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Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

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Page 1: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1

Rubens A C FilhoMódulo Diabetes Mellitus

7º Período

Page 2: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

14.2

17.5

15.6

22.5

9.4

14.1

26.5

32.9

84.5

132.3

1.0

1.3

2000 (milhões) 2010 (milhões)

TOTAIS2000 : 151 milhões

A Epidemia de Diabetes

Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001

+23%

+44%

+50%

+24%+57%

+33%

2010 : 221milhõesAumento de 46%

Page 3: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Milh

ões

202520001995

100

0

200

300

150

300

Diabetes tipo 2~ 90%

~ 6 Milhões por ano

140

280

A Epidemia de Diabetes – Visão Global

King et al, 1998

Page 4: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Pop

ulaç

ão e

m M

ilhõe

sde

Hab

itant

es

20101988

100

0

200

250

5

8Diabetes tipo 2~ 90%

~ 250 Mil novos casos por ano

A Epidemia de Diabetes – Brasil

Censo Brasileiro de Diabetes , 1988

Page 5: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2

DM 1• Doença Auto-Imune• Deficiência Insulina• Jovens, Adolescentes• Insulite• Auto-Anticorpos• Indivíduos Magros• Cetoacidose (Início)• Início Abrupto (Polis)

DM 2• 90 % S. Metabólica• Resistência Insulínica e

Deficiência• Indivíduos Meia Idade• Depósito Amilóide nas

Ilhotas• Obesidade (85 %)• S. Hiperosmolar• Início Geralmente Lento

Page 6: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Diabetes do Tipo 1

• 99 % - Auto-Imune (1 A)• 1 % - Idiopática (1 B)

A Incidência Vem Aumentando em Todo o Mundo

Início Abrupto:PoliúriaPolifagiaPolidipsiaEmagrecimento

Cetoacidose Diabética

Page 7: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Diabetes Tipo 1

-Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes

do início do quadro clínico (auto-imunidade), acomete as células

das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe

a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo auto-imune.

Genética &

Ambiente Auto-Imunidadee Perda MetabólicaM

assa

Cél

s

Pré-Diabetes Diabetes FrancoTempo

Peptídeo CIndetectável

Início Clínica

Page 8: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

“A Morte da Célula Beta” Diabetes Mellitus Imunológico, um final já esperado?

Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectadosmeses ou mesmo anos antes do aparecimento da doença clínica

Anticorpos

eCélulas T, NK, B

Célula Beta Célula BetaMORTE!

Quem desencadeou o “levante” contra as Células Beta?

Page 9: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Morte da Célula Beta

Agressão Celular

Agressão Humoral

Page 10: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAISPREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS““QUEBRA”QUEBRA”

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICATOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ESPECÍFICASESPECÍFICAS

ATIVAÇÃOATIVAÇÃO::

• CÉLS. B (B)CÉLS. B (B)• CÉLS. NK (NK)CÉLS. NK (NK)• CÉLS. CD8CÉLS. CD8+ + (T-CD8(T-CD8++))• MACRÓFAGOS (MMACRÓFAGOS (M))

AUTO-AUTO-IMUNIDADEIMUNIDADECELULAR E CELULAR E HUMORALHUMORAL

T-CD4+

T-CD8+

MNKB

IL-1ßIL-1ßTNF-TNF-INF-INF-

ILHOTASILHOTASLANGHERHANSLANGHERHANS

INSULITEINSULITE

CÉLULA BETACÉLULA BETA

MENOR PRODUÇÃO INSULINAMENOR PRODUÇÃO INSULINA

DIABETESDIABETES

Ataque Imune Contra Células BetaAtaque Imune Contra Células Beta

Page 11: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

?

Quem Iniciou o Levante Contra as Células Beta?

