculares 10,54.
11
No caso específico da RD, a 1,25(OH)2D3 inibiu o processo de neovascularização,
que tipifica o estágio da RD proliferativa, em modelos murinos, enquanto em culturas
de células houve inibição da proliferação de células endoteliais 56. Outros estudos
mostram associação inversa entre concentrações de vitamina D e gravidade da
retinopatia do DM2 em adultos 56. Entretanto, os estudos associando a deficiência de
vitamina D e a retinopatia diabética ainda são escassos, sobretudo quando se leva em
consideração a retinopatia do DM1, mais comum em crianças e adolescentes. Por isso, a
associação entre RD do DM e deficiência de vitamina D é campo de incerteza e objeto
de pesquisas atuais e futuras.
Levando em consideração a grande prevalência da deficiência de vitamina D e a
expansão do número de casos de DM no mundo, a presente revisão tem por objetivo
avaliar se existe associação entre deficiência de vitamina D e retinopatia diabética.
12
IV. METODOLOGIA
Respaldando-se- se no referencial básico da pesquisa bibliográfica, que é de indagar
e buscar informações sobre determinando assunto através de levantamento de dados,
fez-se uma revisão das publicações na área de saúde através de consultas às bases de
dados do PubMed*1 , Lilacs*2 e Scielo*3.
Foi efetuada busca nas bases de dados- no período entre 08/01/2014 a 19/03/2015- a
fim de identificar estudos que tenham explorado a associação entre deficiência de
vitamina D e retinopatia diabética. Durante a busca de artigos foram utilizados os
seguintes descritores, em idioma português e seus correspondentes em inglês: “vitamina
D”, “deficiência de vitamina D” e “retinopatia diabética”. Os descritores utilizados no
PUBMED foram: (("vitamin D"[MeSH Terms] OR "vitamin D"[All Fields] OR
"ergocalciferols"[MeSH Terms] OR "ergocalciferols"[All Fields]) OR ("vitamin D
deficiency"[MeSH Terms] OR "vitamin D deficiency"[All Fields])) AND ("diabetic
retinopathy"[MeSH Terms] OR ("diabetic"[All Fields] AND "retinopathy"[All Fields])
OR "diabetic retinopathy"[All Fields]).
Os títulos e resumos dos artigos encontrados nas bases de dados foram analisados
para determinar o seu ajuste potencial aos critérios de elegibilidade para leitura. Estudos
em inglês e português que associaram a vitamina D ou o receptor de vitamina D à
retinopatia diabética foram considerados elegíveis para leitura. Buscou-se inicialmente
ampliar o escopo da inclusão para leitura, considerando que os estudos elegíveis
poderiam trazer aprofundamentos sobre o tema, além de poderem conter em seus textos
ou em suas referências alusão à associação entre deficiência de vitamina D e retinopatia
diabética. Na presença de incerteza quanto à relevância e adequação do estudo aos
critérios de elegibilidade para leitura, conduziu-se à leitura integral do texto.
Os artigos considerados elegíveis à leitura foram submetidos a critérios de seleção
para análise, a saber: aqueles que exploraram a associação entre deficiência de vitamina
D (ou baixos níveis de vitamina D) e retinopatia em indivíduos com DM; estudos
*1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
*2 http://lilacs.bvsalud.org/
*3 http://www.scielo.org/php/index.php
13
publicados em revistas científicas; e estudos em humanos. O fator de impacto dos
periódicos foi avaliado, porém não foi considerado critério de exclusão para análise.
A revisão da literatura foi suplementada posteriormente por referências obtidas nos
artigos elegíveis encontrados, que eventualmente não apareceram nas estratégias iniciais
de busca.
14
V. RESULTADOS
O estudo utilizou-se das bases de dados do Pubmed, Lilacs e Scielo, sendo a última
data de acesso o dia 19/03/2015. Na busca inicial, foram encontrados 35 artigos na base
de dados do Pubmed; além de seis na base de dados do Lilacs. Observou-se que cinco
dos seis artigos dessa base de dados constavam na base de dados do Pubmed. O único
estudo não duplicado foi considerado elegível para leitura, porém não atendeu aos
critérios de seleção para análise e foi excluído. No Scielo nenhum artigo foi
identificado.
Dos 35 artigos inicialmente selecionados, três foram excluídos por não se
adequarem ao filtro de idiomas utilizado. Dos 32 artigos remanescentes, a leitura dos
títulos e resumos resultou na exclusão de outros treze, por razões mencionadas no
quadro 1 (ver referências dos artigos no anexo 1). Os 19 artigos remanescentes foram
eleitos para leitura, por seus títulos e resumos explorarem a associação entre a vitamina
D ou o receptor de vitamina D à retinopatia diabética.
Dos 19 artigos lidos integralmente, seis foram excluídos por não atenderem aos
critérios de seleção para análise. Os motivos das exclusões constam no quadro 2 (ver
referências dos artigos no anexo 2). Treze artigos foram selecionados para análise. As
referências dos artigos lidos e excluídos foram analisadas na busca de publicações
elegíveis, que não apareceram nas estratégias de busca utilizadas. Foi encontrado um
estudo que atendeu aos critérios de elegibilidade para leitura e de seleção para análise.
15
QUADRO 1. Artigos encontrados na busca e excluídos do estudo (n=16) por não
atenderem aos critérios de elegibilidade para leitura e/ ou por não se adequarem
ao filtro de idiomas.
Autores Ano Motivo(s) da exclusão
Shin YJ et al. 2014 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Hyassat D et al. 2014 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Boucher BJ 2014 Carta ao editor
Zubair M et al. 2013 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Moseley KF 2012 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Shehab D et al. 2012 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Valkusz Z 2011 Artigo em Húngaro.
Chu C et al. 2011 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Golan E et al. 2009 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Ruiz E et al.
1998
Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Inukai T et al. 1997 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Fournier A et al. 1994 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
Kocián J et al. 1989 Artigo em Tcheco.
Durlach J et al. 1984 Estudo de revisão
Fischer F 1971 Artigo em alemão
Nolph KD et al. 1971 Título e resumo não exploram a associação entre deficiência de vitamina D
e retinopatia diabética.
QUADRO 2. Artigos lidos integralmente e excluídos do estudo (n=7) por não
atenderem aos critérios de seleção para análise.
Autores Ano Motivo (s) da exclusão
Griz, L.H.M 2013 Estudo não publicado em revista científica
Ren et al. 2012 Estudo realizado com modelos murinos.
Bucán et al. 2009 Estuda a associação da retinopatia com polimorfismos do receptor de vitamina D em
indivíduos com DM1.
K. Cyganec et
al.
2006 Estuda a associação da retinopatia com polimorfismos do receptor de vitamina D em
indivíduos com DM2.
E. Capoluongo
et al.
2006 Avalia os genótipos FokI e BsmI do VDR em 2 indivíduos com DM1 , comparando
pacientes com DM1 sem complicações com aqueles que apresentam três complicações..
Taverna MJ et
al.
2005 Estuda a associação da retinopatia com polimorfismo do códon de iniciação do gene do
receptor de vitamina D em indivíduos com DM1.
Taverna MJ et
al.
2002 Estuda a associação da retinopatia diabética com o polimorfismo Taq I do receptor de
vitamina D.
16
FLUXOGRAMA 1- Fluxograma de seleção de artigos
Estudos
resgatados
mediante leitura
das referências
de artigos
excluídos e
eleitos para
leitura(n=1)
PubMed (n =35 )
LILACS (n = 6 )
Artigos duplicados (n = 5 )
Artigos identificados (n =36 )
Artigos excluídos, com as razões para exclusão
(n = 16 )
Artigos lidos integralmente avaliados
como elegíveis (n=20)
(n = 12 )
Artigos lidos integralmente e excluídos,
com as razões para exclusão (n = 7 )
Estudos incluídos na síntese qualitativa (n =14)
17
Dos 14 artigos selecionados para análise, onze são estudos transversais, dois são
estudos de coorte prospectiva e um estudo de caso-controle.
O fator de impacto atual da revista em que foi publicado o artigo foi avaliado
como medida de qualidade (quadro 3) e de estimativa do interesse da comunidade
científica sobre o tema abordado.
QUADRO 3- Apresentação dos artigos selecionados em função do fator de
impacto (FI) do periódico e do tipo de estudo.
Autores Periódico País de
origem do
estudo
Tipo de
estudo
FI
atual
Jee et al. PLoS One Coreia do
Sul
Estudo
transversal
3,534
Shimo et al. Diabetes Res
Clin Pract
Japão Estudo
transversal
2,536
He et al. Diabet Med China Estudo
transversal
3,064
Mbenza et
al.
Int J Ophtalmol África do
Sul
Estudo de
caso controle
0,5
Alele et al. Atherosclerosis EUA Estudo de
coorte
prospectiva
3,71
Ahmadieh et
al.
ISRN
Endodrinology
Líbano
Estudo
transversal
-
Poon et al.
Journal of
Diabetes
Research
Austrália Estudo
transversal
3,54
Payne et al. Endocrine
Practice
EUA Estudo
transversal
2,59
Patrick et al. Arch
Ophtalmology
EUA Estudo
transversal
4,49
Kaur et al.
Diabetes Care Austrália Estudo
transversal
8,57
Joergensen
et al.
Diabetes Care Dinamarca Estudo de
coorte
prospectiva
8,57
Suzuki et al. Endocrine
Journal
Japão Estudo
transversal
2,02
Aksoy et al. Clinical
Biochemistry
Turquia
Estudo
transversal
2,02
Pietschmann
et al.
