aula 3-eritropoiese
TRANSCRIPT
26/03/2010
1
HHEMATOLOGIAEMATOLOGIA
CCLÍNICALÍNICA
ERITROPOESE
LEUCOPOESE
TROMBOCITOPOESE1
2
26/03/2010
2
SangueSangue
Plasma
Leucócitos
Hemácias
Hematócrito Esfregaço
3
O hematócritohematócritohematócritohematócrito é a porcentagem (%) do volume total de
sangue que é ocupada pelas células vermelhas agrupadas
do sangue
Conteúdo de hemoglobinahemoglobinahemoglobinahemoglobina (Hb) dos eritrócitos. É medido
como o conteúdo total de hemoglobina do sangue
(g Hb/dL).
Contagem de células vermelhasvermelhasvermelhasvermelhas:::: em milhões de células
por microlitro. Uma máquina conta as células de acordo
com a quantidade de luz que passa por elas.
A morfologia das células vermelhas: fornece diagnóstico
de doenças.4
26/03/2010
3
ERITRÓCITOS
5
ERITROPOESE
Fenômeno com diversas fases, onde ocorre:
– Síntese de DNA
– Mitose
– Síntese de hemoglobina com incorporação de Fe
– Perda do núcleo e organelas
• Produto final: glóbulo vermelho, anucleado, com reserva
energética para uma vida média útil e funcional com
120 dias. 6
26/03/2010
4
ERITROPOESE
� Dura em média 7 dias (normalmente), sendo 5 dias de
divisões e 2 de maturação
� Em casos especiais, cuja demanda é aumentada, pode
aumentar seu potencial de produção celular até 8 vezes.
� Passar a durar de 3 a 4 dias, por exemplo em casos de
hemorragias
� Estímulo da eritropoetina
� Células imaturas no sangue7
8
26/03/2010
5
PRO-ERITROBLASTO OU PRO-NORMOBLASTO
• Célula grande com citoplasma azul escuro
• Cromatina jovem e um ou dois nucléolos
• Apresenta organelas
• Atividade na síntese de proteínas
9
10
ERITROBLASTO OU NORMOBLASTO
• A quantidade de Hb vai aumentando e
de RNA diminuindo, mudando a
coloração do citoplasma
• O núcleo vai ficando cada vez mais
condensado, os nucléolos desaparecem
(Picnose)
• O núcleo condensado é expulso da
célula e ingerido por macrófagos
• Início da produção de Hb no
eritroblasto policromatófilo
Eritroblasto Ortocromático
Eritroblasto Policromatófilo
Eritroblasto basófilo
26/03/2010
6
RETICULÓCITO OU ERITRÓCITO POLICROMÁTICO
� São células com resquícios de material genético e organelas
� Muitos passam para o sangue ainda como Reticulócitos
� Em um período de 24 – 48h, perdem as organelas e passam a eritrócitos
� Equivalem a ~ 1% dos eritrócitos circulantes
11
Policromasia / Reticulócitos
� Reticulócito: pequena quantidade de material basófilo
(remanescentes do aparelho de Golgi, mitocôndrias e algumas
outras organelas)
� Permanece ainda um dia na medula óssea
� Material basófilo desaparece, geralmente em 1 a 2 dias (eritrócito
maduro material basófilo)
� Concentração normal de reticulócitos: 0,5 a 1,5 %
� Seu número aumenta quando a eritropoese é muito estimulada,
caracterizando a reticulocitose (típica da algumas anemias).12
RETICULÓCITO OU ERITRÓCITO POLICROMÁTICO
26/03/2010
7
• Proeritroblasto até eritroblasto
policromatófilo uma única divisão celular
• Eritroblasto basófilo apresenta duas
divisões
• A partir do eritroblasto ortocromático não
se observa mais divisões
• Um proeritroblasto = 16 hemácias
Mitoses
13
= 16 hemácias
FATORES DA ERITROPOESE
Os mais importantes são:
–Eritropoetina
–Vitamina B12
– Folatos
– Ferro
14
26/03/2010
8
• Hormônio formado por
glicoproteína
• Maior parte secretada pelos rins
(90 a 95%) e 5 a 10% pelo fígado
• Mecanismo de ação diretamente
na UFC-E, proeritroblasto e no
eritroblasto basófilo
• O gene que codifica sua síntese
está no cromossomo 7
• Produção relacionada ao nível de
O2 nos tecidos, ainda sem
explicação fisiológica
ERITROPOETINA
15
FATORES DA ERITROPOESE
REGULAÇÃO
16
26/03/2010
9
AÇÕES DA ERITROPOIETINA:
� estimula a produção de pró-eritroblastos, a partir
de células-tronco hematopoiéticas
� estimula a passagem mais rápida dos pró-
eritroblastos pelos diferentes estágios
eritroblásticos em relação ao processo normal
� promove a produção de hemoglobina.