Genética Fatores Ambientais+ (Desencadeamento)

Ataque Celular + Humoral (Anticorpos)

Lesão Mortal da Célula Beta

DIABETES TIPO 1A

Page 12: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Genética

Page 13: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Genes Implicados com DM 1

Diabetes 54:1253-63,2005

Page 14: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

HLAs Associados Com Diabetes Tipo 1

MHC classe I MHC classe IIMHC classe I MHC classe II

Freqüência Positiva:Freqüência Positiva: B8-Bw15 B8-Bw15 A9 A9 Cw4Cw4 Freqüência Negativa:Freqüência Negativa: B7 B7

Freqüência Positiva:Freqüência Positiva:DR4-DQA1*0301-DR4-DQA1*0301-DQB1*0302DQB1*0302DR3-DQA1*0501-DR3-DQA1*0501-DQB1*0201DQB1*0201Freqüência Negativa:Freqüência Negativa:DR15-DQA1*0102-DR15-DQA1*0102-DQB1*0602DQB1*0602# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404

# Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e# Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e DR3-DQB1*0402DR3-DQB1*0402

Page 15: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Meio Ambiente

Page 16: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Fatores AmbientaisPor que existe uma discordância emPor que existe uma discordância em

relação ao diabetes mellitus tipo 1 nosrelação ao diabetes mellitus tipo 1 nos gêmeos idênticos?gêmeos idênticos?

Por que existe uma discordância emPor que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nosrelação ao diabetes mellitus tipo 1 nos

gêmeos idênticos?gêmeos idênticos?

FATORES AMBIENTAIS?FATORES AMBIENTAIS?

Vírus, BactériasVírus, BactériasAlbumina BovinaAlbumina BovinaToxinasToxinasEstresseEstresse

Vírus, BactériasVírus, BactériasAlbumina BovinaAlbumina BovinaToxinasToxinasEstresseEstresse

??

Page 17: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DM 1• Coxsackie B• Rubéola• Caxumba• Citomegalovírus• Mononucleose Infecciosa• Retrovírus• Reovírus 1• Hepatite

Page 18: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Modelo de Lesão da Célula Beta

Mimetismo Molecular

Page 19: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Modelo de Lesão da Célula Beta

Resposta Imune ContraVírus Que Ataca Célula

Beta

Page 20: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição

significativa das células beta ocorra

Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição

significativa das células beta ocorra

INSULITEINSULITE

No curso da insulite os macrófagos e células T ativadassecretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico,

radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuempara a disfunção e morte da célula beta

Mononucleares

Page 21: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Possível Envolvimento de Citocinas na Disfunção e Morte Célula

Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920

Page 22: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Possibilidade de DM 1 em Parentes

CLINICAL DIABETES • Volume 20, Number 4, 2002

Page 23: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

InsulinaPró-insulinaGAD 65 e 67Carboxipeptidase HGT3 e GM2-1ICA 69 e 512GLUT2IA-2

InsulinaPró-insulinaGAD 65 e 67Carboxipeptidase HGT3 e GM2-1ICA 69 e 512GLUT2IA-2

Células NKCélulas CD8MacrófagosInterleucina 1TNF-alfaInterferon gama

Células NKCélulas CD8MacrófagosInterleucina 1TNF-alfaInterferon gama

Mecanismos Humorais Mecanismos Mecanismos Humorais Mecanismos CelularesCelulares (Anticorpos)(Anticorpos)

Mecanismos Humorais Mecanismos Mecanismos Humorais Mecanismos CelularesCelulares (Anticorpos)(Anticorpos)

Page 24: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Céls CD4Céls CD4RepousoRepouso

CD4CD4++ Th2 Th2 Célula

SobrevivênciaCélula

Célula BCélula B(APC)(APC)

CD4CD4++ Th1 Th1 Célula

Morte célula Morte célula

M

NK1.1 CD4NK1.1 CD4++ (Células NK) (Células NK)

IL-4IL-4APCAPC

(Célula Dendrítica/M(Célula Dendrítica/M))

-

Antígeno Antígeno Célula Célula

IL-12IL-12

CD40LCD40L

CD40CD40

Il-4Il-4IL-10IL-10

IFN-IFN-IL-2IL-2 FasLFasL

FasFas

IL-2IL-2IFN-IFN-

OO22--

PerforinaPerforinaGranzimasGranzimasSuperóxidosSuperóxidos

IMDIMDJ CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999

Page 25: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Podemos Prevenir o Curso de Destruição

da Célula Beta no Diabetes Tipo 1???