Diabetologia Áustria Estudo
transversal
6,88
18
VI. 1. Características amostrais
Os estudos incluíram indivíduos com DM1 e DM2. Pietschmann et al.55
avaliaram 76 indivíduos com DM1(n=38) e DM2 (n= 38) comparados a um grupo de
47 controles, . Os indivíduos com DM2 apresentavam maior média de idade (62± 2
anos), do que sujeitos com DM1 (28 ±1 anos).
Kaur et al.56 e Poon et al.57 utilizaram respectivamente, amostras de 517 e 481
indivíduos jovens (em média 14,9 anos) com DM. Numa faixa etária um pouco mais
elevada (28±5,5 anos) Shimo et al.58 estudaram 75 indivíduos com DM1.
Quatro estudos incluíram pacientes com DM2 comparados a grupos-controle.
Aksoy et al.59 (n=66), Ahmadieh et al.60 (n=136), Mbenza et al.61 (n=150) e Suzuki et
al.62 (n=581). A média de idades de indivíduos diabéticos e controles foi similar nesses
quatro estudos, sendo ligeiramente superior para os indivíduos com DM2 no estudo de
Suzuki et al. (61,6± 11,5 anos) e no estudo de Ahmadieh et al. para os controles-
(60±10,9 anos) .
Em outro estudo, Payne et al.63 alocaram 221 indivíduos- 123 com DM2 e 98
sem DM2- em cinco grupos: sem diabetes e sem doença ocular (n= 47); sem diabetes e
com doença ocular (n= 51); indivíduos diabéticos sem retinopatia (n= 41); indivíduos
diabéticos com retinopatia não proliferativa (n= 40); e indivíduos diabéticos com
retinopatia proliferativa (n= 42) . Observaram que a média de idade foi maior para
indivíduos diabéticos com retinopatia não proliferativa (68,3±10 anos) e menor para
indivíduos com retinopatia proliferativa (59, 8 ±12 anos).
Os estudos de Jee et al.64 , Patrick et al. 26 e He et al.65 utilizaram as maiores
amostras entre os estudos transversais analisados. Jee et al. usaram os dados oriundos
do Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) para
estimar a associação entre níveis de 25(OH)D sérica e retinopatia diabética. Aplicando
critérios de exclusão específicos a uma amostra inicialmente de 35056 indivíduos sul-
coreanos, analisaram finalmente 2113 indivíduos com DM2 com idade superior ou igual
a 40 anos. A média de idade variou conforme os quintis de 25(OH)D adotados,
conforme é explicitado no quadro 4. Patrick et al. basearam-se em dados da terceira
19
pesquisa nacional sobre saúde e nutrição conduzida pelo Centro Nacional para
estatísticas em Saúde de 1 de outubro de 1988 a 30 de setembro de 1994 (NHANES III).
Foram analisados 1790 norte-americanos com média de idade 62,7 ± 11,1 anos. Já He
et al. analisaram 1520 indivíduos chineses com DM2 com média de idade de 59,03±
11,67 anos.
O estudo de Jeorgensen et al.66 , uma coorte prospectiva, acompanhou 286
pacientes dinarmaqueses com DM1 com uma mediana de 26 anos, desde o início do
diagnóstico de DM1 entre 1979 e 1984. Além de seu desenho ser diferente da maioria
dos estudos previamente analisados, até então estudos transversais, a média de idade
dos indivíduos com DM1 foi superior às médias encontradas em Kaur et al. e Poon et
al., sendo de 29±16 anos para sujeitos acima do limite inferior do percentil 10% de
vitamina D sérica e 31±16 anos para sujeitos abaixo deste limite.
Alele et al.67 estudaram 936 dos 1791 indivíduos americanos com DM2 e
controle sub-ótimo da glicose envolvidos no estudo “Diabetes mellitus in the Veteran
Affairs Diabetes Trial” - VADT. Esses sujeitos entraram no estudo em 2000 e foram
acompanhados até a morte, perda de seguimento ou até 2008. A média de idade dos
indivíduos que participaram do estudo foi de 59, 7± 8,4 anos, sendo que essa média
variou conforme os quartis de vitamina D utilizados.
QUADRO 4 – Características amostrais dos estudos revisados
Autores N DM (n) Co (n) VD (n) (%) Média de
idade (SD)
anos
DM (tipo)
Kaur et al. 517 517 Não há
referência
495 (96) 14,9 (2,4)
DM 1
Aksoy et al.
86 66 20 86 (100) - 57, 3 (7,37) –
DM2
- 56, 6 (5,14 )-
CO2
p≥0,05
DM 2
Suzuki et al. 632 581 51 632 (100) -61,6 (11,5)-
DM2
- 58,2 (10,6)-
CO2
p≥0,05
DM2
[Continua]
20
QUADRO 4. [Continuação]
Patrick et al. 1790 1790
33-DM1
1757-
DM2
Não há
referência
1790 (100) 62,7 (11,1) DM1 e DM2
Poon et al.
481 481 Não há
referência
460 (96) 14,9 DM1
Ahmadieh et
al.
210 136 74 210 (100) - 59,2 (11,4)-
DM2
-60(10,9)- CO2
p≥0,05
DM2
Jeorgensen et
al.
286 286 Não há
referência
220 (77) -29(16)-
VDD>15,5
nmol/L
- 31 (16)-
25OHD ≤ 15,5
nmol/L
p=0,5
DM1
Pietschmann
et al.
113. 38- DM1
38- DM2
20- CO1
17- CO2
113 (100) - DM1- 28 (1)
- CO1- 31(3)
- DM2- 62 (2)
- CO2- 62 (3)
DM1 e DM2
Payne et al. 221 221 Não há
referência
221 (100) - 62 (11,6) -
Sem Diabetes
ou doença
ocular
- 59,8 (13,3)-
Sem diabetes
com doença
ocular
-62,4 (11,3)-
NDR
- 68,3 (10)-
BDR
-59,8 (12)-
PDR
p= 0,797
DM2
Alele et al. 936 936 Não há
referência
936 (94) 59,7 (8,4) DM2
Mbenza et al. 200 150 50 200 (100)
- 55,2 (13)-
DM2
- 53,4 (13,6)-
DM2 com RD
-56,6 (12,4)-
DM2 sem RD
- 50,7 (13)-
CO2
p=0,046
DM2
[Continua]
21
QUADRO 4. [continuação]
He et al. 1520 1520 Não há
referência
1520 (100) 59,03 (11,67) DM2
Shimo et al. 75 75 Não há
referência
75 (100) 28, 5 (5,5) DM1
Jee et al. 2113 2113 Não há
referência
2113 (100) -69, 8 (0,7)- 1º
quintil*
- 59 (0,6)- 2º
quintil*
-59 (0,5)- 3º
quintil*
- 60, 9 (0,6)- 4º
quintil*
-61,5 (0,7)- 5º
quintil*
P=0,016
DM2
Total ( Σ n) 9180 8948 232 9071
N- número de indivíduos estudados ; DM (n)- número de indivíduos com DM; Co (n)- número de controle saudáveis
utilizados; VDD (n) (%)- número e percentual de indivíduos em que se dosou VD ; SD- Desvio- padrão; IQR-
Amplitude interquartil; NDR- Diabetes sem retinopatia diabética; BDR- Retinopatia diabética não proliferatica; Pre-
PDR- Retinopatia diabética pré- proliferativa; PDR- Retinopatia diabética proliferativa; NSTDR- Retinopatia
diabética sem comprometimento visual; STDR- Retinopatia diabética com comprometimento visual; CoDM1-
Controle (saudável) DM1; CoDM2- Controle (saudável) DM2;VDD- Deficiência de vitamina D; NVDD- Sem
deficiência de vitamina D; * 1º quintil- 25(OH)D< 13 ng/ml; * 2º quintil- 25(OH)D: 13- 16,5 ng/ml; *3º quintil-
25(OH)D: 16,5- 19,6 ng/ml; *4º quintil- 25(OH)D: 19,6- 24,4 ng/ml; * 5º quintil- 25(OH)D>24, 4 ng/ml.
Obs- Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos nos estudos analisados.
A amostra total nos catorze estudos analisados foi de 9180 indivíduos. Desses,
8948 tinham DM ( 7518 com DM2 e 1430 com DM1). A vitamina D foi dosada em
9071 dos 9180 indivíduos.
VI.2. Dosagem de vitamina D
As concentrações de 25(OH)D foram mensuradas em treze estudos, embora nem
todos os indivíduos neles incluídos tenham sido submetidos a essa avaliação (quadro 4).
Além disso, as técnicas de quantificação, a média de 25(OH)D e os valores definidores
de deficiência de vitamina D (VDD) diferiram entre os estudos.
22
Pietschmann et al. dosaram a vitamina D através do ensaio proteico de ligação
competitiva após extração e purificação de C18. Já Kaur et al., Poon et al. e Patrick et
al. usaram o mesmo método de quantificação de 25(OH)D: “LIAISON analyzer
(DiaSorin Inc., Stillwater, MN)”; quatro outros estudos- Aksoy et al. , Ahmadieh et
al.,Suzuki et al. , Alele et al., Shimo et al. e Jee et al. - utilizaram o radioimunoensaio
(RIA). Jeorgensen et al. utilizaram a cromatografia líquida de alto rendimento /
espectrometria de massa. Payne et al. utilizaram o método do imunoensaio
quimioluminescente competitivo automatizado (IDS iSYS assay; Scottsdale, Arizona).
He et al. fizeram a dosagem de 25(OH)D através do ensaio eletroquimioluminescente
(Roche E170 modular immunoassay analyser, Roche Diagnostics GmbH Mannheim,
Alemanha). Diferentemente, Mbenza et al. dosaram a 1,25(OH)2D3 através do método
de cromatografia líquida de alta eficiência em face reversa.
