atenção farmacêutica no diabetes mellitus profa. dr. patrícia pereira junho 2009
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Atenção Farmacêutica no Atenção Farmacêutica no Diabetes Diabetes MellitusMellitus
Profa. Dr. Patrícia Pereira
Junho 2009
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• Não é uma única doença
• Grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos – comum hiperglicemia
• Hiperglicemia: defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou ambos
Diretrizes da SBD/2007
Diabetes Diabetes MellitusMellitus
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Diabetes Diabetes MellitusMellitus
• Doença de elevada prevalência no Brasil, sendo que estimativas epidemiológicas indicam uma elevação destes índices na próxima década
• Induz alterações em diferentes órgãos e sistemas piora da qualidade de vida gera um número elevado de consultas e procedimentos médicos
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Tendência de aumento na prevalência:
- Longevidade progressiva das populações
- Modificações sócio-culturais – urbanização
Estima-se que em 2030 existirão 300 milhões de diabéticos em todo o mundo
Diabetes MDiabetes Mellitusellitus - Prevalência - Prevalência
Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes MDiabetes Mellitusellitus - Prevalência - Prevalência
• Brasil: aproximadamente 8 milhões de diabéticos 2005 – metade desconhece o diagnóstico
• Censo de Diabetes (Sociedade Brasileira de Diabetes – SBD/2007): prevalência da doença na população brasileira entre 30 a 69 anos era de 7,6% - semelhante à verificada em países desenvolvidos
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Diabetes MDiabetes Mellitusellitus - Prevalência - Prevalência
• Acomete igualmente homens e mulheres• Aumenta consideravelmente com a idade (2,7%
30-59 anos; 17,4% 60-69 anos) • DM implica em altos índices de morbidade e
mortalidade• Quarta causa de morte no Brasil• DM: segunda doença crônica mais comum na
infância e adolescência• Gestação: causa importante de complicações
materna
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DM1• Auto-imune• IdiopáticaDM2Outros tipos específicos de DMDM gestacional
Classificação baseada na etiologia e não no tratamento segundo Diretrizes da SBD/2007
Diabetes Diabetes MellitusMellitus - Classificação - Classificação
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Diabetes Diabetes mellitusmellitus – Classificação – Classificaçãosegundo a OMS segundo a OMS
Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2
Idade de início Infância ou puberdade (forma abrupta)
Geralmente diagnosticada acima dos 35 anos
Estado nutricional início da doença
Freqüentemente subnutrido (magro)
Geralmente obeso
Prevalência 5-10% 90-95 %
Predisposição genética
Moderada Acentuada
Deficiência Destruição imulológica das células B de indivíduos geneticamente suscetíveis – auto-imune
Ou idiopática
Produção insuficiente de insulina; resistência à insulina (ação da insulina)
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Tolerância à glicose diminuída Tolerância à glicose diminuída
• Definida pelo encontro de glicemias intermediárias entre o normal e o DM declarado teste de tolerância a glicose
• Pode representar um estágio inicial do DM ou pode permanecer imutável ou até mesmo reverter ao normal
• Indivíduos com IG apresentam risco maior do que a população em geral de apresentar doença aterosclerótica
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Diabetes Diabetes MellitusMellitus gestacional gestacional
• Definido como qualquer intolerância à glicose, de intensidade variável, diagnosticado pela primeira vez durante a gestação
• Similar ao DM2 – associada tanto a resistência à insulina quanto a redução da função das células beta
• Ocorre em 1-14% das gestações (dependendo da população)
• Aumento da morbidade e mortalidade perinatal• Pode persistir após o parto, ou não (existe um risco de
17-63% DM2 em 5-16 anos após o parto)
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Diabetes Diabetes MellitusMellitus Critérios Diagnósticos modificados em 1997 pela Sociedade Americana de Diabetes e aceitos pela
