diabetes mellitus 1 - imunologia 2015
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Universidade Estadual do CearáCentro de Educação, Ciências e Tecnologia da
Região dos InhamunsLicenciatura Plena em Ciências Biológicas
Imunologia
Rafael Gonçalves Lima
Welson Costa Lima
Diabetes Mellitus 1
Introdução• O diabetes mellitus (DM) refere-se a um grupo de distúrbios metabólicos comuns
que compartilham o fenótipo da hiperglicemia;
• Vários tipos distintos de DM são causados por uma interação complexa defatores genéticos e ambientais;
• Dependendo da etiologia do DM, os fatores que contribuem para a hiperglicemiaincluem secreção reduzida de insulina, menor utilização de glicose e maiorprodução de glicose;
• A desregulação metabólica associada ao DM acarreta alterações fisiopatológicassecundárias em muitos sistemas orgânicos que impõem uma enorme sobrecargaaos indivíduos com diabetes, assim como ao sistema de assistência de saúde;
• Nos EUA, o DM é a principal causa de doença renal terminal (DRT), deamputações não traumáticas das extremidades inferiores e de cegueira emadultos, predispondo também a doenças cardiovasculares;
• Com uma crescente incidência mundial, o DM será uma importante causa demorbidade e mortalidade no futuro previsível;
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• A prevalência mundial da DM aumentou drasticamente notranscorrer das últimas duas décadas, desde aproximadamente30 milhões de casos em 1985 para 285 milhões em 2010;
• Com base nas tendências atuais, a Internacional DiabetesFederation estima que 438 milhões de indivíduos terãodiabetes por volta do ano 2030;
• Apesar de a prevalência do DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 estaraumentando em todo o mundo, a prevalência do DM tipo 2 estásubindo muito mais rapidamente;
Epidemiologia
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• Admite-se que grande parte do maior risco de DM tipo 1reflita a frequência do antígeno leucocitário humano(HLA) de alto risco entre OS grupos étnicos dediferentes localizações geográficas;
•Nos EUA, o diabetes foi listado como a sétima principalcausa de morte em 2007; uma estimativa recentesugere que o diabetes foi a quinta principal causa demorte em todo o mundo e que foi responsável porquase 4 milhões de mortes em 2010 (68% das mortesforam atribuídos ao diabetes em âmbito mundial).
Epidemiologia
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EpidemiologiaCom base nas tendências atuais, a Internacional Diabetes Federationestima que 438 milhões de indivíduos terão diabetes por volta do ano2030;
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O que é o Diabetes Mellitus
• O DM1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição dascélulas beta do pâncreas e associada a presença de agentes infecciosose a um mecanismo de destruição tissular (geração dos linfócitos T quereconhecem as células alvo);
• Este processo, mediado pelo sistema imunológico, ocasiona um quadropermanente de hiperglicemia o qual é característico da patologia;
• Invariavelmente há necessidade de reposição insulínica exógena;
• Nesta doença existem alterações no metabolismo de hidratos de carbono,lipídios e proteínas, assim como alterações estruturais em diversossistemas orgânicos incluindo microangiopatia (retinopatia, nefropatia eneuropatia) e macroangiopatia (doença coronariana, insuficiência arterialperiférica, etc.).
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Diabetes Mellitus
•DM1
•Nesse tipo de diabete, as células produtoras de insulinasão destruídas por um progresso auto imune, o queleva a pouca ou nenhuma produção do hormônio;
•Desse modo, os portadores de diabetes do tipo 1precisam de injeções reguladores de insulina paracontrolar os níveis de glicose;
• A doença costuma ter inicio agudo e surgir após os 30anos.
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Diabetes Mellitus
DM2
• Nesse tipo de diabetes o corre a resistência a insulina e produçãodiminuída desse hormônio, devido ao funcionamento inadequado dacélula que o produz;
• Os pacientes portadores de diabetes do tipo 2 iniciam o tratamentocom dieta e exercício, mas pode ser necessário o uso dehipoglicemiantes orais, e caso esses não funcione, injeções deinsulina;
• A doença é mais comum em pessoas obesas e com mais de 30anos;
• Pode ser evitada por meio da redução de peso e pratica deatividade física.
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Insulina
• É produzida nas células betadas ilhotas pancreáticas;
• Com duas cadeiaspolipeptídicas;
• A glicose é o principalregulador da secreção deinsulina.
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Diagnóstico Diabetes Mellitus 1To
lerâ
nci
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glic
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Homeostasia normal da glicose
Diabetes Melito
Comprometimento da homeostasia da glicose
Glicose Plasmática em Jejum (GPJ)
Resposta a uma carga de glicose oral
Hemoglobina A1C
Testes
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GPJ – Glicose Plasmática em Jejum; GP Glicose Plasmática; A1C - Hemoglobina
• GPJ de < 5,6 mmol/L(100mg/dL)
• GP < 140mg/dL(11,mmol/L) após uma cargade glicose oral e;
• A1C < 5,6% sãoconsideradas para definir atolerância à glicose normal.