A média de 25(OH)D diferiu entre os estudos: Kaur et al. e Poon et al.
encontraram média e mediana de 25(OH)D de 70,1± 23 nmol/L e 70,3 nmol/L ( IQR
57, 5- 84,3), respectivamente. Shimo et al. encontraram médias diferentes para os
indivíduos com VDD (n=21)- 16,7 ± 2,9 ng/ml (41,75 ±7,25 nmol/L) e sem VDD
(n=54)- 29, 4 ± 7,5 ng/ml (73,5±18,75 nmol/L) .
Patrick et al. encontraram mediana de 25,8 nmol /L (IQR 17,9-31,1).
Ahmadieh et al e Suzuki et al. encontraram médias similares de 25(OH)D para
diabéticos e controles. Em Ahmadieh et al., os valores foram de 20,1± 12,5 ng/ml
(50,25± 31,25 nmol/L) para diabéticos e de 22,5±12 ng/ml
(56,25 ±30 nmol/L) para controles, sem significância estatística. Em Suzuki et al, a
concentração de 25(OH)D sérica foi de 17, 0 ± 7,1 ng/ml (42,5 ±17,75 nmol/L) para
diabéticos e de 17,5± 3,6 ng/ml (43,75 ±9,0 nmol/L) para controles, também sem
significância estatística.
Em Payne et al., observou-se a maior média de 25(OH)D em indivíduos sem
diabetes e sem doença ocular e a menor média em indivíduos com PDR para valores
estatisticamente significantes ( Quadro 5). De forma similar, He et al. encontraram
médias distintas de 25(OH)D avaliadas em três grupos distintos que refletiram o grau de
retinopatia diabética. Nesse sentido, a média foi maior no grupo sem retinopatia
23
diabética (n= 625) em comparação aos grupos com retinopatia diabética sem
comprometimento visual (n= 562) e com retinopatia diabética com comprometimento
visual (n= 333), para valores estatisticamente significativos, conforme exposto no
quadro 5.
Jee et al. apresentam as médias de 25(OH)D variando de acordo com o sexo na
amostra estudada. Dessa maneira, a média para os homens foi de 19, 2 ng/ml ( IC 95%,
18,7- 19,8), enquanto para as mulheres foi de 17, 9 ng/ml (IC 95%, 17,2- 18,6)- valores
em nmol/L expressos no quadro 5), para um valor de p <0,001. Em Aksoy et al., a
concentração sérica de 25(OH)D foi mais alta nos indivíduos não diabéticos do que nos
diabéticos (60,6 ±16,91 vs. 31,0 ± 13,71 nmol/L, respectivamente, p < 0,001). Uma
particularidade desse estudo foi a dosagem de 1,25(OH)2D3- também avaliada pelo
ensaio de RIA. A média de 1,25(OH)2D3 nos diabéticos foi de 57,3±21,44 e do controle
foi de 89,4 ± 18,01 pmol/L, p < 0,001. Jeorgensen et al. encontraram mediana de 44,6
(1,7- 161,7) nmol/L.
No que diz respeito à determinação de VDD, os estudos usaram pontos de corte
diferentes, o que refletiu as diferentes médias de 25OHD encontradas em suas amostras.
Kaur et al. e Poon et al. definiram VDD como 25 (OH)D <50 nmol /L (20 ng/ml),
sendo 16% dos indivíduos considerados deficientes em ambos os estudos.
Ahmadieh et al., Suzuki et al. Alele et al. , Shimo et al. , Jee et al. e He et al.
também definiram a VDD como valores de 25 (OH)D inferiores a 50 nmol/L. A
prevalência de VDD em Shimo et al. e He et al. foi bem similar, sendo de 28% e
27,17%, respectivamente. Jee et al. e Mbenza et al. não explicitaram a prevalência de
indivíduos com VDD nos seus estudos. Ahmadieh et al. encontraram que 53% dos
controles e 60% dos diabéticos tinham níveis de 25(OH)D menores do que 20 ng/mL.
Suzuki et al. encontraram que 70,6% dos sujeitos do estudo eram deficientes.
Patrick et al. encontraram que 28,6% dos indivíduos eram deficientes e 74%
eram insuficientes, sendo a deficiência e insuficiência definida como níveis séricos de
25(OH)D inferiores a 50 nmol/L e 80 nmol/L ( 32 ng/ml), respectivamente . Aksoy et
al. não estabeleceram um ponto de corte para VDD, apesar de terem encontrado
indivíduos com concentrações consideradas deficientes de vitamina D (< 50 nmol/L, de
24
acordo com a maioria dos clínicos e pesquisadores 35). Payne et al. definiram a
insuficiência de vitamina D como valores de 25OHD menores que 30 ng/mL, porém o
status de deficiência não foi estabelecido.
Jeorgensen et al. basearam sua análise em um ponto de corte (deficiência grave)
de 15,5 nmol / L. Vinte e dois ( 10%) dos 220 tinham valores inferiores a esse limite.
Durante o seguimento, 44 (20%) dos pacientes foram a óbito: 7/22 pacientes (32%) com
concentrações de vitamina D menores do que 15, 5 nmol/L e 37 (19%) de pacientes com
concentrações maiores do que 15,5 nmol/L. Entretanto, a diferença entre os grupos não
foi significativa ( p=0,06).
Considerando todos os estudos, o número total de indivíduos com VDD ou VDI
foi de 3132.
VI.3. Avaliação da retinopatia diabética
A retinopatia diabética foi avaliada nos catorze estudos. Conforme apresentado
no quadro 6, os métodos de avaliação e definição de retinopatia foram divergentes.
Pietschmann et al., Ahmadieh et al. , Jeorgensen et al. , Suzuki et al., Payne et al. e
Mbzenza et al. usaram o exame da pupila dilatada para avaliação. Jeorgensen et al. e
Payne et al. classificaram a retinopatia em ausente, não proliferativa e proliferativa nos
indivíduos estudados.
Kaur et al. e Poon et al. avaliaram a retinopatia através de 7
campos de fotografias estereoscópicas do fundo ocular. Em Shimo et al. a presença de
retinopatia foi diagnosticada através de fotografia de fundo de olho e os indivíduos
foram distribuídos em dois grupos: sem retinopatia diabética (n=44) e com retinopatia
diabética simples ou mais avançada (n=31).
He et al. usaram fotografias bilaterais da retina tiradas de fundo de olho , usando
uma câmera digital não- midriática de 6,3 megapixel 45° para avaliação da retinopatia,
que foi graduada de acordo com a Escala Clínica Internacional de Gravidade da RD. O
grau de RD foi determinado de acordo com a classificação no pior olho, de modo que os
indivíduos foram divididos em três grupos (já mencionados no item “ Características
25
amostrais”) : sem retinopatia diabética (n= 625) ; com retinopatia diabética sem
comprometimento visual (n= 562) e com retinopatia diabética com comprometimento
visual (n= 333).
Patrick et al. avaliaram a retinopatia através de fotografias de fundo de um olho
não-midriático, método escolhido por um protocolo de randomização NHANES III no
momento do exame. Assim, fotografias de fundo de olho foram tiradas em um quarto
escuro para permitir a dilatação da pupila de 6 a 10 mm de diâmetro e classificadas de
acordo com o método adotado pelo Centro de Epidemiologia Ocular da Universidade
de Wisconsin. Indivíduos treinados usaram a Classificação de Retinopatia modificada
de Arlie House para classificar as fotografias da seguinte forma: sem retinopatia
(classificados 010 ou 015), retinopatia leve não proliferativa (020 ou 031), retinopatia
não-proliferativa moderada a grave (041 ou 051), ou retinopatia proliferativa (060, 065,
ou 070, ou evidência de tratamento com fotocoagulação). Essa classificação também foi
empregada no estudo de Mbenza et al..
Kaur et al. definiram-na como microaneurisma ou hemorragia. Poon et al.
classificaram-na de acordo com a adaptação antecipada do Estudo do tratamento
precoce da retinopatia diabética.
Poon et al. realizaram medidas geométricas vasculares da retina, consideradas
preditoras da RD antes da neovascularização e hemorragia, utilizando um programa de
computador semi-automático. As medidas foram proporção comprimento-diâmetro
(distância entre o ponto médio do primeiro ramo de vaso ao ponto médio do segundo
ramo, dividido pelo diâmetro do vaso pai no primeiro ramo), ângulo de ramificação (o
ângulo entre dois vasos filhos), tortuosidade da curvatura (medida da forma do vaso e
ondulação) e dimensão fractal (medida de complexidade de uma estrutura fractal ou
auto-semelhante); além do CRAE ( equivalente arteriolar da retina central) e CRVE
(equivalente venular da retina central).
Em Aksoy et al., os pacientes foram examinados por um único especialista para
determinar o grau de RD. Foram então classificados: Sem RD = 20; RD não
proliferativa= 15; RD pré- proliferativa= 14; RD proliferativa= 17 . As definições
utilizadas para embasar a classificação foram RD não proliferativa (RDNP):
26
microaneurismas; hemorragias em ponto e manchas; exsudatos duros e edema de retina;
RD pré- proliferativa (pré- RDP)= exsudatos algodonosos; alterações venosas-
dilatação; “ensalsichamento”; aspecto perolado; estreitamento arteriolar e manchas
hemorrágicas largas e escuras; RD proliferativa (RDP): neovascularização, mudanças
vítreas e hemorragias integrais ou prerretinais.