17
18
26/03/2010
10
VITAMINA B12
� Encontrada normalmente em ovos, fígado, leite, peixes e carnes
� Pode ser armazenada no organismo, sobretudo no fígado
� Quando ingerida, se liga ao nível do estômago a uma glicoproteína
gástrica formando um complexo.
� O complexo é absorvido pelo intestino e a B12 isolada é levada até o
fígado.
� Transcobalaminas são as glicoproteínas que se ligam à B12 e são
encarregadas de distribuí-la e transportá-la no organismo
� Vit.B12 necessária na síntese de DNA
� Deficiência: síntese defeituosa de DNA, megaloblastos (céls grandes
com núcleo de cromatina frouxa e citoplasma com pouca Hb),
leucopenia, plaquetopenia e anemia megaloblástica
19
FOLATOS� Ácido Fólico + 4H+ = ácido tetraidrofólico, sendo bioquimicamente
ativo e utilizado na síntese de purinas, pirimidinas e DNA
� Deficiência: síntese anormal de proteínas nucleares e, alteração na
formação e divisão celular, além da diminuição da eritropoiese e
anemia megaloblástica
� Encontrado em alimentos de origem vegetal (saladas, feijão, etc) e
animal (fígado, rins, leite, etc)
� São destruídos quando cozidos, preferência alimentos in natura
� Em algumas ocasiões a demanda diária é aumentada como em
anemias hemolíticas
� Armazenado nos tecidos 20
26/03/2010
11
FOLATOS
� Forma natural: ácido poliglutâmico
� Forma terapêutica: ácido fólico (ácido monoglutâmico)
� Degradação: o ác. poliglutâmico é decomposto em ác. monoglutâmico
no int. delgado e absorvido, não necessitando de cofator como a B12
� A B12 participa das reações finais, ou seja, B12 = folatos
� Liga-se ao O2 para transportá-lo aos tecidos (oxigenação), sendo a
principal
� função da hemoglobina
� Ligado ao heme representa a maior quantidade do ferro no organismo
� 1 mg de Hb = 0,34 mg de ferro
� 1 Moléc. de Hb = 4 moléc. Heme + 4 cadeias de globina
FERRO
21
FERRO� De cada 4000mg de ferro no homem:
– 2000 a 3000mg (~67%) na Hb
– 500 a 1000mg (~27%) ferro de depósito (Ferritina ou hemossiderina)
– 150mg mioglobina (3,5%)
–Pequenas quantidades nos tecidos (0,2%)
Obs. Na mulher o depósito equivale a 200 a 400mg
• Encontrado principalmente na carne vermelha
• Na gravidez a demanda é maior, sendo por vezes ministrado como
sulfato ferroso
• Absorvido no duodeno
• Ingerido ligado ao heme plasma22
26/03/2010
12
FERRO
• Ingerido como compostos inorgânicos, como os sais ferrosos que no
estomago são convertidos em férricos
• No sangue se liga a transferrina (TRF ou siderofilina, transportadora
de ferro), onde na MO é doado ao eritroblasto para síntese de heme e
Hb
• O Fe circula dentro das hemácias nos 120 dias, qdo então é fagocitado
pelo sistema reticuloendotelial, volta ao plasma, onde é ligado a TRF e
volta à MO completa o ciclo
• O Fe que sobre é armazenado como ferritina
23
FERRITINA
• Pode ser encontrada no plasma e células de tecidos como
fígado e mucosa intestinal
• Ferritina:
– Isoferritina: metabolismo do ferro
–Hemossiderina: metabolismo do ferro, presente no
sistema reticuloendotelial (MO, baço e fígado)
24
26/03/2010
13
HEMOGLOBINA
• Pigmento responsável pelo transporte de oxigênio
pela hemácia, responsável pela cor dos eritrócitos
• Estrutura quaternária
• Tetrâmero (consiste de 4 cadeias
polipeptídicas), sendo duas cadeias denominadas α e duas cadeias β
• Cada cadeia polipeptídica se liga a um grupo heme (possui um átomo
de Ferro no centro)
• Cada cadeia tem 141aa e cada cadeia possui 146aa
• Cada molécula de hemoglobina pode ligar-se a 4 moléculas de oxigênio
(grupo heme)
• Ligação reversível com o oxigênio
• Ligação cooperativa, na qual a ligação de uma molécula favorece a
ligação da molécula seguinte de oxigênio
25
26
26/03/2010
14
HEMOGLOBINA NOS ALVÉOLOS PULMONARES
• Ligação cooperativa, na qual a ligação de uma molécula favorece a
ligação da molécula seguinte de oxigênio