Page 26: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Efeitos da Insulina emParentes de PacientesCom Diabetes Tipo 1

Conclusão:Em Pessoas com Alto

RiscoPara Desenvolver DM 1, a

Insulina na Dosagem Usada

Neste Estudo não Retardou

Nem Preveniu o DM 1

Page 27: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período
Page 28: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período
Page 29: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Seriam as Células BNecessárias ao Desenvolvimento

Do Diabetes Tipo 1?Ou

As Células T São as IniciadorasE Mantenedoras do Processo

Auto-Imune?

O HLA do Paciente:DR3,DQ2,DR4,DQ8Alto Risco Genético

O Papel da Célula B e dasImunoglobulinas na Patogênese

Do Diabetes Tipo 1 Ainda nãoEstá Definido

Conclusão:O Diabetes Tipo 1a Pode

Se Desenvolver na AusênciaDe Auto-Anticorpos e de Células B

Page 30: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Diabetes Tipo 1A Sem Participação de Células B ou Auto-Anticorpos

Talvez por isso a imunoterapia direcionada especificamente contra as células B

ou auto-anticorpos não tenha sido efetiva em prevenir

a destruição das células beta e o diabetes

PENSANDO...

Page 31: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Efeito “Lua de Mel”Efeito “Lua de Mel”

RADCF/HUAP/UFF

Page 32: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Células Beta

Diabetes Mellitus Tipo 1A Ao Diagnóstico

5 Anos Após Diagnóstico

Insulina

Nenhuma Célula Beta

X

Page 33: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Tratamento Diabetes Mellitus

Tipo 1

Page 34: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Efeitos do Controle Glicêmico Intensivo no DCCT: Níveis de HbA1c

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 105

6

7

8

9

10

11

HbA1c

(%)

Anos do estudo

Terapia convencional

Terapia Intensiva6,05

Normal

Page 35: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Índice/100pessoas/ano

24

20

16

12

8

4

09876543210

HbA1c Média= 11% 10%9%

8%

7%

Tratamento convencional

Tempo (anos)

DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.

DCCT: Risco Absoluto de Progressão Contínua da Retinopatia Através dos

Níveis de HbA1c e Anos de Seguimento

Page 36: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

Retinopatia 76% (P0.002)

Nefropatia 54% (P<0.04)

Neuropatia 60% (P0.002)

DCCT: Resumo dos Resultados

A melhora do controle glicêmico reduz o risco clínico de forma significativa

Page 37: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Insulinoterapia no Diabetes Mellitus• Desde o seu isolamento em 1921 se tornou uma

terapia revolucionária.• Embora disponível por mais de 80 anos, somente

nas últimas 2 décadas ocorreram avanços na forma de se utilizar a insulina na prática clínica.

4 Fatores Levaram aos Avanços:

1. Introdução da auto monitorização da glicose

2. Mudanças na filosofia do manuseio do diabético, com maior flexibilidade no estilo de vida

3. Demonstração de que o controle glicêmico meticuloso reduz os riscos de complicações crônicas

4. Novas insulinas e o desenvolvimento de análogos

Page 38: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Sistema de Aplicação de Insulina

Page 39: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período
Page 40: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Objetivos no Manuseio Intensivo do Diabetes Mellitus

• Objetivo de Controle Glicêmico:

. HbA1c < 6 % (HPLC)• Evitar Crises de Curta Duração . Hipoglicemia

. Hiperglicemia . Cetoacidose Diabética

• Minimizar Complicações de Longo Prazo• Melhorar Qualidade de Vida

ADA Clinical Practice Recommendations, 2005

Page 41: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Princípios da Terapia

Ingestão de EnergiaIngestão de Energia

Gasto de EnergiaGasto de Energia

Insulinas e AnálogosInsulinas e Análogos

Plano Alimentar (Dieta)Plano Alimentar (Dieta)

Atividade FísicaAtividade Física

Formas de Aplicação e Preferência p/ Múltiplas

Aplicações

Formas de Aplicação e Preferência p/ Múltiplas

Aplicações

Page 42: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Temos Que Tentar Imitar o Que Ocorre numa Pessoa Normal

Sem Diabetes e Com Isso Procurar Manter os Níveis

Glicêmicos Mais Próximos do Normal

Page 43: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Representação Esquemática em 24 Horas dos Perfis da Glicose e

Insulina Plasmática

A Insulina é Sempre Secretada em Resposta à Elevação da Glicose Plasmática

Page 44: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

INSULINAS TIPO DE AÇÃO

PERFIL DE AÇÃO

INÍCIO PICO DURAÇÃO EFETIVA

DURAÇÃO MÁXIMA

Aspart/

Lispro

Ultra-rápida 5-15 m 1-2 h 3-4 h 4-6 h

Regular Rápida (R) 30-60 m 2-4 h 3-6 h 6-10 h

NPH/lenta Intermediária 1-2 h 4-8 h 10-16 h 14-18 h

Ultralenta Prolongada 2-4 h Não previsível

18-20 h 20-24 h

Detemir /Glargina

Prolongada 1-3 h - 20-24h

Tipos de InsulinaTipos de Insulina

I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.

Page 45: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Preparação Início (hr) Pico (hr) Duração (hr)Ação Rápida Regular ½ - 1 2 – 4 4 – 6

Ação Rápida Lispro (Análogo)

¼ - ½ 1 – 2 3 – 5

Ação Rápida Aspart (Análogo)

1/6 (10’) – 2/6 (20’) 1 - 3 3 - 5

Ação Intermediária NPH

1 – 4 8 – 10 12 – 20

Ação Intermediária Lenta (Insulina Zinco)

2 – 4 8 – 12 12 – 20

Ação Longa Ultralenta (Ext. Insulina Zinco)

3 – 5 10 – 16 18 - 24

Ação Longa Glargina (Análogo)

1 Não > 24

Combinações 70/30 (NPH/Regular)

½ - 1 Duplo 12 - 20

NovoMix 30 (70% Aspart protamina

30% Aspart)

1/6 (10’) – 2/6 (20’) Duplo 12 - 20

Humalog Mix25 (75% Lispro protamina 25%

Lispro)

¼ - ½ Duplo 12 - 20

Page 46: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Insulina Humana

LISPRO

Ácido Aspártico (Asp)

ASPART (B28)Glicina

Arginina

- Arg - Arg31 32

GLARGINA

Análogos de Insulina

Page 47: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Glu

Thr

Lys

ThrTyr Phe Phe Gly Arg

GluGly

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSerCysIleSerThrCys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

B28B30

Insulina Aspart

S SS S

S SS S

Pro

AspPro

Asp

Page 48: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Estrutura da Lantus® (Insulina Glargina)

Insulina Glargina:21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina

Gly

Asn

CADEIA AI

-CADEIA BI

1 5 15 20 25

1 5 10 15 20

3010

ArgArg

SUBSTITUIÇÃO

EXTENSÃO

Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 AOwens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245

Page 49: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Clamp Isoglicêmico em Diabéticos Tipo 1: Perfil de Ação da Lantus® (Insulina Glargina)

(Valores médios a cada hora)

Tempo (h) após a injeção S.C. = Final do período de observação

0

1

2

3

4

5

6

0

Glic

ose

Ín

dice

de

utili

zaçã

o(m

g/kg

/h)

Insulina glargina

Insulina NPH

30 2010

Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416

Page 50: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Comparação Glargina e NPH

Page 51: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Estrutura da Insulina Detemir

Page 52: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Perfil Farmacodinâmico da Detemir Pacientes com DM 1

Parâmetros farmacodinâmicos para insulinas detemir e NPH

Insulina detemir NPH

0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg

Duração ação (hr) 12 20 13

GIRmax (mg/kg/min) 1.1 1.7 1.6

Adapted from T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53

Insulina detemir 0.2 U/kg

Insulina detemir 0.3 U/kg

Insulina detemir 0.4 U/kg

Page 53: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Perfil de Menor Variação do que NPH ou Glargine

Data from study 1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003;52 (Suppl.1): A121)

NPH insulin Insulin glargine Insulin detemir

Dose em cada aplicação: 0.4 U/kg

Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4

GIR

mg/(

kg•m

in)

0 6 12 2418

Tempo (horas)

8.0

6.0

4.0

2.0

00 6 12 2418

Tempo (horas)

8.0

6.0

4.0

2.0

00 6 12 2418

Tempo (horas)

8.0

6.0

4.0

2.0

0

Perfis de taxa de infusão da glicose após quatro aplicações não consecutivas de doses idênticas em três pacietnes (0.4U/kg)

Page 54: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Menores Taxas de Hipoglicemia Noturna Comparado com NPH em DM 1

12 meses 12 meses 6 meses

1.0

0.6

0.8

0.4

Event

rate

/ p

ati

ent

/ m

onth

duri

ng m

ain

tenance

peri

ods

0.2

0Standl

et al. 2002De Leeuw et al. 2002

Russell-Jones et al. 2002

HbA1c (%) 7.537.88 8.267.78 7.59 8.38

p = 0.003 p = 0.016

p = 0.067

Insulina detemirNPH

Page 55: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Intermediária na Ceia

Cf A J C Cf

Rápida

NPH/LENTA

Page 56: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Intermediária Antes do

Café e Ceia (2/3 e 1/3)

Cf A J C Cf

Rápida

NPH/LENTA

Page 57: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Ultralenta Antes do Café e

Jantar

Cf A J C Cf

Rápida

Ultralenta

Ultralenta

Page 58: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Insulina Rápida Antes do Café e Jantar e NPH ou Lenta Antes do Café e Jantar (2/3 e 1/3)

Cf A J C Cf

Rápida

NPH/LENTA

NPH/LENTA

Page 59: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Bomba de Infusão de Insulina

Page 60: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Cateter Soft-Set QR

Page 61: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Aplicador de cateter Softserter

Page 62: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Aplicação de cateter Soft-Set QR

• O uso do aplicador é preferido pelas crianças e adolescentes por ser prático e indolor

Page 63: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Como os Profissionais de Saúde cuidam de seu próprio Diabetes Tipo 1

Como os Profissionais de Saúde cuidam de seu próprio Diabetes Tipo 1

Profissional de Saúde*Profissional de Saúde*

* Survey of AADE membership (publication currently in submission)* Survey of AADE membership (publication currently in submission)** Industry estimates at time of survey (9/98)** Industry estimates at time of survey (9/98)

Terapia Intensiva vs. Terapia ConvencionalTerapia Intensiva vs. Terapia Convencional

ConvencionalConvencional3%3%

IntensivoIntensivo97%97%

População em Geral**População em Geral**ConvencionalConvencional

> 75%> 75%

IntensivoIntensivo< 25%< 25%

Page 64: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Como Profissionais de Saúde Tratam Seu Diabetes Tipo 1

Como Profissionais de Saúde Tratam Seu Diabetes Tipo 1

Profissionais de Profissionais de Saúde*Saúde*

* Survey of AADE membership (publication currently in submission)* Survey of AADE membership (publication currently in submission)** Industry estimates at time of survey (9/98)** Industry estimates at time of survey (9/98)