Em Alele et al., 7 campos de fotografias estereoscópicas do fundo ocular foram
obtidos na inclusão e em 5 anos (ou seja, visita 40). A progressão da retinopatia foi
definida como um aumento de 2 pontos em um total de 23 pontos da Escala de
Classificação Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética (ETDRS) . O ETDRS foi
também usado para definir a progressão para retinopatia diabética proliferativa entre
base e visita 40.
No estudo de Jee et al, foram também obtidos sete campos de fotografias
estereoscópicas do fundo ocular após a dilatação pupilar farmacológica de acordo com o
Estudo para o Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética. A RD foi identificada se
alguma lesão característica definida pela ETDRS estava presente. Um escore de
gravidade da RD foi atrabuído a cada olho de acordo com a Classificação de Retinopatia
modificada de Arlie House. Os autores definiram quatro desfechos primários para este
estudo com base nos escores de gravidade do pior olho. Nesse sentido, a RD foi
definida como um escore> 14 e a RD proliferativa como um escore>60 ; o edema
macular clinicamente significativo (EMCS) foi considerado presente quando o edema
macular estava envolvido ou dentro de 500 μm do centro da fóvea ou se as cicatrizes de
fotocoagulação focais estavam presentes no edema macular. A retinopatia diabética
comprometedora da visão ( VTDR) foi definida como a presença de RD proliferativa
não- grave, RD proliferativa ou EMCS.
O número e percentual de indivíduos com RD divergiram entre os estudos
transversais, consoante apresentado no quadro 7. Nesse sentido, a maior prevalência foi
encontrada em He et al., correspondendo a 58,88% dos pacientes avaliados. A menor
prevalência foi de 9,8%, apresentada por Poon et al. Considerando todos os estudos, o
número total de indivíduos com RD foi de 1836 ( ver quadro 7).
VI.4. Outras variáveis estudadas
27
Aksoy et al. e He et al. dosaram o paratormônio (PTH), cálcio e glicemia de
jejum. Ahmadieh et al. avaliaram cálcio e fósforo. Pietschmann et al. , Alele et al. e
Suzuki et al. dosaram PTH . Mbenza et al. e Jee et al. dosaram glicemia de jejum . Os
demais estudos não mencionam a mensuração desses parâmetros.
No que diz respeito aos fatores de exclusão para a participação nos estudos,
observa-se que Pietschmann et al. , Kaur et al. e Poon et al. não impuseram critérios de
exclusão para o estudo.
Shimo et al. excluíram do seu estudo grávidas, além de indivíduos com doenças
hepáticas e malignas e sujeitos que estavam usando medicações que afetam o status de
VD. Akson et al. excluíram do estudo sujeitos com envolvimento renal ou presença de
microalbuminúria, doença hepática, doença esquelética e o uso de suplementos
vitamínicos ou minerais ou de medicações que alteram o metabolismo mineral .
Suzuzi et al. excluíram do estudo pacientes com Doença Renal Crônica ( DRC)
história de operação cirúrgica do trato gastrintestinal, doenças hepáticas, e/ ou em
terapia com glicocorticoide e VD. Pacientes institucionalizados ou hospitalizados com
distúrbio visual grave também foram excluídos do estudo.
He et al. excluíram sujeitos DM1 ou outros tipos específicos de diabetes, com
complicações agudas da diabetes, osteomalácia, lesões de fundo de olho devido à
degeneração macular, tumor orbital, trauma ou outras causas definidas, nefropatia aguda
secundária causada por glomerulonefrite, pielonefrite e nefrolitíase; condições
envolvendo paratireóides incluindo hiperparatireoidismo e hipoparatiroidismo, além de
uso de suplementos vitamínicos, incluindo vitamina D ou cálcio.
Os critérios de inclusão considerados no estudo de Patrick et al. foram: ter
participado do estudo NHANES III e do Centro de Exame Móvel ( MEC), para o qual
os indivíduos que participaram do NHANES III foram convidados a participar e que
incluía, além do exame físico, coleta de amostras de urina e sangue; além de atender aos
critérios do estudo para o diagnóstico de diabetes (ter sido diagnosticado com diabetes-
que não a gestacional- e resultados dos testes laboratoriais indicativos de diabetes ; e
28
fornecer uma amostra de sangue para a medição de 25(OH)D. Considerando que no
levantamento NHANES III eram elegíveis para a fundoscopia indivíduos com idade
igual ou superior a 40 anos, esse estudo foi limitado a adultos nessa faixa etária.
Indivíduos que não atenderam aos critérios de inclusão mencionados foram excluídos
do estudo.
Jee et al. impuseram muitos filtros de exclusão de indivíduos que participaram
do KNHANES, estudo que serviu de base para a coleta de dados por Jee et al. Com
isso, os autores selecionaram, a princípio, 35.056 indivíduos dos quais se dosou a
25(OH)D sérica e a glicemia de jejum. Destes, 16.693 indivíduos com idade< 40 anos e
15.180 indivíduos que não tinham sido diagnosticados com diabetes foram excluídos.
Dos 2.553 indivíduos com diabetes, 440 que não foram submetidos ao exame de fundo
de olho foram excluídos. Finalmente, 2.113 participantes com idade > 40 anos, foram
incluídos na análise.
Ahmadieh et al. excluíram do estudo os pacientes que haviam feito uso de
vitamina D em um dose ≥ 1000 UI / dia. Jeorgensen et al. excluíram nove indivíduos
da sua coorte inicial: sete por causa de sérios problemas mentais e dois por
apresentaram microalbuminúria no início do diabetes. Em Alele et al., foram excluídos
indivíduos com creatinina maior que 1,6 ou hiperparatiroidismo secundário à doença
renal crônica estágio III e IV e síntese de 1,25(OH)2D3 reduzida; além de sujeitos que
tiveram eventos macrovasculares ocorridos no período de dois anos entre a inscrição no
VADT e a mensuração de 25(OH)D , com exceção da retinopatia ( fez-se o fundo de
olho no momento da inclusão no estudo e 5 anos depois).
Em Payne et al. foram excluídos pacientes com DM1, menores do que 18 anos
e maiores do que 90 anos; pacientes em uso de análogos de vitamina D ou de
multivitamínicos com mais de 1 UI de vitamina D ou em uso de medicações que podem
alterar o metabolismo da vitamina D, como rifampicina, fenitoína ou fenobarbital; além
de pacientes com doença de base que alteram o metabolismo do cálcio ou da vitamina
D, como hipoparatiroidismo e hiperparatiroidismo ou nefrolitíase recente, e com
comprometimento cognitivo; os incapazes de fornecer o consentimento por escrito
também foram excluídos.
29
Mbenza et al. adotaram os seguintes critérios de exclusão para indivíduos
diabéticos que participaram do estudo: portadores de anemia falciforme, sujeitos com
efeitos colaterais da cloroquina, crianças, adultos jovens menores que 20 anos, sujeitos
com febre, câncer, infecções crônicas ou em uso de suplementos antioxidantes, pessoas
em tratamento para dislipidemia e recusa em participar do estudo. Os critérios de
inclusão para indivíduos saudáveis- grupo controle- foram: não ter diagnóstico médico
de retinopatia, DM ou outras doenças desconhecidas, além do não uso de
hipoglicemiantes, drogas para tratamento de dislipidemia e de suplementos
antioxidantes. Cinco participantes assintomáticos do estudo (dois não diabéticos e três
pré-diabéticos ) tinham retinopatia.
Cinco estudos fizeram algum tipo de ajuste inicial (pré- estatístico) para
variável confundidora sazonalidade. Kaur et al., Poon et al., Payne et al. e Alele et al.
ajustaram também a variável confundidora raça; Kaur et al. e Patrick et al. , além de
terem ajustado as variáveis mencionadas, também ajustaram para o nível
socioeconômico dos indivíduos da amostra. Mbenza et al. ajustaram para o nível
socioeconômico dos participantes. Ahmadieh et al., para evitar também a interferência
de fatores socioeconômicos, estudaram indivíduos do mesmo estrato social. Variáveis
sexo, duração do diabetes , HBA1c ( exceto em Patrick et al.) IMC ( exceto em Aksoy
et al.) foram analisadas e ajustadas mediante técnicas estatísticas nos estudos
realizados. As médias/ medianas de HBA1c e de duração do diabetes estão expressas
no quadro 5.
QUADRO 5 – Caracterização de variáveis biológicas e demográficas associadas à
retinopatia diabética nos estudos revisados
Autores Média/ Mediana de
25(OH)D (SD/IQR)
nmol/L
Média de
1,25(OH)2D3 (SD)
pmol / L
Média/ Mediana
de HBA1C (SD ou
IQR %)
Média / Mediana de
duração do diabetes
(SD ou IQR) anos
Kaur et
al.
70, 1 (23)
Não há referência 8,6 (1,5) 7,2(3,5)
[Continua]
30
QUADRO 5. [continuação]
Aksoy et al.
- 31,0 (13, 71)-
DM2
- 60,6(16,91)-
CO2
p < 0, 001
- 57,3 (21,44)-
DM2
-89,4 (18,01) pmol
/ L- CO2
p < 0, 001
-8,1 (2,08)- BDR
-8,4 (1,44)- Pre- PDR
- 9,5 (3,92)- PDR
5,7 (4)- NDR,
p < 0,05
- 4,3(5,17) –
NDR
- 7,4 (6,20) -
BDR
- 9,7 (4,54) -
Pre-PDR
- 12,1 (4,62) -
PDR
p < 0,05
Poon et al.
70,3 (57,5-84,3) Não há referência 8,4 (7,6-9,4 )
11, 8 (8,6)
Ahmadieh et
al.
