PRODUTOS AVANÇADOS

DE GLICAÇÃO

E

DIABETES MELLITUS

Nutricionista Adriana Machado Saldiba de LimaNutricionista Adriana Machado Saldiba de LimaAluna de DoutoradoAluna de Doutorado

Laboratório de Lípides – LIM 10Laboratório de Lípides – LIM 10FMUSPFMUSP

A manutenção do controle glicêmico é fundamental

para se evitar as complicações do

diabete melito

(Diabetes Control and Complications Trial, 1993)

Hiperglicemia

Complicações Microvasculares

(retinopatia, neuropatia, nefropatia)

Complicações Macrovasculares

(aterosclerose)

Principais causas do morbidade e mortalidade em pacientes diabéticos tipo 1 e 2

Concentração celular de glicose

11 Via do sorbitol (depleção da glutationa)11 Ativação da PKC (ativação de NF-B, NAD(P)H oxidases) 11 Via das hexosaminas (formação de glicoproteínas -alteração da

permeabilidade dos vasos)14 Formação de AGE

Hiperglicemia

Estresse oxidativo, condicionado pela disfunção mitocondrial

(Brownlee, 2001)

Via do Sorbitol

(Brownlee, 2001)

Ativação da PKCDiidroxiacetona fosfato

(Brownlee, 2001)

DAG

Ativação da PKC

Via das Hexosaminas

(Brownlee, 2001)

Formação de glicoproteínas

Alteração na permeabilidade

dos vasos

Produtos Avançados de Glicação (Advanced Glycation Endproducts - AGE)

São formados pela reação de glicação (Reação de Maillard ou escurecimento não enzimático)

Reação de Maillard foi descrita em 1912(reação da glicina + glicose)

Louis Camille Maillard

REAÇÃO DE GLICAÇÃO(Reação de Maillard ou de escurecimento)

LISINA, ARGININA, NH2

(PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS)

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GLICOSE

AÇÚCARES DICARBONILA

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BASE DE SCHIFF

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PRODUTO AMADORI

Glioxal (GO)

Metilglioxal (MGO)

Glicolaldeído (GAD)

3-Deoxiglicosona (3-DG)

PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO (AGE)

COMPOSTOS DICARBONILA

GO, MGO e 3-DGPacientes diabéticos epacientes urêmicos(Odani et al., 1999 Lapolla et al., 2003)

MGO plasmático

6 x maior em DM 12-3 x maior em DM 2comparado ao Controle(MacLellan et al., 1994)

Pós-prandial em DM 1 (Beisswenger et al., 2001)

MGO e 3-DG plasmático

A reação de Maillard foi aproveitada na indústria de alimentos:

CarameloBalas

Leite CondensadoGrelhadosBiscoitos

Alimentos torrados

novas texturas, sabores e aromas aos alimentos

Diversos fatores afetam a formação dos AGE nos alimentos

Composição nutricionalTemperatura

HumidadepH

Tempo de cocção

(Uribarri et al., 2005)

Alimentos contendo alta quantidade de lipídios e proteínas, contém concentrações mais altas de AGE do que alimentos ricos em carboidratos

(Uribarri et al., 2005)

Alimentos grelhados por pouco tempo em temperaturas mais altas (230oC) tem mais AGE do que alimentos cozidos em temperaturas médias (100oC) por mais tempo

grelhado > fritura > assado > cozido

Conteúdo de AGE nos alimentos

(Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

grelhadocozido

Conteúdo de AGE nos condimentos

(Koschinsky et al., 1997)

Conteúdo de AGE em bebidas

(Koschinsky et al., 1997)

Quantidade de AGE ingerido da dieta correlaciona-se com sua concentração sérica

(Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

(Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

10% dos AGES ingeridos são absorvidos, sendo que 2/3 do total absorvido fica retido nos tecidos em formas biorreativas

AGE provenientes da alimentação são absorvidos e transportados na circulação em associação a LDL e outros proteínas, como a albumina

Produtos Avançados de Glicação (AGE) x

Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE)

Lipídios (ácidos graxos poliinsaturados)

EROs

Produtos de peroxidação lipídica

ALE

proteínas

Produtos Avançados de Glicação (AGE) x

Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE)

ALE

+ proteínas

AGE

Mesmos compostos:Produtos Avançados de Glicoxidação

Derivados dos lípidios Derivados dos carboidratos

(Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

Não existe uma recomendação para o consumo de AGE

Média de consumo de AGE na população americana16000 + 5000 AGE KU/dia

Lin et al. (2003) lesões ateroscleróticas em camundongos Apo E -/- que se alimentaram com dieta rica em AGE (12500 + 700 AGE KU/dia)

Apo E -/- DM

Apo E -/- não DM

Dieta AGE

Dieta AGE

DietaDiabete Melito

HiperglicemiaEstresse oxidativo

Uremia

Produtos Avançados de Glicoxidação

Dislipidemia

Cigarro

Produtos Avançados de Glicoxidação

Podem ser divididos em 3 grupos:

GRUPO 1 espécies que fazem cross-linking fluorescentes: PENTOSIDINA

GRUPO 2 espécies que fazem cross-linking não fluorescentes: ARGININA-LISINA IMIDAZOLE

GRUPO 3 espécies não fluorescentes e sem cross-linking – CARBOXIETILISINA (CEL), CARBOXIMETILISINA (CML - AGE mais comumente encontrado in vivo)

(Niwa et al., 1997; Basta, 2008).

- Lys -

HN N+

N NH - Arg -

Pentosidine

Vias de detoxificação dos AGE

Sistema glioxalase e aldose redutase

catalisam a degradação do produto Amadori

catalisam a degradação do metilglioxal a D-lactato

Amadoriases

Aminoguadinina Metformina

Pioglitazona Piridoxamina

benfotiamina, aspirina, inibidores da ECA, bloqueadores

de AT1, ALT – 711 (Alagebrium)

Inibidores da Glicação

REAÇÃO DE GLICAÇÃO(Reação de Maillard ou de escurecimento)

LISINA, ARGININA, NH2

(PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS)

C

C

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GLICOSE

AÇÚCARES DICARBONILA

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BASE DE SCHIFF

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HO

PRODUTO AMADORI

Glioxal (GO)

Metilglioxal (MGO)

Glicolaldeído (GAD)PRODUTOS AVANÇADOS

DE GLICAÇÃO (AGE)

AGE

NAD(P)Hoxidase

ROS

p21 r

as

PI3 quinase

MAP-quinase (p42,P38,Erk1/2, JNK)

NF kBVCAM-1ICAM-1

IL-1IL-6

TNFRAGE

RAGEVC1

C2

núcleo

SR-BI

SR-A

FEEL-1/2

CD-36galectina

AGE

complicações no DM

liberação de citocinas e moléculas de adesão expressão de receptores scavenger

alteram o metabolismo de lípides e lipoproteínas óxido nítrico endotelina

sensibilidade à insulina