OMS
• Sintomas de poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede em demasia), perda não-explicada de peso, acrescidos de glicemia casual acima de 200mg/dl
• Glicemia de jejum ≥ 126mg/dl
• Glicemia de 2 horas pós sobrecarga de 75g de glicose acima de 200mg/dl
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Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico do diabetes Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico do diabetes mellitusmellitus e seus estágios pré-clínicos e seus estágios pré-clínicos
Categoria Jejum 2 h após 75g glicose
Casual
Glicemia normal
100 140
Tolerância à glicose diminuída
100 a 126 ≥ 140 a 200
Diabetes Mellitus
≥ 126 ≥ 200 ≥ 200 (com sintomas clássicos)
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• Crianças, utilização dos mesmos critérios
• Teste oral de IG em crianças: deve utilizar 1,75g de glicose/Kg de peso, até a dose máxima de 75 g
• Uso de fitas reagentes de glicemia não devem ser consideradas para o diagnóstico (sim para o rastreamento)
Diabetes Diabetes Mellitus Mellitus
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Diabetes Diabetes MellitusMellitus - prevenção - prevenção
Conjunto de ações para evitar o surgimento ou a progressão da doença (DM tipo 2)
Prevenção primária: evitar o aparecimento da doença
Prevenção secundária:
- procurar remissão quando possível
- prevenir o aparecimento de complicações agudas ou crônicas
- retardar a progressão da doença
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Diabetes Diabetes MellitusMellitus - prevenção - prevenção
• Indivíduos de alto risco:- Idade superior a 40 anos- Obesos- Histórico familiar- Mulheres com histórico obstétrico de
perimortalidade ou abortos de repetição- Presença de doença vascular aterosclerótica
anterior aos 50 anos- Dislipidêmicos- Hipertensos
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Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
HiperglicemiaHiperglicemia
RESISTÊNCIA À INSULINARESISTÊNCIA À INSULINA
Captação de Captação de glicose diminuídaglicose diminuída
PâncreasPâncreasSECREÇÃO DEFICIENTESECREÇÃO DEFICIENTE
DE INSULINADE INSULINA
Produção hepáticaProdução hepática de glicose aumentadade glicose aumentada
FígadoFígado
Tecido adiposo e muscularTecido adiposo e muscular
Defeitos metabólicos no DM tipo 2Defeitos metabólicos no DM tipo 2
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Resistência à insulina pode ocorrer devido:Resistência à insulina pode ocorrer devido:
• Alterações pré-receptor• Defeitos do receptor• Deficiência pós-receptor
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Defeitos do receptor estão relacionados com mutações genéticas que geram um receptor com pouca afinidade pela insulina ou incapaz de autofosforilar-se
A união da insulina ao receptor desencadeia uma série de reações intracelulares de fosforilação e desfosforilação
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Intolerânciaà Glicose
InsuficiênciaVascular Periférica
HipertensãoArterial
AcidenteVascular Cerebral
Doença Coronariana
Aneurismas
Triglicérides
Obesidade(abdominal)
Síndrome MetabólicaSíndrome MetabólicaResistência a InsulinaResistência a Insulina
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INSULINAINSULINA
• Isolada em 1921-22 na Universidade de Toronto– Fredrick Banting, Charles Best, J. J. R. Macleod e
James Collip
• Doença do Açúcar– Terapia de inanição– Morte em poucos meses
• Hipótese de uma substância pancreática regulando a glicose– Extratos de pâncreas – Cura de um paciente terminal– Extrato foi chamado de insulina
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INSULINAINSULINA
• Espécie de origem– humana– suína
• Treonina por alanina no aa 30 da cadeia β– Bovina
• Treonina e isoleucina por alanina e valina no aa 8 e 10 da cadeia α
Pequena proteína com peso molecular de 5.808 no ser humano
Contém 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto
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INSULINAINSULINA
2 cadeias peptídicasligadas por 2 pontes
dissulfeto
– Cadeia A = 21 aa.– Cadeia B = 30 aa.
