X Curso Nacional de Atualização da SBPT

Importância da tuberculose monoresistente

Antonio Carlos M. LemosDoutor em Medicina

Professor Associado da FMB/UFBA

DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE

Monoresistência- Caso de TB com comprovada

Resistência in vitro à pelo menos uma droga,

especialmente de primeira linha

DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE

Poliresistência- Caso de TB com comprovada

Resistência in vitro à Rifampicina OU Isoniazida

e a outro fármaco

DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE

TRMDR- Caso de TB com diagnóstico confirmado por cultura e identificação de M.

tuberculosis, e TS com resistência a (rifampicina e

isoniazida)

DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE

TB XDR- Caso de TB com comprovada Resistência

simultânea in vitro à Rifampicina e Isoniazida +

resistência a fluoroquinolona e aminiglicosídeo ou

polipeptídio (capreomicina)

Inquéritos Nacionais de Resistência aos medicamentos anti-TB

PeríodoMedicamentos

(resistência primária) H R RH

1º Inquérito (1995-97)

4,4 1,3 1,1

2º Inquérito (2007-08)

6 1,5 1,4• Comunicação do autor, III Encontro Nac. TB 2008• Bol Pneumol Sanit 2003; 11 (1) : 76-81

RELACIONAMENTO ENTRE PREVALÊNCIA DE TB-MR PRIMÁRIA, FALÊNCIAS TO W.H.O.

ESQUEMA I E CONSECUTIVO USO DE ESQUEMA II

dangerous relations

Correlation between prevalence of initial MDRTB (0,1-0,5%) and failure to WHO regimen I.

R2 = 0.0602

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6

Prevalence of initial MDR (%)

Fa

ilu

re t

o r

eg

ime

n I

(%

)12/14 countries (85,7%)

r = 0,2453

Em paises com mais baixa prevalência inicial de TB MR, uma propoção pequena de falências ao esquema I pode estar associada a MDR. Outros tipos de resistência (poliresistência, irregularidade no tratamento etc.) poderia explicar a falência.

Mesmo em países com prevalencia primária de TB-MR <1% existe uma moderada correlação, e 26% das falências seriam explicadas pela TB-MR primária.

Correlation between prevalence of initial MDR (<1%) and failure to W.H.O. regimen I.

Worl survey DR 2002-2006; cohorts 2005.

y = 2.0027x + 0.411

R2 = 0.2671

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

Prevalence initial MDRTB (%)

Fai

lure

to

reg

imen

I (

%)

r = 0.5168

12/13 countries (92.3%)

Xmdr= 0.6% Xfailure= 1.5%

JAVE PERU

Em países com prevalencia primária de TB-MR de 2-3% existe uma alta correlação, e 64% das falências seriam explicadas pela TB-MR primária.

Correlation between prevalence of initial MDRTB (2-3%) and failure to WHO regimen I.

World (DR survey 2002-2006; cohorts 2005)

y = 2.5891x - 5.6205

R2 = 0.6443

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5

Prevalence of initial MDRTB (%)

Fai

lure

to

WH

O r

egim

en I

(%

)

r=0.8027

10/14 countries (71.4%)

X-mdr= 2.5% X-failure= 0.8%

JAVE PERU

Em países com prevalencia primária de TB-MR de >3% existe uma muito alta correlação, e 78% das falências seriam explicadas pela TB-MR primária.

Correlation between prevalence of initial MDRTB (>3%) and failure to WHO regimen I. World cohorts 2005

y = 0.4795x - 0.2548

R2 = 0.7899

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

0 5 10 15 20

Prevalence of initial MDR (%)

Fa

ilu

re t

o W

HO

re

gim

en

I (

%)

r = 0.8887

14/16 countries (87.5%)

X mdr= 7.4%X failure= 3.3%

JAVE PERU

É provável que esta corelação seja mais alta porque há países que não adotam o esquema II para casos de falência ao esquema I (Peru, Chile, USA, UK, etc), devido ao alto risco de TB-MR entre as falências.

Correlation between failures to WHO regimen I and consecutive

failures to regimens I and II. World (cohorts: 2005)

y = 3,1664x + 1,6258

R2 = 0,6068

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0Failure to regimen I (%)

Co

ns

ec

uti

ve

fa

ilu

re t

o r

eg

ime

n I

a

nd

II

(%)

r= 0,7492

64/77 countries (83,1%)

JAVE PERU

Correlation between failures to WHO regimen I and consecutive

failures to regimens I and II. World (cohorts: 2005)

y = 3,1664x + 1,6258

R2 = 0,6068

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0Failure to regimen I (%)

Co

ns

ec

uti

ve

fa

ilu

re t

o r

eg

ime

n I

a

nd

II

(%)

r= 0,7492

64/77 countries (83,1%)

JAVE PERU

Em países com prevalência de TB-MR<=1% não existe correlação entre falência ao esquema I e falência ao esquema II, mas existem apenas 13 países nesta situação (World DR survey 2002-2006). Somente 2% das falência ao esquema II podem ser atribuídas ao precedente de falência ao esquema I. Será que o esquema I com 4 drogas se faz necessário? Sendo assim, é necessário o esquema II?

Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failures to regimens I and II.

Countries with initial MDR prevalence <=1%, World, 2005

y = 1.0991x + 9.0733

R2 = 0.0271

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6

Failure to regimen I (%)

Fai

lure

to

reg

imen

I a

nd

II

(%)

r=0.1644

Es probable que exista otro tipo de resistencia No MDR que este provocando una creciente fracaso

12/13 cuntries (92.3%)

X initial-mdr = 0.6%X failure to reg I+II = 11.1%

JAVE PERU

Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failures to regimens I and II.

Countries with initial MDR prevalence <=1%, World, 2005

y = 1.0991x + 9.0733

R2 = 0.0271

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6

Failure to regimen I (%)

Fai

lure

to

reg

imen

I a

nd

II

(%)

r=0.1644

Es probable que exista otro tipo de resistencia No MDR que este provocando una creciente fracaso

12/13 cuntries (92.3%)

X initial-mdr = 0.6%X failure to reg I+II = 11.1%

JAVE PERU

Em países com prevalência de TB-MR>3% existe correlação TB-MR primária inicial e a falência ao esquema I e II. Assim, 81% das falências consecutivas aos esquema I e II podem ser atribuídas ao precedente de falência ao esquema I e a presença de TB-MR entre eles.

Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failure to regimen I and II

(countries with >3% initial MDR) (cohorts 2005)

y = 4.1194x + 0.7999

R2 = 0.8106

0

5

10

15

20

25

30

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0

Failure to reg I (%)

Co

ns

ec

uti

ve

Fa

ilu

re t

o r

eg

I a

nd

II

(%)

r= 0.9003

13/17 countries (76.4%)

Xmdr= 6.8%X fail reg I= 2.6%

X fail reg I+II= 11.7%

JAVE PERU

Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failure to regimen I and II

(countries with >3% initial MDR) (cohorts 2005)

y = 4.1194x + 0.7999

R2 = 0.8106

0

5

10

15

20

25

30

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0

Failure to reg I (%)

Co

ns

ec

uti

ve

Fa

ilu

re t

o r

eg

I a

nd

II

(%)

r= 0.9003

13/17 countries (76.4%)

Xmdr= 6.8%X fail reg I= 2.6%

X fail reg I+II= 11.7%

JAVE PERU

É provável que uma proporçaõ TB-MR que falha ao esquema I poderia estar sub estimado pelo abandono. Isto é plausível, porque se o paciente não sente melhora com o tratamento êle pode procurar outro serviço e ou outras alternativas de tratamento.

Correlation between failure to WHO regimen I and Default to treatment. High burden countries, cohorts 2005.

y = 1.9763x + 2.6925

R2 = 0.3237

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

14.0

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5

Failure to WHO regimen I (%)

Def

ault

to

reg

imen

I (

%)

r = 0.5689

19/22 countries (86.3%)

JAVE PERU

Correlation between failure to WHO regimen I and Default to treatment. High burden countries, cohorts 2005.

y = 1.9763x + 2.6925

R2 = 0.3237

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

14.0

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5

Failure to WHO regimen I (%)

Def

ault

to

reg

imen

I (

%)

r = 0.5689

19/22 countries (86.3%)

JAVE PERU

COMENTÁRIOS

• Existe clara associação entre prevalência de TB-MR primária e risco de falência ao esquema I e consecutiva falência esquema II. Estes pacientes, quando em uso de esquema II, provavelmente estão fazendo monoterapia.

• Limitações: uso de dados secundários, heterogeneidade de definições de resultados, apparente inconsistência, etc.