Diagnóstico Diabetes Mellitus 1
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Critérios Diagnósticos
TOTG – Teste Oral de Tolerância à glicose
•Concentração aleatória deglicose sanguínea >= 11,1mmol/L (200 mg/dL) +Sintomas de Diabete;
•GPJ >= 7,0 mmol (126 mg/dL);
• A1C >= 6,5%;
•GP após 2h >= 11,1 mmol/(200mg/dL) durante teste oTOTG;
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Patogenia – Considerações Genéticas
Prioritariamente [...] destruição dascélulas beta pancreáticas ocorrepor um processo autoimune;
Ressalva... Alguns indivíduos nãotem autoimunidade dirigida àsilhotas pancreáticas;
Inexistência de marcadoresimunológicos;
Desenvolvimento por mecanismo nãoimunes desconhecidos;
Propensos a cetose;
A suceptibilidade ao DM 1 envolve
MÚLTIPLOS GENES.
Codificação de moléculas do MHC
da classe II, que apresentam o
antígeno às células T auxiliares e,
dessa forma, participam do
desencadeamento da resposta
imune.
A capacidade das moléculas MHC
classe II de apresentarem antígeno
depende da COMPOSIÇÃO DE
AMINOÁCIDOS de seus locais para
a fixação de antígeno.Rafael/Welson 14
Considerações Ambientais
• Eventos ambientais propostoscomo desencadeadores DMnão foram associadosconclusivamente comocausadores do DM.
• Hipóteses incluem
• vírus;
• Proteínas do leite bovino;
• Compostos com nitrosoureias.
PatogeniaConsiderações Imunológicas
AUTOANTICORPOS CONTRAS ASCÉLULAS DAS ILHOTAS (ICA) SÃO UMACOMBINAÇÃO DE DIFERENTESANTICORPOS DIRIGIDOS CONTRAMOLÉCULAS DAS ILHOTASPANCREÁTIVAS, E FUNCIONAM COMOMARCADOR DO PROCESSO IMUNE.
• Testes de ICA podem ser úteis naclassificação do DM e na identificaçãodos indivíduos que não são diabéticos eque correm o risco de desenvolve-lo.
• ICA presente em 85% dosdiagnosticados com DM1.
• Ensaios clínicos estão testandointervenções para retardar a velocidadede destruição das células beta.
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Algumas Hipóteses...
Perda autoimune de células Beta -Agentes infecciosos, ambiental ousustentada por uma moléculaespecífica da célula Beta.
Marcadores imunológicos aparecemdepois do EVENTODESENCADEANTE, porém antes deo diabetes se tornar óbvio [...]
Evidência de diabetes quandoquase todas as células Beta foramdestruídas (70 a 80%).
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Fisiopatologia
Ilhotas pancreáticas são infiltradascom linfócitos T (processodenominado insulite).
APÓS A INFLAMAÇÃO as ilhotasenfraquecem e atrofiam-se.MARCADORES IMUNOLÓGICOSDESAPARECEM [...]
Células InsularesIlhota Pancreática
Células alfa (Pr. Glucacon)
Células delta (Pr. Somatostatina)
Células PP (Pr. Polipeptídio Pancreático
Poupadas da Destruição
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Anormalidades Ramos Humoral e Celular do Sistema Imune
Anticorpos para a célula Insular
Linfócitos ativados nas ilhotas, nos linfonodos peripancreáticos e na circulação cistêmica
Linfócitos T que proliferam quando
estimulados por proteínas das ilhotas
Liberação de citocina
Anormalidades
Células beta parecem serparticularmente susceptíveisao efeito tóxico de algumascitocinas.
Os MECANISMOSPRECISOS da morte dascélulas beta sãoDESCONHECIDOS.
Pode envolver a formação demetabólicos do óxido nítrico,apoptose e citotoxidade diretada célula CD8+.
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A destruição das ilhotas é mediada porlinfócitos T;
Moléculas da ilhota alvo do processo autoimune:
• Insulina
• Ácido Glutâmico descarboxilase (GAD, aenzima biosintética para o neurotransmissorGABA);
• ICA-515/IA-2 (homologia com tirosinafosfatases);
• ZnT-8 (Transportador de zinco).
Fisiopatologia
Sau
dáv
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Mel
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Complicações
Complicações
Microvasculares
Macrovasculares
Doença Ocular
Neuropatia
Retinopatia
Edema MacularSensitiva e Motora
Autonômica
Nefropatia
Doença Arterial Coronária
Doença Arterial Periférica
Doença Arterial Cerebral
Outras
GastrintestinaisGeniturináriasDermatológicas
InfecciosasGlaucoma
Doença Periodontal
Perda AuditivaRafael/Welson 20
Tratamento
Metas para terapia:
1) Eliminar os sintomas relacionados a
hiperglicemia;
2) Reduzir ou eliminar as complicações
microvasculares a longo prado do DM;
3) Permitir que o paciente possa levar um estilo
de vida mais normal possível;
• Monitorar o controle glicêmico e controla-lo
através de fármacos específicos;
• Recomendações Nutricionais;
• Exercícios Físicos;
• Avaliação Psicossocial;
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Assistência Médica ContínuaAção Frequência
AUTOMONITORAÇÃO DA GLICEMIA
FREQUÊNCIA INDIVIDUALIZADA
Teste para A1C 2-4x/ano
Orientação do paciente sobre o controle do diabetes
Anual
TERAPIA NUTRICIONAL CLÍNICA E EDUCAÇÃO
ANUAL
Exame oftalmológico Anual
EXAME DOS PÉS 1-2X/ANO MÉDICO; DIARIAMENTE, PACIENTE.
Triagem para nefropatia diabética Anual
Medição da pressão arterial Trimestralmente
Etc.Rafael/Welson 22