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INSULINAINSULINA
Efeitos imediatos– Segundos após ligação com
receptor– Transporte de glicose e íons– Modificações covalentes de
enzimas
Efeitos intermediáriosInício de 5 – 60 minutos (máximo em 3 - 6 horas) Expressão gênica
Efeitos tardiosHoras a diasProliferação e diferenciação celular
Efeitos celulares
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INSULINAINSULINA
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Comparação da estrutura primária da insulina
humana e insulina lispro
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PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA
Preparações de insulina de áção rápida:
- Lispro
- Asparte
- Glulisina
- Regular
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• Insulina de ação ultra-rápidaInsulina monomérica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa situados
próximos à extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas posições invertidas: prolina: posição B28 para B29 lisina: posição B29 para B28obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais rápido e a duração mais curta do que
a insulina humana regular, isso permite que seja aplicada antes ou após as refeições
PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA
Baixa tendência em formar hexâmeros
Inversão não interfere na ligação ao receptor
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• Insulina de ação rápida
Esta insulina apresenta-se como uma solução clara preparada para utilização próximo ás refeições. Uma injeção deve ser acompanhada de uma refeição ou lanche contendo carboidratos dentro de 30 minutos
Utilizada com segurança na gestação
Insulina-zinco cristalina solúvel de curta duração (pH neutro)
Vias SC, IM ou IV
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PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA
• Preparações de insulina de ação intermediária
- Insulina lenta
- Suspensão de insulina NPH isófana
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• Insulina de ação intermediária
Insulina NPH é uma insulina cujo início de ação é retardado ao combinar-se quantidades
apropriadas de insulina e protamina (complexo isófano)
6 moléculas de insulina – 1 protamina
* após administração subcutânea enzimas proteolíticas degradam a protamina, permitindo a absorção da insulina
Insulina de ação intermediária (insulina humana isófana, NPH)Efeito Máximo: 4-12 horasDuração: 24 horas
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• Insulina de ação intermediária
Insulina lenta- Precipitado amorfo de insulina com íon zinco em tampão
acetato associado a 70% de insulina ultralenta- Início de ação e o pico de efeito são um pouco mais lentos do
que a insulina regular, mas são mantidos por um período mais longo
- Não é utilizada IV
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PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA
• Preparações de insulina de ação prolongada:
A) Insulina lenta
B) Insulina glargina
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Insulina de ação longaInsulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida)Insulina de ação longa tem uma duração de mais de 24 horas
Insulina de ação longa (suspensão de insulina zinco em tampão acetato, cristalina)Efeito Máximo: 8-24 horasDuração: 28 horas
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Insulina de ação longa
Insulina glargina- Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, ou seja não tem pico- utilizada por via SC- ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à precipitação no local da injeção, prolongando a a sua ação
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Insulina pré-misturaContém uma combinação de insulina de ação rápida e de ação intermediária em proporções padrão. Este produto elimina a dificuldade que alguns indivíduos têm quando misturam insulinas. Os produtos vêm em uma variedades de combinações pré-misturas contendo 10-50% de insulina de ação rápida e 90-50% de ação intermediária, sendo a proporção de 30% de insulina de ação rápida e 70% de ação intermediária que é a mais utilizada
Insulina pré-mistura (insulina humana bifásica consistindo de, por exemplo, 30% solúvel e 70% de insulina isofana)Efeito Máximo: 2-8 horasDuração: 24 horas
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Complicações da insulinoterapiaComplicações da insulinoterapia
• Alimentação tardia ou esquecida
• Exercício físico inadequado
• Controle de glicemia inadequado
• Administração inadequada de insulina
Hipoglicemia
• Reações alérgicas (raras)
• Lipodistrofia
• resistência
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Tratamento com insulinaTratamento com insulina
Indicações:Diabetes tipo 1Diabetes tipo 2: em falha secundária,
cirurgia, infecção, gravidez
* Pacientes com DM tipo 1 devem ser acompanhados por médicos com treinamento em diabetes ou por endocrinologistas
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Tratamento com insulinaTratamento com insulina
• Tratamento convencional: manter a medicação oral durante o dia e 0,2 Ui de insulina intermediária ao deitar
• Aumento quando a glicemia for maior que 140 mg/dL
• Pacientes com antecedentes de comprometimento vascular (AVC, outros) insulina deve ser iniciada pela manhã, podendo-se manter o hipoglicemiante oral
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Tratamento com insulinaTratamento com insulina
• Orientações mínimas ao paciente:
1) Sinais e sintomas de hipoglicemia, hiperglicemia (utilização de medidores)
2) Situações especiais (infecção, exercício físico)
3) Saber como modificar as doses de insulina
4) Transportar sempre glicose ou açúcar comum (sacarose)
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Tratamento com insulinaTratamento com insulina
• Orientações gerais sobre insulina ao paciente1) 1 mL da solução contém 100 Ui de insulina2) Deve ser estocada sob refrigeração (parte inferior da
geladeira)3) Não deve ser congelada ou submetida a temperatura
superior a 30 graus4) Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 mL de capacidade.