• A hemoglobina deve ligar-se ao oxigênio para transportá-lo aos
tecidos
• A pressão de oxigênio dentro dos alvéolos é alta
• A hemoglobina esta 100% saturada de oxigênio
• A hemoglobina deve desligar-se do oxigênio e liberá-lo para os tecidos
• A pressão de oxigênio é baixa, favorecendo a saída do oxigênio das
hemácias para os tecidos
27
HEMOGLOBINAS ANORMAIS
� Existem mais de 500 mutantes
� Cerca de 95% das mutações são ocasionadas por pos
substituições de um único aminoácido
� 5% da população mundial é portadora de uma variante
congênita de hemoglobina
� Hemoglobina S: anemia falciforme, possui em substituição da
valina que é a hemoglobina normal, um glutamato22 na 6º
posição em ambas as cadeias b
� Essa deformação faz com que em débito de oxigênio a hemácia
fique deformada em forma de foice. 28
26/03/2010
15
LIGAÇÃO DO OXIGÊNIO À HEMOGLOBINA• Oxiemoglobina: hemoglobina ligada a moléculas de oxigênio, a
molécula tende a ficar menos em tamanho devido a conformação
para arrumação dos átomos de oxigênio
• Desoxiemoglobina: hemoglobina sem moléculas de oxigênio, adesão
de CO (monóxido de carbono)
SÍNTESE DO HEME
• Sintetizado em todas as células do organismo, principalmente na
mitocôndria do eritroblasto, sendo algumas etapas no seu citoplasma
• Controlada diretamente pela síntese de alanina e do porfibilinogênio
• As moléculas resultantes, como copro e uroporfirina são eliminados nas
fezes e urina
• Metabolismo alterado em anomalias genéticas conhecidas como porfirias29
HEME
30
26/03/2010
16
SÍNTESE DAS GLOBINAS
• Formada no ribossoma do eritroblasto através do RNAm
• Formada por 2 cadeias alfa e 2 outras que podem ser
beta, gama ou delta
• Cadeia alfa: 141aa (Cromossomo 2)
• Cadeia beta, gama ou delta: 146aa (Cromossomos 4 e 5)
• Obtém-se variantes quando ocorre falha genética
31
FONTE DE ENERGIA
• A fonte de energia mais utilizada pelo eritrócito é a
glicólise (outras: frutose, galactose, lactato)
• A hemácia possui perfil enzimático suficiente para em
condições normais utilizar até 120 dias
• Na falta de glicose, a hemácia não é capaz de manter o
ferro na Hb, nem manter o equilíbrio do sódio e potássio,
nem manter a forma bicôncava.
32
26/03/2010
17
33
EritropoeseEritropoese
34
26/03/2010
18
HEMOCATERESE
35
� Após cerca de 90 a 120 dias de atividade normal as hemácias
circulantes são destruídas em um processo chamado de
hemocaterese que ocorre no baço, fígado e medula óssea por lise
por ação de macrófagos.
� Ocorre a liberação então da hemoglobina
� A cadeia globinica pode ser reaproveitada inteiramente ou na
forma de aminoácidos livres
� A fração porfirinica da heme será convertida em pigmentos biliares
e excretado por via fecal e urinaria.
� Destruição diária de Hm ~ 1% no adulto, equivale a ± 210
bilhões/dia ou 9 bi/hora
36
Quem começa a degradação da heme é o complexo enzimático chamado
de heme oxidase que faz a cisão na ligação de metileno entre o anel
pirrolico um e dois o que por sua vez quebra o anel pirrolico tendo-se
então a saída do ferro o que desnatura a proteína.
O ferro é armazenado por um novo grupo heme.
Bilirrubina é pouco solúvel em meio aquoso (plasma), para ser
transportado então no sangue associa-se a uma proteína plasmática a
albumina.
26/03/2010
19
37
A bilirrubina indireta na circulação chega ao fígado dos capilares
sinusóide e nos hepatócitos tem-se o desligamento da albumina e a
associação com o acido glicurônico.
38
A Leucopoese é o nome dado a origem e maturação de
células brancas ou leucócitos, à partir de células
totipotentes, ou seja, células com alto poder de
diferenciação encontrados na medula óssea. Na Leucopoese
formam-se células com graus variados de diferenciação,
morfologia e atividade mitótica. Cada tipo representando um
estágio. Alguns estágios se completam na medula ósseas e outros
se completam em órgãos linfóides.