- 50,25 (31,25)-
DM2;
-56,25 (30)-CO2
p≥0,05
Não há referência -8 (1,6)- 25(OH)D<50
nmol/L
- 7,5 (1,5)- 25(OH)D>50
nmol/L
p=0,04
Não há
referência
Jeorgensen et
al.
44,6 ( 1,7-
161,7)
Não há referência - 9,8 (2, 1)-
25OHD>15,5 nmol/L
- 10, 6 (2,5) 25OHD ≤
15,5 nmol/L
p=0,1
6,7 (4,3-9,4)
Suzuki et al. - 42,5 (17,75)-
DM2
- 43,75 (9,0 )-
CO2
p≥0,05
Não há referência - 7,7 (1,4 )- DM2
p<0,05
- 4,8 (0,6 )- CO2
8,6 (7)
Patrick et al. 64,5 (44,75-
77,75)
Não há referência Não há referência Não há
referência
Pietschmann et
al.
Não há
referência
Não há referência - DM1- 8,7 (0,4)
- DM2- 8,8 (0,3)
- DM1- 12(2)
- DM2- 13(1)
[Continua]
31
QUADRO 5. [continuação]
Payne et
al.
- 72 (32,1)- Sem Diabetes
ou doença ocular
- 61,75 (35,6) - Sem
diabetes com doença
ocular
-58 (25,7)- NDR
- 53,75 (25,7)- BDR
-45 (26,2)- PDR
p<0,001
Não há referência - 5,8 (0,5)- Sem
Diabetes ou doença
ocular
- 5,8 (0,3)- Sem
diabetes com doença
ocular
-7,5(2 )- NDR
- 7,4 (1,2)- BDR
-8,1 (1,9)- PDR
p<0,001
Não há
referência
Alele et
al.
Não há referência
Não há referência 9,4 (9,3-9,5) 11,4 (7,5)
Mbenza
et al.
Não há referência - 18,78 (13,9 )-
DM2
- 16,8 (14)- DM2
com RD
- 20,3 (13,07)-
DM2 sem RD
- 31,01 (12,5)-
CO2
p<0,001
- 9,3 (4,1 )- DM2
- 9,8 (4,3)- DM2
com RD
- 9,8 (4,3)- DM2 sem
RD
- 5 (0,6 )- CO2
p<0,001
Não há
referência
He et al. - 47,15 (17,8)- NDR
- 43,6 (15,475)- NSTDR
38,4 (12,025)- STDR
P<0,05
Não há referência - 8,85 (2,69)- NDR
- 8,94 (2,17)- NSTDR
- 8,95 (2,3)- STDR
p=0,766
9,78 (7,17)
Shimo et
al.
-41,75 (7,25)- VDD
- 73,5(18,75)- NVDD
Não há referência - 8, 2 (1,6)- VDD
- 7,6 ( 1,3)- NVDD
- 20, 4 (5,9)-
VDD
- 19, 4 (6,9)-
NVDD
p=0,57
Jee et al. - 48 ( IC 95%, 46,75-
49,5)- homens
- 44,75 (IC 95%, 43- 46,5 -
mulheres
p<0, 001
Não há referência - 7,6 (0,1 )-1º quintil*
-7,4 (0,0)-2º quintil*
-7,6 (0,1)- 3º quintil*
- 7,1 (0,0)-4º quintil*
-7 (0,0)-5º quintil*
p<0,001
- 7,8 (0,5)- 1º
quintil*
- 8 (0,5)- 2º
quintil*
-7,4 (0,4)- 3º
quintil*
-8,6 (0,5)- 4º
quintil*
- 7,7 (0,4)- 5º
quintil*
p=0,417
32
SD- Desvio- padrão; IQR- Amplitude interquartil; NDR- Diabetes sem retinopatia diabética; BDR- Retinopatia
diabética não proliferatica; Pre-PDR- Retinopatia diabética pré- proliferativa; PDR- Retinopatia diabética
proliferativa; NSTDR- Retinopatia diabética sem comprometimento visual; STDR- Retinopatia diabética com
comprometimento visual; CoDM1- Controle (saudável) DM1; CoDM2- Controle (saudável) DM2 ;VDD- Deficiência
de vitamina D; NVDD- Sem deficiência de vitamina D; * 1º quintil- 25(OH)D< 13 ng/ml; * 2º quintil- 25(OH)D: 13-
16,5 ng/ml; *3º quintil- 25(OH)D: 16,5- 19,6 ng/ml; *4º quintil- 25(OH)D: 19,6- 24,4 ng/ml; * 5º quintil-
25(OH)D>24, 4 ng/ml
Obs- Valores de 25(OH)D em ng/ ml, nos estudos originais, foram convertidos para nmol/l; valores 1,25(OH)2D3
foram convertidos para pmol / L; valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos nos estudos
analisados.
QUADRO 6 - Características metodológicas dos estudos revisados
Autores Método de
quantificação de
25(OH)D
Método de
quantificação
de
1,25(OH)2D3
Método de
avaliação de
retinopatia
Critérios
de
exclusão
Dosou
PTH,
Cálcio
total e
glicemia
de jejum?
Ajuste de
variáveis
confundidoras-
raça ,
sazonalidade ,
nível
socioeconômico
Kaur et al.
LIAISON
analyzer (DiaSorin
Inc., Stillwater,
MN).
Não há
referência
Sete campos de
fotografias
estereoscópicas
de fundo de olho
Não há
referência
Não Sim. Raça, nível
socioeconômico e
sazonalidade
Aksoy et
al.
RIA (Incstar
Corpora-
tion, Stillwater,
MN, USA)
RIA (Incstar
Corpora-
tion, Stillwater,
MN, USA)
Exame da pupila
dilatada
Sim. Sim. Sim. Sazonalidade
Poon et al. LIAISON
analyzer (DiaSorin
Inc., Stillwater,
MN)
Não há
referência
Sete campos de
fotografias
estereoscópicas de fundo de olho
Não há
referência.
Não Sim. Raça e
sazonalidade
Ahmadieh
et al.
RIA
(Imunodiagnostic
System Limited,
Reino Unido)
Não há
referência
Exame da pupila
dilatada
Sim Sim
(Cálcio e
fósforo)
Sim. Exposição ao
sol na semana
anterior
Jeorgensen
et al.
Cromatografia
líquida de alto
rendimento /
espectrometria de
massa
Não há
referência
Exame da pupila
dilatada
Não há
referência
Não. Não
Suzuki et
al.
RIA(DiaSorin Inc.,
Stillwater, MN).
Não há
referência
Exame da pupila
dilatada
Sim Sim (
PTH)
Não
Patrick et
al.
LIAISON
analyzer (DiaSorin
Inc., Stillwater,
MN)
Não há
referência
Fotografias de
fundo não
midriáticas de
um olho
Sim Não Sim. Raça,
sazonalidade e
nível
socioeconômico
[Continua]
33
QUADRO 6. [Continuação]
Pietschmann
et al.
Ensaio proteico de
ligação competitiva após
extração e purificação de
C18( Radiochemical
Center, Amersham, UK)
Não há
referência
Exame da
pupila dilatada
e angiografia
com
fluoresceína
Não há
referência
Sim
(PTH)
Não
Payne et al. Imunoensaio
qumioluminescente
competitivo automatizado
(IDS iSYS assay;
Scottsdale, Arizona).
Não há
referência
Exame da
pupila dilatada.
Sim Não Sim. Raça
Alele et al. RIA(DiaSorin Inc.,
Stillwater, MN).
Não há
referência
Sete campos de
fotografias
estereoscópicas
de fundo de olho
Sim Sim
(PTH)
Sim . Raça
Mbenza et
al.
Não há referência Cromatografia
líquida de alta
eficiência em
face reversa
(HPLC)
Exame da
pupila dilatada.
Sim Sim
(Glicemia
de jejum)
Sim. Nível
socioeconômico
He et al. Ensaio
eletroquimioluminescente
(Roche
E170 modular
immunoassay analyser,
Roche Diagnostics
GmbH Mannheim,
Alemanha
Não há
referência
Fotografias
bilaterais da
retina tiradas
de fundo de
olho , usando
uma câmera
digital não-
midriática de
6,3 megapixel
45°
(Canon CR-
45nm , Lake
Success ,
Nova Iorque,
EUA)
Sim Sim Não
Shimo et al. RIA (SRL Inc., Tokyo,
Japão)
Não há
referência
Fotografia de
fundo de olho
Sim Não Não
Jee et al. RIA(DiaSorin Inc.,
Stillwater, MN) e
contador gamma (1470
WIZARD; PerkinElmer,
Inc., Waltham, MA, USA)
Não há
referência
- Fotografias
bilaterais da
retina tiradas
de fundo de
olho , usando
uma câmera
digital não-
midriática de
6,3 megapixel
45°
- Sete campos
de fotografias
estereoscópicas
de fundo de olho
Sim Sim
(glicemia
de jejum)
Não
34
VI.5. Existe associação entre vitamina D e retinopatia diabética?
Dez estudos analisados encontraram associação significativa entre deficiência/
insuficiência de vitamina D e retinopatia diabética. Quatro estudos não encontraram
associação. Kaur et al. encontraram 18% de retinopatia nos indivíduos com VDD e 9%
naqueles sem deficiência, p=0,02. Portanto a VDD, segundo esses autores, aumentou
de duas vezes o risco de retinopatia diabética [OR 2,12 (95% IC: 1,03–4,33), p= 0,04] .