As descartáveis podem ser reutilizadas pelo “mesmo” paciente com orientação médica
5) Deve ser aplicada por via subcutânea (90 da superfície de aplicação)
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HIPOGLICEMIANTES ORAISHIPOGLICEMIANTES ORAIS
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Hipogliceminates orais
• São fármacos que tem a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la normal (jejum 100 mg/dl e pós-prandial 140 mg/dl)
• Estimulam a secreção de insulina (sulfoniluréias e glinidas) clorpropamida, glibenclamida; repaglinida, nateglinida
• Reduzem a abasorção de glicídios (inibidores das alfa-glicosidases) acarbose
• Diminuem a produção hepática de glicose (glitazonas) rosiglitazona, pioglitazona
• Nova classe: aumentam a secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia (inibidores da enzima dipeptidilpeptidase IV) sitagliptina, vildagliptina
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LOCAIS DE AÇÃO DOSLOCAIS DE AÇÃO DOSFÁRMACOS ORAISFÁRMACOS ORAIS
Retardam a absorção Retardam a absorção de carboidratosde carboidratos
Reduz Reduz HiperglicemiaHiperglicemia
Estimulam a secreção Estimulam a secreção alterada de insulinaalterada de insulina
Reduzem a resistência Reduzem a resistência periférica à insulinaperiférica à insulina
Reduzem a produção Reduzem a produção excessiva de glicose no excessiva de glicose no
fígadofígado
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
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DINÂMICA DO DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM2TRATAMENTO DO DM2
Dieta + Exercícios
A.D.O. – Monoterapia
ADO + Insulina
DIAGNÓSTICO DO DM2
A.D.O. – Combinações
INSULINOTERAPIA PLENA
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SULFONILURÉIAS – MECANISMO DE SULFONILURÉIAS – MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULLINASECREÇÃO DE INSULLINA
SULFONILURÉIASSULFONILURÉIAS despolarizaçãodespolarização
GLICOSEGLICOSE
AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS
fechafecha
(ATP)(ATP)
(ADP)(ADP)
CaCa++++
(Ca(Ca++++ ) )
PROINSULINAPROINSULINA
ME
TA
BO
LIS
MO
ME
TA
BO
LIS
MO
KK++
KK++
INSULINA & PEPTÍDEO CINSULINA & PEPTÍDEO CRef. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.
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AS GERAÇÕES DE AS GERAÇÕES DE SULFONILURÉIASSULFONILURÉIAS
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)
GERAÇÃO PRINCÍPIO ATIVO NOME COMERCIAL
PRIMEIRA GERAÇÃO
Clorpropamida Diabinese®
Acetohexamida Dymelor ®
Tolazanida Tolinase ®
Tolbutamida Rastinon ®
SEGUNDA GERAÇÃO
Glibenclamida (Gliburida)
Daonil ®
GlipizidaMinidiab ®, Glucotrol
®
Gliclazida Diamicron ®
ÚLTIMA GERAÇÃO*
Glimepirida Amaryl ®
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Reações adversas
• Hipoglicemia
• Reações alérgicas
• Contra-indicados em pacientes com insuficiência hepática ou renal
SULFONILURÉIASSULFONILURÉIAS
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Secretagogos de insulina: metiglinidasSecretagogos de insulina: metiglinidas
Constituem uma nova classe de secretagogos de insulina
repaglinida, primeiro membro do grupo, foi aprovada para uso clínico pelo FDA em 1998
N
CH3
N
H3C
H
O OH
O
O
CH3
repaglinida
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BiguanidasBiguanidasMecanismos de ação propostos:
- estimulação diret da glicólise nos tecidos, com aumento da remoção de glicose do sangue
- redução da gliconeogênese hepática
- redução da absorção de glicose pelo trato gastrintestinal
- redução dos níveis plasmáticos de glucagon
H
C CN
H2N
NH NH
N (CH3)2
metformina
H
C CN
NH (CH2)2H2N
NH NH
fenformina
H
H2N
NH NH
C CN
NH (CH2)3 CH3
buformina
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Glitazonas Grupo de fármacos antidiabéticos orais recentemente introduzidos na clínica, que aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insulina
Mecanismo de ação não é bem estabelecido:
Parecem exercer uma atividade aguda de mimetismo da insulina pós-receptora, bem como efeitos crônicos sobre a transcrição de genes envolvidos no metabolismo- diminuem a resistência à insulina
- limitam a gliconeogênese hepática
N OS
NH
O
O
pioglitazonaN
NH2
OS
NH
O
O
rosiglitazona
O CH2O
SNH
O
O
H3C
H3C
HO
H3C
H3C
toglitazona
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Inibidores da Inibidores da -glicosidase-glicosidase
acarbose
Não absorvível
Bloqueia a absorção de amido, sacarose e maltose
Administrada pouco antes das refeições
Efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais