PRODUTOS AVANÇADOS

DE GLICAÇÃO

E

DIABETES MELLITUS

Nutricionista Adriana Machado Saldiba de LimaNutricionista Adriana Machado Saldiba de Lima

Aluna de DoutoradoAluna de Doutorado

Laboratório de Lípides – LIM 10Laboratório de Lípides – LIM 10

FMUSPFMUSP

A manutenção do controle

glicêmico é fundamental

para se evitar as

complicações do

diabete melito

(Diabetes Control and Complications Trial, 1993)

Hiperglicemia

Complicações

Microvasculares(retinopatia, neuropatia,

nefropatia)

Complicações

Macrovasculares(aterosclerose)

Principais causas do morbidade e mortalidade

em pacientes diabéticos tipo 1 e 2

Concentração celular de glicose

11 Via do sorbitol (depleção da glutationa)

11 Ativação da PKC (ativação de NF-B, NAD(P)H oxidases)

11 Via das hexosaminas (formação de glicoproteínas -alteração da

permeabilidade dos vasos)

14 Formação de AGE

Hiperglicemia

Estresse oxidativo, condicionado pela disfunção mitocondrial

(Brownlee, 2001)

Via do Sorbitol

(Brownlee, 2001)

Ativação da PKC

Diidroxiacetona fosfato

(Brownlee, 2001)

DAG

Ativação da PKC

Via das Hexosaminas

(Brownlee, 2001)

Formação de glicoproteínas

Alteração na permeabilidade

dos vasos

Produtos Avançados de Glicação (Advanced Glycation Endproducts - AGE)

São formados pela reação de glicação

(Reação de Maillard ou escurecimento não enzimático)

Reação de Maillard foi descrita em 1912

(reação da glicina + glicose)

Louis Camille Maillard

REAÇÃO DE GLICAÇÃO(Reação de Maillard ou de escurecimento)

LISINA, ARGININA, NH2

(PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS)

C

C

C

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GLICOSE

AÇÚCARES DICARBONILA

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BASE DE SCHIFF

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N

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HO

PRODUTO AMADORI

Glioxal (GO)

Metilglioxal (MGO)

Glicolaldeído (GAD)

3-Deoxiglicosona (3-DG)

PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO (AGE)

COMPOSTOS DICARBONILA

GO, MGO e 3-DGPacientes diabéticos e

pacientes urêmicos(Odani et al., 1999 Lapolla et al., 2003)

MGO plasmático

6 x maior em DM 1

2-3 x maior em DM 2

comparado ao Controle(MacLellan et al., 1994)

Pós-prandial em DM 1 (Beisswenger et al., 2001)

MGO e 3-DG plasmático

A reação de Maillard foi aproveitada na

indústria de alimentos:

Caramelo

Balas

Leite Condensado

Grelhados

Biscoitos

Alimentos torrados

novas texturas, sabores e aromas

aos alimentos

Diversos fatores afetam a formação dos

AGE nos alimentos

Composição nutricional

Temperatura

Humidade

pH

Tempo de cocção

(Uribarri et al., 2005)

Alimentos contendo alta quantidade de lipídios e

proteínas, contém concentrações mais altas de

AGE do que alimentos ricos em carboidratos

(Uribarri et al., 2005)

Alimentos grelhados por pouco tempo em

temperaturas mais altas (230oC) tem mais AGE do

que alimentos cozidos em temperaturas médias

(100oC) por mais tempo

grelhado > fritura > assado > cozido

Conteúdo de AGE nos alimentos

(Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

grelhadocozido

Conteúdo de AGE nos condimentos

(Koschinsky et al., 1997)

Conteúdo de AGE em bebidas

(Koschinsky et al., 1997)

Quantidade de AGE ingerido da dieta

correlaciona-se com sua concentração sérica

(Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

(Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

10% dos AGES ingeridos são absorvidos,

sendo que 2/3 do total absorvido fica retido nos

tecidos em formas biorreativas

AGE provenientes da alimentação são

absorvidos e transportados na circulação em

associação a LDL e outros proteínas, como a

albumina

Produtos Avançados de Glicação (AGE)

x Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE)

Lipídios (ácidos graxos poliinsaturados)

EROs

Produtos de peroxidação lipídica

ALE

proteínas

Produtos Avançados de Glicação (AGE)

x Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE)

ALE

+ proteínas

AGE

Mesmos compostos:Produtos Avançados de Glicoxidação

Derivados dos lípidios Derivados dos carboidratos

(Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

Não existe uma recomendação para o

consumo de AGE

Média de consumo de AGE na população

americana16000 + 5000 AGE KU/dia

Lin et al. (2003) lesões ateroscleróticas em camundongos Apo E -/- que se alimentaram com dieta rica em AGE (12500 + 700 AGE KU/dia)

Apo E -/- DM

Apo E -/- não DM

Dieta AGE

Dieta AGE

Dieta

Diabete Melito

HiperglicemiaEstresse oxidativo

Uremia

Produtos Avançados de Glicoxidação

Dislipidemia

Cigarro

Produtos Avançados de Glicoxidação

Podem ser divididos em 3 grupos:

GRUPO 1 espécies que fazem cross-linking fluorescentes: PENTOSIDINA

GRUPO 2 espécies que fazem cross-linking não fluorescentes: ARGININA-LISINA IMIDAZOLE

GRUPO 3 espécies não fluorescentes e sem cross-linking – CARBOXIETILISINA (CEL), CARBOXIMETILISINA (CML - AGE mais comumente encontrado in vivo)

(Niwa et al., 1997; Basta, 2008).

- Lys -

HN N+

N NH

- Arg -

Pentosidine

Vias de detoxificação dos AGE

Sistema glioxalase e aldose redutase

catalisam a degradação do produto Amadori

catalisam a degradação do metilglioxal a D-lactato

Amadoriases

Aminoguadinina Metformina

Pioglitazona Piridoxamina

benfotiamina, aspirina, inibidores da ECA, bloqueadores

de AT1, ALT – 711 (Alagebrium)

Inibidores da Glicação

REAÇÃO DE GLICAÇÃO(Reação de Maillard ou de escurecimento)

LISINA, ARGININA, NH2

(PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS)

C

C

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GLICOSE

AÇÚCARES DICARBONILA

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BASE DE SCHIFF

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HO

PRODUTO AMADORI

Glioxal (GO)

Metilglioxal (MGO)

Glicolaldeído (GAD)PRODUTOS AVANÇADOS

DE GLICAÇÃO (AGE)

AGE

NAD(P)H

oxidase

ROS

p21

ras

PI3 quinase

MAP-quinase (p42,P38,Erk1/2, JNK)

NF kBVCAM-1ICAM-1

IL-1IL-6

TNFRAGE

RAGEV

C1

C2

núcleo

SR-BI

SR-A

FEEL-1/2

CD-36

galectina

AGE

complicações no DM

liberação de citocinas e moléculas de adesão

expressão de receptores scavenger

alteram o metabolismo de lípides e lipoproteínas

óxido nítrico

endotelina

sensibilidade à insulina