Os autores frisam que a associação estabelecida foi independente de duração de diabetes
e do HBA1c, sendo, pois, o primeiro estudo, segundo o conhecimento dos autores, a
mostrar a associação com essas características. Refutam também que a VDD seja
consequência da retinopatia- já que indivíduos com essa condição patológica seriam
teoricamente menos ativos e, portanto, menos expostos a luz solar- com o argumento de
os jovens estudados apresentavam retinopatias em estágios iniciais. Diferentemente do
que é apresentado na literatura, esse estudo não encontrou associação entre etnia e
retinopatia.
De forma similar a Kaur et al., Shimo et al. encontraram prevalência de
retinopatia diabética significativamente maior nos sujeitos com VDD comparada
àqueles sem VDD, de modo que as variáveis idade, duração do diabetes e IMC não
variaram entre os grupos. Na análise de regressão logística univariada de Kaur et al. e
Shimo et al., ambos encontraram associação significante entre VDD, idade e duração do
diabetes com a RD. Na análise multivariada, ambos os estudos encontraram associação
significante entre duração do diabetes e VDD com RD (sendo que em Kaur et al., ainda
houve associação significante entre HbA1c e RD na análise uni e multivariada). No
estudo de Shimo et al., a VDD mais que triplicou o risco de RD [OR 3,45 (95% IC:
1,11–10,6), p= 0,03].
Aksoy et al. encontraram, em sua análise que a concentração de 1,25(OH)2D3
nos indivíduos diabéticos com retinopatia foi menor do que em sujeitos saudáveis não-
diabéticos. Além disso, constataram uma relação inversa entre a gravidade da RD e
concentrações séricas de 1,25(OH)2D3 (para RDNP, 63,4 ±17,26 pmol / L, para pré-
RDP, 47,7 ± 13,27 pmol / L, e para RDP, 43,1 ± 19,45 pmol / L). Não houve
significância entre o grupo sem retinopatia diabética ( classificado, pelos autores, como
35
NDR) e RDB e entre pré- RDP e RDP. Conforme os autores, não houve diferença dos
níveis de 25 (OH)D entre os grupos de indivíduos com retinopatia.
Pietschsmann et al. encontraram maior deficiência de vitamina D em pacientes
com DM2 em relação ao controle para valores estatisticamente significantes, sendo que
esses níveis foram ainda menores nos pacientes com retinopatia ou proteinúria para
valores estatisticamente significantes
O estudo de Suzuki et al. encontrou concentrações menores de vitamina D para
indivíduos com retinopatia diabética em relação aos controles , para valores
estatisticamente significantes. A menor concentração de vitamina D foi dosada nos
indivíduos com retinopatia diabética proliferativa (15, 1± 8, 0 nmol/L).
Payne et al. encontraram diferença estatisticamente significativa nas
concentrações de 25OHD entre os indivíduos sem diabetes e com doença ocular e
indivíduos do grupo PDR. Verificou-se que os pacientes com DM2, especialmente
aqueles com PDR, tiveram menores níveis de vitamina D do que aqueles sem diabetes.
Mbenza et al. encontraram prevalência de 44% de retinopatia diabética na
África subsaariana e atestaram, através de valores estatisticamente significantes, que
indivíduos com DM2 com retinopatia tiveram os menores níveis de 1,25(OH)2D3 em
comparação aos indivíduos com DM2 sem retinopatia e os indivíduos sem DM2 e
retinopatia.
O estudo de Poon et al. apresenta uma especificidade. Conduzido por alguns
membros da equipe de Kaur et al., mostra que, apesar de a VDD aumentar de duas
vezes o risco de retinopatia diabética (OR 2, 12, 95% IC 1,03–4,33), consoante foi
mostrado por Kaur et al., a VDD não foi associada a mudanças no calibre vascular da
retina ou a diferenças no ângulo de ramificação, relação comprimento-diâmetro, ou
tortuosidade. Na verdade, níveis normais de 25(OH)D foram marginalmente associados
a maior dimensão fractal, resultados que sugerem que VDD pode exercer o seu efeito
numa fase posterior na patogênese da DR ou fatores diferentes podem influenciar
mudanças nos parâmetros geométricos da retina. Os autores também não estabeleceram
36
associações estatisticamente significantes entre VDD e mudanças no calibre vascular
retiniano- CRAE e CRVE.
No estudo de Patrick el al. a deficiência de vitamina D se acentuou com a
gravidade da retinopatia diabética, ou seja: sem retinopatia, 27,9% de VDD;
retinopatia leve, 28,2%; retinopatia moderada a grave, 43,2%; proliferativa, 64,6% ( β
= 1,2, p = 0,01, ajustado para idade e estado de obesidade devido ao seu significado
clínico). Apesar disso, a análise de regressão não mostrou associação estatisticamente
significante entre as variáveis deficiência de vitamina D e gravidade de retinopatia
diabética (β = - 0,03, p = 0,13, ajustado). Co-variáveis que se mostraram associadas de
forma independente com a gravidade da retinopatia incluíram duração do diabetes,
hiperglicemia persistente e função renal comprometida. Mais especificamente, em
combinação com a deficiência de vitamina D, estas variáveis aumentaram a
probabilidade de retinopatia mais grave como se segue: aumento de 1 ano de duração da
diabetes, β = 0,3, p < 0,01; hiperglicemia, β = 2,8, p < 0,01; e função renal
comprometida ( mensurada pela elevação de creatinina , β = 1,4, p <0, 01) . A relação
entre deficiência de vitamina D e retinopatia diabética manteve-se estável (β = 1,2, p
<0, 05) na presença destas variáveis. Vale frisar também que os níveis séricos médios
de 25(OH)D não diferiram significativamente entre os participantes com e sem
retinopatia (24,8 ng / mL vs 25,8 ng / mL, respectivamente), nem a prevalência de
deficiência de vitamina D (27,9% vs 33,1%, respectivamente).
He el al encontraram que a prevalência de RD e de RD com comprometimento
visual foi significantemente maior no grupo com VDD em comparação aos sem VDD.
A análise de regressão logística múltipla revelou que a VDD foi um fator de risco
independente para RD ( β = 0, 66, p <0, 01) e para RD com comprometimento visual
(β = 0,93, p <0, 01). He el al, através de uma curva ROC, determinaram o ponto de
corte de 25(OH)D considerado ótimo para a predição de RD e RD com
comprometimento visual. O ponto de corte para RD foi de 17,42 ng/ml (43,55 nmol/l),
sendo que o valor de OR para 25 (OH)D < 17, 42 ng/ml sugestivo da presença de RD
foi de 1,95 (95% IC 1,59–2,40, p< 0,01). Para a RD com comprometimento visual, o
ponto de corte foi de 15, 57 ng/ ml (38, 925 nmol/l), para um valor de OR de 25
(OH)D<15,57 ng/ml sugestivo da presença de RD com comprometimento visual de 2,
38 (95% IC 1,86–3,05, p< 0,01).
37
Jee et al. observaram, dentro dos quintis utilizados, que o aumento da 25(OH)D
implicou na diminuição da prevalência de RD de qualquer tipo de 19,3% no primeiro
quintil para 14,8% no quinto quintil, embora essa diferença não tenha sido
estatisticamente significante (p = 0,446). Além disso, as taxas de prevalência de RD
proliferativa e de RD comprometedora da visão diminuíram de 3,8% para 1,9% e de
6,0% para 3,7%, respectivamente, em conformidade com um aumento no nível de
25(OH)D no sangue, embora esta diferença não tenha sido estatisticamente significante
( p= 0,404 e p= 0,697, respectivamente). Ainda que no estudo não tenham sido
evidenciadas associações significativas entre RD de qualquer tipo, RD proliferativa,
EMCS e RD comprometedora da visão após ajuste de potenciais variáveis
confundidoras nesse estudo, tais como idade, sexo, duração do diabetes,a HbA1c e
hipertensão; percebeu-se que, entre os homens a prevalência de RD de qualquer tipo
diminuiu significativamente de 20,2% para 9,5%, à medida que o nível de 25(OH)D
sérica aumentou (p = 0,044). Além disso, a prevalência de RD proliferativa foi
inversamente correlacionada com o aumento dos níveis sanguíneos de 25(OH)D
(p=0,199). Nas mulheres, no entanto, nenhuma relação significativa foi encontrada entre
a prevalência de RD e níveis de 25(OH)D. Essa relação estatisticamente significante nos
homens foi comprovada mediante modelos de regressão logística aplicados. Nesse
sentido, o OR para RD de qualquer tipo e RD proliferativa, após o ajuste de variáveis
confundidoras, foi de 0,37 (IC 95%, 0,18-0,76, p = 0,004) e 0,15 ( IC 95%, 0,03-0,83;
p=0,043), respectivamente, entre os participantes do maior quintil de 25(OH)D em
relação àqueles no menor quintil. Nas mulheres, essas associações não foram
demonstradas. Por fim, Jee et al. demonstraram que a prevalência de RD proliferativa
foi significativamente maior entre aqueles com deficiência de vitamina D em
comparação aos indivíduos sem deficiência de vitamina D (p = 0, 002)
Ahmadieh et al. encontraram que os níveis médios de 25(OH)D foram menores
em indivíduos com retinopatia diabética em comparação àqueles sem retinopatia
diabética (12,3 ± 5,5 ng/mL vs 21,8 ± 13,7ng/mL, p <0,001). Ademais, usando um
ponto de corte de 20 ng/mL, a retinopatia diabética foi mais prevalente em sujeitos com
hipovitaminose D do que naqueles com níveis de 25 (OH)D maiores do que 20 ng/ mL.