LeucopoeseLeucopoese
26/03/2010
20
A célula totipotente é a célula de maior capacidade de
diferenciação, sendo, portanto, a primeira célula do estágio e
auto-renovável. Ela forma a célula multipotente mielóide e
multipotente linfóide que irão dar continuidade a diferenciação
para formar as células do sangue. Essas células provém das
células multipotentes, e possuem grande atividade mitótica e
não são auto-renováveis.
As CFC (Células Formadoras de Colônias) são particularizadas,
ou seja existe um tipo de CFC para cada tipo de linhagem de
células sangüíneas. 39
LLEUCOPOESEEUCOPOESE
As células multipotentes linfóides nos órgãos linfóides (baço,
linfonodos, timo..) que vieram da medula, ou na medula óssea ,se
diferenciam em célula linfocítica formadora de colônia (LCFC).
Isto ocorre sob estímulo da IL-7 principalmente.
As células multipotentes mielóides dão origem, se diferenciam em
célula formadora de colônia eritrocítica; megacariocítica;
monocítica-granulocítica (MGCFC), eosinofílica (ECFC) e
basofílica (BCFC), que se faz através de estímulos como a IL-3, IL-
1, IL-6 e GM-CSF (fatores estimuladores de colônias). O GM-CFC
é produzido pelos macrófagos e estroma da medula óssea. A
colônia MGCFC, ainda se diferencia em células formadoras de
colônia monocítica (MCFC) e granulocítica (GCFC).
40
LLEUCOPOESEEUCOPOESE
26/03/2010
21
•Tiposgranulócitos
neutrófilos
eosinófilosbasófilos
agranulócitos
linfócitos
monócitos
neutrófilo
linfócito
linfócitobasófilo
eosinófilo
monócito
LeucopoeseLeucopoese
LeucopoeseLeucopoese
26/03/2010
22
Granulopoese
43
LeucopoeseLeucopoese
44
26/03/2010
23
45
Maturação Maturação NeutrofílicaNeutrofílica
São os leucócitos encontrados em maiores quantidades
Função : fagocitose e quimiotaxia
Meia-vida no sangue periférico: 6,3hs
46
26/03/2010
24
NeutrófilosNeutrófilos
NeutrófilosNeutrófilos
Bastonete Cromatina sexual
26/03/2010
25
Neutrófilos
Normais
Bastonetes
hipersegmentado
50
Maturação Maturação EosinofílicaEosinofílica
A IL5 produzidas por linfócitos constitui o fator estimulante de
colônia indutor de proliferação e diferenciação
Meia vida no sangue periférico : menos de 8hs
Pouco numerosos no sangue
Proliferam em resposta e estímulos imunológicos e inflamatório
Modulam reações que ocorrem quando os mastócitos e os basófilos
tissulares sofrem degranulação.
26/03/2010
26
EosinófilosEosinófilos
52
Maturação Maturação BasofílicaBasofílica
São menos numerosos entre os leucócitos
Possui granulação específica contendo heparina, histamina e
peroxidase
Envolvidos nas reações de hipersensibilidade imediata (como asma
alérgica)
Envolvidos nas reações de hipersensibilidade retardada (alergias
de contato)
26/03/2010
27
BasófilosBasófilos
54
MonócitosMonócitos
26/03/2010
28
55
Formado na medula, transportado pelo sangue e migra para os
tecidos
Meia-vida no sangue periférico = 8,4h
O citoplasma contém abundantes grânulos azurófilos finos
Macrófagos + Monócitos - Sistema retículoendotelial
Papel importante na defesa contra microrganismos
Grande capacidade fagocítica
Controlam ou processam os antígenos, proporcionando contato
destes com os linfócitos.
Secretam inúmeras moléculas biológicamente ativas - defesa do
hospedeiro, controle da hematopoese.
MonócitosMonócitos
26/03/2010
29
LinfócitosLinfócitos
LinfócitosLinfócitos
26/03/2010
30
59
60
As plaquetas se originem dos megacariócitos.
No megacariócito maduro observa-se membranas superficiais
invaginadas que separam o citoplasma em plaquetas individualizadas
As plaquetas são expelidas como fragmentos citoplasmáticos no lúmen
sinusal ao longo de várias horas.
As plaquetas geralmente circulam em concentração estável
Média de vida 8 a 11 dias. Estão sempre presentes no sangue mas
não estão ativas a menos que uma lesão tenha ocorrido nas paredes
do sistema circulatório.
Função das Plaquetas:
Manter a integridade dos vasos sanguíneos
Formar tampões hemostáticos e promover a coagulação
MegacariócitoMegacariócito e as Plaquetase as Plaquetas
26/03/2010
31
61
PlaquetasPlaquetas
26/03/2010
32
Formação de plaquetasFormação de plaquetas
64
26/03/2010
33
65