Terapia de Bomba vs. InjeçõesTerapia de Bomba vs. Injeções

InjeçõesInjeções40%40%

Terapia de BombaTerapia de Bomba60%60%

População em Geral**População em Geral**

InjeçõesInjeções94%94%

Terapia de BombaTerapia de Bomba6%6%

Page 65: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Infusão de Insulina Contínua Subcutânea e Insulina em Bolus

Cf A J C

BOLUS IICS-BASAL

Page 66: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Parâmetros de Bom Controle

• HbA1C < 6 % HPLC

• Glicemia jejum entre 70 e 100 mg/dL

• Pico glicemia pós-prandial < 180 mg/dL

• Glicemia 2 horas após refeição < 130 mg/dL

• Glicemia entre 2 e 4 horas madrugada entre 70 e 100 mg/dL

• Glicemia pré-prandial entre 70 e 105 mg/dL

Page 67: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Riscos do Controle Meticuloso• Aumento da freqüência de hipoglicemias• Aumento da freqüência de eventos

hipoglicêmicos severos• Aumento da freqüência de eventos muito

severos de hipoglicemia com coma e convulsões

• Hipoglicemia noturna severa (difícil de reconhecer)

• Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia não responsiva e ou insuficiência contra-reguladora

• Aumento da freqüência de hipoglicemias• Aumento da freqüência de eventos

hipoglicêmicos severos• Aumento da freqüência de eventos muito

severos de hipoglicemia com coma e convulsões

• Hipoglicemia noturna severa (difícil de reconhecer)

• Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia não responsiva e ou insuficiência contra-reguladora

Page 68: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Perspectivas

• Insulina Inalada de ação ultra-rápida

• Métodos de monitorização da glicemia não invasivos

• Transplante de ilhotas

• Transplante de células-tronco

• Imunoterapia (Prevenção)

• Uso do p277 (DiaPep277) – hsp60

RADCF/HUAP/UFF

Page 69: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Insulina Inalável

Page 70: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Perfil do tempo de ação pós-absorção Início rápido de ação, similar aos análogos de insulina

de ação rápida

Contrabalanceamento similar à insulina humana regular

Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A100

20

40

60

80

100

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600

% da Taxa Máxima de Infusão de

Glicose

Tempo (min)

Insulina Inalável

Insulina Lispro

Insulina Regular

Page 71: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Testes de HbA1c: resultados gerais

Exubera vs. Insulina SC

ExuberaInsulina SC

DM Tipo 1

DM Tipo 2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0Convencional Intensiva

8.1

7.9

8.1

7.7

8.0

7.7

7.97.8

8.1

7.4

8.2

7.6

Mudança de HbA1c

em relação

ao Basal

Page 72: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Mu

dan

ça m

édia

em

Hb

A1C

(%)

Mu

dan

ça m

édia

em

Hb

A1C

(%)

Diferença ajustada na semana 12 (LOCF): aInsulina Inalável - AO: -1. 18%; 95% CI [-1. 41, -0. 95]bInsulina Inalável + AO - AO: -1. 67%; 95% CI [-1. 90, -1. 44]

Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005; 143:549-558.

2AOsa2AOsa Insulina InalávelbInsulina Inalávelb Insulina Inalável + 2OAsInsulina Inalável + 2OAs

Mudança em HbA1c

Insulina Inalável em Tipo 2 e dois AOsInsulina Inalável em Tipo 2 e dois AOs

-2

-1

0

Page 73: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

Caso Clínico

Menina de 15 anos começa quadro de poliúria, polidipsia e polifagia, associado a emagrecimento importante e mal estar. Certo dia começou com vômitos e piora do mal estar. Foi a serviço médico onde foi feito o diagnóstico de diabetes.

-Como você trataria esta paciente?

-Se for fazer insulina, qual fazer e como fazer?