(28% versus 7%, p= 0,006). Após ajuste para HbA1c, idade, tabagismo, IMC e
duração do diabetes em modelo de regressão logística, os autores constataram que a
38
idade e os níveis de 25(OH)D foram preditores significativos para a retinopatia
diabética, com [OR = 2,8 (95% IC: 2,1, 8) ] para 25 (OH)D <20 ng / ml versus
25(OH)D ≥ 20 ng / mL.
Na coorte de Jeorgensen et al., um total de 192 (80%) pacientes desenvolveram
retinopatia não- proliferativa , e 18 (82%) tinham níveis de vitamina D igual ou abaixo
do limite inferior do percentil 10. Dos 192 pacientes, 34 (15%) pacientes evoluíram para
retinopatia proliferativa, e um desses tinha baixo nível de vitamina D no início do
estudo, o que corresponde a 5%. Concentrações de vitamina D iguais ou abaixo do
limite inferior do percentil 10 no início do estudo não predisseram o desenvolvimento
da retinopatia não aparente (p=0,80) ou retinopatia proliferativa (p=0,30). Após o ajuste
para os promotores de progressão, as associações entre deficiência grave de vitamina D
no início do estudo e desenvolvimento ou progressão das complicações microvasculares
se enfraqueceu ainda mais.
Na coorte prospectiva de Alele et al., foram registrados 88 casos incidentes de
RD e 162 casos de progressão de retinopatia diabética na segunda avaliação de
retinopatia ( cinco anos após a avaliação executada na inclusão dos participantes no
estudo) . Modelos de regressão logística, ajustados para idade, braço de tratamento,
condição de minoria e para eventos ocorridos antes da
VADT demonstraram que indivíduos no quartil mais baixo de vitamina D apresentavam
chance semelhante de desenvolver micro ou macroalbuminúria [OR= 1,09 ( 95% IC:
0,57 - 2,09)] e início ou progressão da retinopatia [OR =1,35 (95% IC: 0,79 – 2,31)] em
comparação aos indivíduos no quartil mais elevado de vitamina D.
QUADRO 7- Resultados principais obtidos a partir dos estudos revisados
Autores n de indivíduos
com VDD e/ ou
VDI
Prevalência (%) de
indivíduos com
VDD e/ ou VDI
n de
indivíduos
com RD
Prevalência (%)
de indivíduos com
RD ( SD)
Encontrou
associação entre as
variáveis
estudadas
Kaur et
al.
80
16 134 27 Sim
Aksoy et
al.
Não há
referência
Não há referência 46 53,4 Sim
Poon et
al.
74 16 46 9,8 Não
[Continua]
39
QUADRO 7. [ Continuação]
Ahmadieh et al.
- 82 – DM2
- 39 – CO2
-60- DM2
-53- CO2
p≥0,05
91 43,3 Sim
Jeorgensen et al. 22 10 Não há
referência
Não há referência Não
Suzuki et al. 442 70,6 229 39,5 Sim
Patrick et al. - 512 – VDD
- 1325 – VDI
- 28,6 IC 95% (25,0-
32,1)- VDD
- 74 IC 95% ( 70 -78,1)-
VDI
216 12,1 Não
Pietschmann et
al.
Não há
referência
Não há referência Não há
referência
Não há referência Sim
Payne et al. - 144 – VDI 65,2- VDI 82 37 Sim
Alele et al. Não há
referência
Não há referência Não há
referência
Não há referência Não
Mbenza et al. Não há
referência
Não há referência 66 44
Sim
He et al. 413 27,17 895 58,88 Sim
Jee et al. Não há
referência
Não há referência Não há
referência
- 21 (2,4) -Homens com
VDD
- 16,1 (2,3)-Homens
sem VDD
p=0,128
-18,3 (1,8)-Mulheres
com VDD
- 21,2 (3,2) Mulheres
sem VDD
p= 0,419
Sim
Total ( Σ n) 3132 - 1836
SD- Desvio- padrão; Deficiência de vitamina D; VDI- Insuficiência de vitamina D; RD- Retinopatia diabética; CO2-
Controle ( Saudável) DM2
40
VI. DISCUSSÃO
A presente revisão sistemática teve como objetivo avaliar a associação entre as
variáveis deficiência de vitamina D e retinopatia diabética. Ao analisar resultados de
catorze estudos analíticos observacionais, sendo onze estudos transversais, um caso-
controle e duas coortes prospectivas, encontrou-se algum tipo de associação
significativa entre essas variáveis. A avaliação do fator de impacto dos periódicos onde
os artigos analisados foram publicados revela interesse da comunidade científica
mundial pelo tema. A maioria dos estudos foi publicada em periódicos com FI >2,
sendo dois deles publicados no Diabetes Care, o que denota a relevância do tema para
endocrinologistas e, sobretudo, para diabetologistas.
Atualmente, a VDD é uma grande preocupação mundial 35,58,68,69. Evidências
têm sugerido a associação entre a VDD e o desenvolvimento de várias doenças,
incluindo o DM1 e DM2, doença cardiovascular, câncer, e doenças auto-imunes
34,35,39,40,58,70. Os estudos atuais sugerem um envolvimento da VD na patogênese da RD
através de efeitos sobre o sistema imunológico e consequentes ações anti-inflamatórias
e anti-angiogênicas 63,71. Mostrou-se que a vitamina D diminui a produção de citocinas
pro-inflamatórias, como como IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 e TNF-a exercendo também
efeito anti-inflamatório ao diminuir a proliferação de células T auxiliares, células T
citotóxicas e células natural- killer 63,71.
Os modelos animais sustentam papel causal da VDD na retinopatia diabética65.
Ren et al. 72 demonstraram papel parcialmente protetor da 1,25(OH)2D3 da retinopatia
diabética em ratos com diabetes, através de mecanismo de inibição da expressão do
fator de crescimento endotelial vascular e TGFB1 em tecidos da retina. Em modelos
murinos com retinoblastoma e retinopatia isquêmica congênitas , observou-se um
efeito inibitório da 1,25(OH)2D3 sobre a angiogênese 65,73,74. A 1,25(OH)2D3, forma
biologicamente ativa da vitamina D, é produzida a partir da hidroxilação da 25 (OH)D
nos rins. A 1,25(OH)2D3 interage com os VDR, encontrados em glândulas endócrinas
(pituitária, pâncreas, paratireoides, gônadas e placenta) e em tecidos cardiovasculares,
tais como células endoteliais, células musculares lisas dos vasos e cardiomiócitos,
exercendo uma vasta gama de efeitos, como inibição da proliferação celular, a inibição
da angiogênese e estimulação da produção de insulina 20,22,23,65.
41
Dos estudos analisados, oito foram conduzidos em indivíduos com DM2, quatro
em indivíduos com DM1 e dois em indivíduos com DM1 e DM2. Dez estudos
encontraram associação significativa entre deficiência/ insuficiência de vitamina D e
retinopatia diabética. Quatro estudos não encontraram associação significativa entre
essas duas variáveis.
Kaur et al. 56 e Shimo et al.58 encontraram uma prevalência de retinopatia
diabética em sujeitos com DM1 significativamente maior naqueles com VDD
comparada aos sem VDD.
Aksoy et al.59 encontraram, em sua análise que a concentração de 25(OH)D e de
1,25(OH)2D3 nos indivíduos com DM2 e retinopatia foi menor do que em sujeitos
saudáveis não diabéticos. Além disso, constataram uma relação inversa entre a
gravidade da RD e concentrações séricas de 1,25(OH)2D3. níveis de 25 (OH)D entre os
grupos de indivíduos com retinopatia. Conforme os autores, não houve diferença dos
níveis de 25 (OH)D entre os grupos de indivíduos com retinopatia.
Pietschsmann et al.55 encontraram maior deficiência de vitamina D em pacientes
com DM2 em relação aos controle para valores estatisticamente significantes, sendo que
esses níveis foram ainda menores nos pacientes com retinopatia.
Suzuki et al.62 encontraram concentrações menores de vitamina D para
indivíduos com DM2 e retinopatia diabética em relação aos controles, para valores
estatisticamente significantes.
Payne et al.63 encontraram diferença estatisticamente significativa nas
concentrações de 25(OH)D entre os indivíduos sem diabetes e com doença ocular e
indivíduos com DM2 do grupo PDR.
Mbenza et al.61 atestaram, através de valores estatisticamente significantes, que
indivíduos com DM2 com retinopatia tiveram os menores níveis de 1,25(OH)2D3 em
comparação aos indivíduos com DM2 sem retinopatia e os indivíduos sem DM2 e
retinopatia.
42
He et al.65 , estudando indivíduos com DM2, encontraram que a prevalência de
RD e de RD com comprometimento visual foi significantemente maior no grupo com
VDD em comparação aos sem VDD. A análise de regressão logística múltipla revelou
que a VDD foi um fator de risco independente para RD e para RD com
comprometimento visual . He et al. definiram um valor de 25(OH)D para “screening”
de retinopatia diabética nos pacientes Chineses com DM2
Em sujeitos com DM2, Jee et al.64 demonstraram que a prevalência de RD
proliferativa foi significativamente maior entre aqueles com deficiência de vitamina D
em comparação aos indivíduos sem deficiência de vitamina D. Além disso, encontraram
que o risco de RD proliferativa diminuiu em 85% nos homens com níveis séricos de
vitamina D mais altos em comparação àqueles com níveis séricos mais baixos, após
ajuste de potenciais confundidores. Nas mulheres, no entanto, nenhuma relação
significativa foi encontrada entre a prevalência de RD e níveis de 25(OH)D.
Ahmadieh et al.60 encontraram que os níveis médios de 25(OH)D foram
menores em indivíduos com DM2 com retinopatia diabética em comparação àqueles
sem retinopatia diabética. Após ajuste de potenciais confundidores em modelo de
regressão logística, os autores constataram que a idade e os níveis de 25(OH)D foram
preditores significativos para a retinopatia diabética
Em Poon et al.57, a VDD não foi associada a maioria das medidas preditoras de
RD avaliadas em sujeitos com DM1 . Os níveis normais de 25(OH)D foram
marginalmente associados a maior dimensão fractal, resultados que sugerem que VDD
pode exercer o seu efeito numa fase posterior na patogênese da DR ou fatores diferentes
podem influenciar mudanças nos parâmetros geométricos da retina.
No estudo de Patrick et al.26, apesar de a deficiência de vitamina D ter se
agravado com a gravidade da retinopatia diabética a análise de regressão não mostrou
associação estatisticamente significante entre as variáveis deficiência de vitamina D e
gravidade de retinopatia diabética nos indivíduos com DM . Além disso, os níveis
séricos médios de 25(OH)D e a prevalência de VDD não diferiram significativamente
entre os participantes com e sem retinopatia.
43
Na coorte de Jeorgensen et al.66 , os níveis de vitamina D iguais ou abaixo do
limite inferior do percentil 10% (15,5 nmol/L) no início do estudo não predisseram o
desenvolvimento da retinopatia não aparente ou retinopatia proliferativa nos sujeitos
com DM1. Após o ajuste para promotores de progressão, as associações entre
deficiência grave de vitamina D no início do estudo e desenvolvimento ou progressão
das complicações microvasculares se enfraqueceu ainda mais.
Alele et al.67 demonstraram que indivíduos no quartil mais baixo de vitamina D -
valores de 25(OH)D variando de 1 a 15,9 ng/mL- apresentavam chance semelhante de
desenvolver micro ou macroalbuminúria e início ou progressão da retinopatia em
comparação aos indivíduos no quartil mais elevado de vitamina D - valores de 25(OH)D
variando de 29,9 a 77,2.
As limitações do presente estudo devem ser consideradas. Em primeiro lugar,
houve uma considerável heterogeneidade entre os estudos incluídos na revisão, os quais
foram conduzidos em diferentes países e períodos, com amostras populacionais e
tamanhos amostrais distintos. Os métodos de avaliação de RD e dosagem de vitamina
D também divergiram entre os estudos. A dosagem de vitamina D especificamente foi
expressa em diferentes unidades nos estudos , exigindo conversão matemática de ng/mL
para nmol/L, para apresentação dos resultados através dos quadros. Em Mbenza et al. 61,
apenas a 1,25(OH)2D3 foi dosada e analisada nos indivíduos estudados; no entanto, a
25(OH)D sérica, que, segundo as recomendações atuais, é o marcador mais indicado
para avaliação do status de VD em indivíduos com VDD, não foi mensurada 65,75.
Alguns estudos também não definiram os pontos de corte de deficiência ou insuficiência
de VD, sendo que, entre os que definiram, existem variações. Ainda que
recomendações definam como uma 25 (OH) D abaixo de 20 ng / mL (50 nmol / litro), e
a insuficiência de vitamina D, como uma de 25 (OH) D de 21-29 ng / ml (525-725 nmol
/ litro) 65,75, as variações existentes entre os níveis de vitamina D e a escassez de
estudos explorando a associação entre retinopatia e VDD levaram-nos a incluir artigos
que acabaram não definindo a deficiência ou explicitando o número de indivíduos
deficientes.
Os artigos também divergiram na neutralização de possíveis variáveis
confundidoras da associação principal. É sabido que o valor de 25(OH)D pode ser
44
afetado por fatores socioeconômicos, idade, dieta, raça duração da luz do sol, exposição
aos raios UV, polimorfismos do receptor da vitamina D, estilo de vida, gravidez, pós-
menopausa, entre outros 65,75. Percebemos que a neutralização de algumas dessas
variáveis analisadas (raça, sazonalidade, nível socioeconômico) e de outros potenciais
confundidores da associação principal, como HbA1C, duração do diabetes e IMC
diferiu entre os artigos.
Não avaliamos os fatores genéticos, de modo que não podemos excluir a
possibilidade de que os polimorfismos do gene VDR- considerando que esse receptor
também é expresso na retina humana 58- são um fator confundidor para outros fatores
que contribuem para retinopatia em adultos com DM. Bucan et al.76 e Taverna et al.77
mostram que os polimorfismos dos genes Bsml e Taql do receptor de vitamina D
estão significantemente associados com o risco de retinopatia em indivíduos com DM1
65,76,77. Além disso, os pacientes que carregam o alelo F (ou genótipo FF) do gene do
receptor de vitamina D FokI tem significantemente menor prevalência de retinopatia
diabética avançada em comparação aos indivíduos com polimorfismos do receptor
(carregando alelo f) 65,78.
Adicionalmente, uma vez que as conclusões foram baseadas principalmente em
estudos transversais, o viés de seleção, o viés do sobrevivente e o viés do observador
foram inevitáveis. Além disso, as co-variáveis ajustadas em estudos individuais
diferenciados e a falta de controle para fatores de confusão importantes aumentaram o
risco de viés de confusão.
Por fim apesar de a maioria dos estudos transversais terem encontrado
associação significante entre as variáveis VDD e RD, os estudos de seguimento
analisados não encontraram. Ademais, as intervenções dietéticas, mediante
suplementação de vitamina D, não foram consideradas nos estudos longitudinais.
Considerando-se que a prevalência de deficiência de vitamina D tem aumentado
em todo o mundo nas últimas décadas, mais estudos, incluindo estudos longitudinais e
intervencionistas são necessários a fim de que se possa estabelecer uma relação causal
entre a RD e a VDD. Tendo-se que os gastos com o DM e suas complicações são
crescentes, a dosagem de vitamina D sérica pode fornecer um caminho potencial para
beneficiar mais populações e satisfazer as necessidades crescentes de rastreio da
retinopatia diabética 65.
45
VII. CONCLUSÕES
1. A maioria dos estudos analisados na presente revisão sistemática encontrou
associação significativa entre a deficiência/ insuficiência de vitamina D e a
retinopatia.
2. Os estudos revisados foram heterogêneos em vários aspectos: amostras,
tamanhos amostrais, métodos de avaliação de RD e de dosagem de vitamina D,
pontos de corte de deficiência/insuficiência de vitamina D, neutralização de
possíveis variáveis confundidoras da associação principal.
3. As conclusões baseadas principalmente em estudos transversais tornaram o viés
de seleção, o viés do sobrevivente e o viés do observador inevitáveis.
4. Os estudos de seguimento analisados não encontraram associação significativa
entre VDD e RD. Ademais, as intervenções dietéticas, mediante suplementação
de vitamina D, não foram consideradas nesses estudos.
5. Mais estudos, incluindo estudos longitudinais e intervencionistas são necessários
a fim de que se possa estabelecer uma relação causal entre a RD e a VDD.
46
VIII. SUMMARY
The association between vitamin D and diabetic retinopathy is both object of
uncertainties and scientific perspectives, because of the growing prevalence of vitamin
D deficiency (VDD) and diabetic retinopathy (DR). OBJECTIVE: To assess the
association between vitamin D deficiency and presence of retinopathy in patients with
diabetes mellitus (DM). METHODS: A systematic review of publications in health in
the Pubmed, Lilacs and Scielo. The follow descriptors were used: "Vitamin D",
"Vitamin D deficiency" and "diabetic retinopathy" and their counterparts in English and
Portuguese. Initially, titles and abstracts were analyzed to determine the potential
adjustment to the eligibility criteria for reading. The eligible articles to the reading
underwent selection criteria for analysis. A literature search was later supplemented by
references of the articles found in the search. RESULTS: Fourteen articles were
selected for analysis; eleven were cross-sectional studies, two were prospective cohort
studies and one case-control study. Ten studies found a significant association between
deficiency / insufficiency of vitamin D and diabetic retinopathy but four others did not .
DISCUSSION: Most cross-sectional studies found a significant association between
VDD and RD; however, the longitudinal studies included in this review have not
confirmed this association. The studies’ heterogeneity and the prevalence of cross-
sectional studies represent limitations of this review. Dietary interventions by vitamin D
supplementation were not considered in longitudinal studies. CONCLUSIONS: Most
of the reviewed studies found a significant association between the deficiency /
insufficiency of vitamin D and retinopathy. More studies are needed to establish a
causal relationship beetwen vitamin VDD and RD.
Keywords: vitamin D, vitamin D deficiency, diabetic retinopathy, diabetes mellitus.
47
VII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Retinopathy and nephropathy in type 1 diabetic patients – association with
polymorphysms of vitamin D-receptor, TNF, Neuro-D and IL-1 receptor 1 genes.
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77- Taverna MJ, Sola A, Guyot-Argenton C, Pacher N, Bruzzo F, Slama G, Reach G,
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the start codon of the vitamin D receptor gene and severe diabetic retinopathy in
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ANEXO I
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ANEXO 2
Referências de artigos lidos e excluídos
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Ren Z, Li W, Zhao Q, Ma L, Zhu J. The impact of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on the
expressions of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-B1in
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Bucan K, Ivanisevic M, Zemunik T, Boraska V, Skrabic V, Vatavuk Z, et al.
Retinopathy and nephropathy in type 1 diabetic patients – association with
polymorphysms of vitamin D-receptor, TNF, Neuro-D and IL-1 receptor 1 genes. Coll
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start codon of the vitamin D receptor gene and severe diabetic retinopathy in C-peptide-
negative type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Aug;90(8):4803-8
Taverna MJ, Sola A, Guyot-Argenton C, Pacher N, Bruzzo F, Slama G, et al. Taq I
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