Quando pensar na TB resistente

• Tratamento prévio, principalmente se auto administrado;

• Recidiva ou falência• TB infecção em áreas com alta frequêcia de

resistência;• Paciente HIV+;• Formas graves com necessidade de

internamento;• Múltiplos cursos de fluorquinolonas para

tratamento de PAC.

Grupos alvo de TB-resistente

• BAAR+ no final de Esquema II

• Contato de TB-MR• Falência ao esquema I• BAAR no mês 2 e ou 3• Recidiva e retorno após

abandono• Exposição institucional

• Maior freqência TB-MR, acima de 80%

• Alta frequência TB-MR• % varia c/ DOTS ou não• % TB-MR varia muito• Maioria n/TB-MR. Preco-

ce recidiva >% TB-MR • Abrigo, morador de rua,

prisão, trabalhador de saúde etc.

Grupos alvo de TB-resistente

• Residir em área com alta prev TB-MR

• Uso de drogas de qualidade ruin ou desconhecida

• Tratar em programa de baixa qualidade

• Condições associada a mal absorção intestinal

• Pacites HIV+• Tuberculose Dx em hospitais

• TSD em todos casos novos

• Desconhecido % TB-MR, mas é considerável

• N/DOTS, falta medicamentos e ou mal sistema de distribuição

• Baixo nível drogas pode ocorrer em HIV+ ou não

• Dados limitados e variável• Dados nacionais

Resistência primáriaResistência primária Resistência adquiridaResistência adquirida

NN %% NN %%

Resistência a 1 Resistência a 1 fármacofármaco RR HH SS EtEt

11001111

0,70,700

0,70,70,70,7

00113300

001,41,44,24,200

Resistência a 2 fármacos R + H H+S

3311

2,12,10,70,7

8800

11,111,100

Resistência 3 fármacos R + H + S R + H + Et H + E + S H + E + Et

11000000

0,70,7000000

22111111

2,72,71,41,41,41,41,41,4

Resistência a um ou mais fármacos nas culturas de pacientes com TB, de acordo com história de tratamento anterior (n=217)

Resistência primária Resistência primária

(138)(138)

Resistência adquirida Resistência adquirida

(79)(79)

NN %% NN %%

R + H + 2 fármacos

R + H + 3 fármacos

H + E + 4 fármacos

Total a 4 ou mais

fármacos

11

11

00

22

0,70,7

0,70,7

00

1,41,4

88

33

33

1414

11,111,1

4,24,2

4,24,2

19,519,5

TOTAL 1010 7,07,0 3434 43,143,1

Resistência a um ou mais fármacos nas culturas de pacientes com TB, de acordo com história de tratamento anterior (n=217)

Multirresistência Multirresistência primáriaprimária

Multirresistência Multirresistência adquiridaadquirida

NN %% NN %%

R + HR + H 33 2,12,1 88 11,111,1

R + H + S 11 0,70,7 22 2,72,7

R + H + Et 00 00 11 1,41,4

R + H + 2 fármacos 11 0,70,7 88 11,111,1

R + H + 3 fármacos 11 0,70,7 33 4,24,2

R + H + S + E + Z + Et 00 00 33 4,24,2

TOTAL 66 4,24,2 2525 34,734,7

Multirresistência primária e adquirida em cepas de M. Tuberculosis de pacientes hospitalizados (n=217)

Resistência aos fármacos antituberculose no total de cepas isoladas (Geral), de Pacientes com tratamento anterior (TA) e virgens de tratamento (VT), examinadas por um período de um ano, em seis hospitais da região metropolitana do Rio de , entre 2004 e 2006 Janeiro.

Geral n =595 TA n =156 VT n =433 Resistência SIM n (%) SIM n (%) SIM n (%) Classificação: Sensível 493 (82,9) 112 (71,8) 376 (86,8) DR 102 (17,1) 44 (28,2) 57 (13,1) R + H 44 (7,4) 27 (17,3) 17 (3,9) MRMS 38 (6,4) 21 (13,5) 17 (3,9) Quantidade de fármacos

1 41 (6,9) 9 (5,8) 31 (7,1) 2 35 (5,9) 19 (12,2) 16 (3,7) 3 16 (2,7) 11 (7,1) 5 (1,2) 4 5 (0,8) 1 (0,6) 4 (0,9) 5 5 (0,8) 4 (2,6) 1 (0,2)

Resistência a cada um dos fármacos antituberculose no total de cepas isoladas (Geral), de pacientes com tratamento anterior (TA) e virgens de tratamento (VT,) examinadas por um período de um ano, em seis hospitais da região metropolitana do Rio de Janeiro, entre 2004 e 2006.

Geral n = 595 TA n = 156 VT n =433 Resistência SIM n (%) SIM n (%) SIM n (%)

Monorresistência H 17 (2,8) 2 (1,3) 15 (3,4) R 3 (0,5) 2 (1,3) 1 (0,2) E 0 0 0 S 18 (3,0) 3 (1,9) 14 (3,2) Z - 0 0 Et 1(0,1) 0 1(0,2)

A cada fármaco Total testados

Total testados

Total testados

H 75 (12,8) 582 37 (23,8) 150 38 (9,0) 422 R 50 (8,4) 595 31 (19,9) 151 19 (4,3) 433 E 18 (3,2) 550 13 (8,3) 150 5 (1,2) 391 S 39 (7,0) 550 16 (10,3) 150 22 (5,6) 391 Z 2 (1,4) 142 0 32 2 (1,8) 109 Et 20 (3,7) 532 7 (4,7) 144 13 (3,4) 381

Resistência aos fármacos antituberculose no total de cepas isoladas de pacientes HIV/aids (Geral), com tratamento anterior (TA) e virgens de tratamento (VT), examinadas por um período de um ano, em seis hospitais da região metropolitana do Rio de Janeiro, entre 2004 e 2006.

Geral n =111 TA n =28 VT n =83 Resistência SIM n (%) SIM n (%) SIM n (%) Classificação: Sensível 96 (86,5) 24 (85,7) 72 (86,7) DR 15 (13,5) 4 (14,3) 11 (13,3) R + H 5 (4,5) 2 (7,1) 3 (3,6) MRMS 4 (3,6) 1 (3,6) 3 (3,6) Quantidade:

1 7 (6,3) 2 (7,1) 5 (6,0) 2 6 (5,4) 1 (3,6) 5 (6,0) 3 2 (1,8) 1 (3,6) 1 (1,2) 4 0 0 2 (2,5) 5 0 0 0

Estratégia para rastreamento de TB resistente

• Pacientes em risco devem fazer devem fazer TSD;

• Em indivíduos HIV+ é recomendável fazer TSD no início tratamento;

• Métodos rápidos de TSD deve ser preferido;• Pts em risco para TB-XDR o TSD deve incluir

INH, RMP, injetáveis de II linha e fluoroquinolona

Diagnóstico da TB resistente

• Cultura e teste de sensibilidade prévio ao início do tratamento

• Testes rápidos - MTBDR plus é o mais promissor e o mais importante: A-Detecta mutações em 3 genes -RPO B(resistência a R) -Kat G e INH A (resistência a I) B-Sensibilidade e especificidade>99% D-Resultado em 01 a 02 dias E-Pode ser realizado em casos BAAR negativo ou e em cultivos contaminados F-Deverá revolucionar o controle da TB MDR

Tratamento da TB monoresistente

• Isoniazida:

1-Trials feitos em pts HIV-; 2-Cura em >95%; 3-Usar R, Z e E por 6 a 9 meses ou por 4 meses após a conversão do cultivo; 4-Alguns experts consideram manter I se o nível de resistência for pequeno, 0,2 mcg/ml, mas sensível a 2,0 mcg/ml; 5-A adição de moxifloxacina seria razoável- cultura negativa em 8 semanas, mxf 60 X 55 I.

Tratamento da TB monoresistente

• Rifampicina:

1-Incomun, mais frequente em pts HIV+ com, CD4 < 100 cels e história de tra- tamento intermitente; 2-S, I e Z por nove meses. Se cultivo não negativar no segundo mês prolongar por 12 meses; 3-I, Z,E e podendo adicionar S ou fluorquinolona, por 12 meses;

Tratamento da TB monoresistente

Rifampicina:

4-Das 14 mutações que confere resistência a R, 09 confere também a rifabutina;

5-Apenas 25% dos isolados resistentes a R são sensíveis a rifabutina.

Outros agentes: E, S e outros de segunda linha tem pouco

significância clínica e não requer alterar o tratamento.

Esquemas Especiais (EE) para monorresistência à R ou H

Mycobacterium tuberculosis

Características relevantes para a

quimioterapia:• Aerobiose• Multiplicação lenta•Alta proporção de mutantes resistentes

Campanha Nacional 2007