O Guia de Anti bioti coterapia foi desenvolvido pelo Medcel

para ser um aliado indispensável na resolução das dúvidas e

dos questi onamentos do dia-a-dia do médico infectologista,

que deve sempre buscar a investi gação mais abrangente de

procedimentos nas ati vidades terapêuti cas – por exemplo, ao

decidir o tratamento exato a parti r do diagnósti co de doenças

infecciosas causadas por bactérias. Em momentos como esse

é que se torna fundamental o apoio de um material exclusivo

para essa fi nalidade, que ofereça as melhores respostas para a

cura de inúmeras patologias e que seja preparado por profi ssio-

nais altamente experientes.

Apresentação

Carolina dos Santos Lázari

Graduada em medicina pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU). Especialista em Infectologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Ex-preceptora do Programa de Residência Médica em Infectologia da FMUSP. Médica infectologista do Serviço de Extensão ao Atendimento a Pacientes com HIV/AIDS da Divisão de Molésti as Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP no período de 2006 a 2012. Médica assistente da Enfermaria da mesma Divisão.

Autora

Capítulo 1 - Introdução ao uso clínico de anti microbianos ....................13

1. Introdução ............................................................................................. 13

2. Defi nições .............................................................................................. 14

3. Princípios básicos ................................................................................. 14

4. Falha terapêuti ca ................................................................................... 22

Capítulo 2 - Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anti microbianos ...........................................25

1. Aspectos morfológicos das bactérias .................................................... 25

2. Identi fi cação das bactérias .................................................................... 28

3. Mecanismos de ação de anti microbianos ............................................ 30

Capítulo 3 - Anti microbianos betalactâmicos: penicilinas ......................33

1. Introdução ............................................................................................. 33

2. Classifi cação .......................................................................................... 36

3. Reações adversas .................................................................................. 45

Capítulo 4 - Anti bióti cos betalactâmicos: cefalosporinas ......................47

1. Introdução ............................................................................................. 47

2. Classifi cação .......................................................................................... 47

3. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 49

4. Espectro de ação ................................................................................... 50

5. Mecanismos de resistência ................................................................... 51

6. Uso clínico das drogas da classe ............................................................ 54

7. Reações adversas e toxicidades ............................................................. 60

Capítulo 5 - Anti bióti cos betalactâmicos: carbapenêmicos ...................63

1. Introdução ............................................................................................ 63

2. Mecanismo e espectro de ação ............................................................ 63

Índice

!

3. Mecanismos de resistência ................................................................... 64

4. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 66

5. Uso clínico ............................................................................................. 66

6. Efeitos adversos ..................................................................................... 68

Capítulo 6 - Quinolonas ........................................................................69

1. Introdução ............................................................................................. 69

2. Mecanismo de ação ............................................................................... 70

3. Mecanismos de resistência ................................................................... 70

4. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 71

5. Espectro de ação e uso clínico ............................................................... 72

6. Uso clínico das drogas específi cas ......................................................... 74

7. Efeitos adversos ..................................................................................... 80

Capítulo 7 - Macrolídeos .......................................................................83

1. Introdução ............................................................................................. 83

2. Eritromicina ........................................................................................... 84

3. Espiramicina .......................................................................................... 85

4. Azitromicina........................................................................................... 86

5. Claritromicina ........................................................................................ 87

6. Efeitos adversos ..................................................................................... 91

Capítulo 8 - Glicopeptí dios, oxazolidinonas e lipopeptí dios ..................93

1. Glicopeptí dios ........................................................................................ 93

2. Oxazolidinonas .................................................................................... 102

3. Lipopeptí dios ....................................................................................... 105

Capítulo 9 - Aminoglicosídeos .............................................................109

1. Introdução ........................................................................................... 109

2. Mecanismos de ação ........................................................................... 109

3. Mecanismos de resistência ................................................................. 110

4. Aspectos farmacológicos ..................................................................... 110

5. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 111

6. Uso clínico das drogas específi cas ....................................................... 113

7. Efeitos adversos ................................................................................... 117

Capítulo 10 - Polimixinas ....................................................................119

1. Introdução ........................................................................................... 1192. Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos .................................. 1193. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 1204. Efeitos adversos ................................................................................... 122

Capítulo 11 - Tetraciclinas ...................................................................123

1. Introdução ........................................................................................... 1232. Aspectos farmacológicos ..................................................................... 1233. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 1244. Efeitos adversos ................................................................................... 1265. Glicilciclinas: ti geciclina ....................................................................... 126

Capítulo 12 - Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima .............................................................129

1. Introdução ........................................................................................... 1292. Sulfadiazina ......................................................................................... 1303. Sulfametoxazol-trimetoprima .............................................................. 130

Capítulo 13 - Anti fúngicos ...................................................................133

1. Introdução ........................................................................................... 1332. Anfotericina B ..................................................................................... 1353. Azólicos ................................................................................................ 1384. Equinocandinas ................................................................................... 143

Capítulo 14 - Anti virais .......................................................................147

1. Introdução ........................................................................................... 1472. Aciclovir e valaciclovir.......................................................................... 1483. Ganciclovir e valganciclovir ................................................................. 1494. Oseltamivir e zanamivir ....................................................................... 1505. Tratamento das hepati tes virais .......................................................... 152

Capítulo 15 - Anti rretrovirais ..............................................................155

1. Introdução ........................................................................................... 1552. Ciclo de vida do HIV ............................................................................. 1563. Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV ......................... 1584. Inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos ........... 160

5. Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos .... 1626. Inibidores de protease ......................................................................... 1647. Inibidores de fusão .............................................................................. 1658. Inibidores de integrase ........................................................................ 1669. Inibidores de correceptor CCR5 ........................................................... 166

Capítulo 16 - Anti microbianos contra tuberculose...............................167

1. Introdução ........................................................................................... 1672. Rifampicina .......................................................................................... 1673. Isoniazida ............................................................................................. 1684. Pirazinamida ........................................................................................ 1695. Etambutol ............................................................................................ 1696. Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose ............ 170

Capítulo 17 - Anti parasitários .............................................................173

Capítulo 18 - Anti bioti coprofi laxia cirúrgica ........................................177

1. Introdução ........................................................................................... 1772. Agentes comuns de infecção de síti o cirúrgico .................................... 1793. Administração das drogas ................................................................... 1814. Recomendações específi cas ................................................................ 183

13

Introdução ao uso clínico de anti microbianos

1. Introdução

Até 1936, não havia medicamentos realmente efeti vos no tratamento de infecções por bactérias, as quais ocasionavam milhares de mortes. A parti r desse ano, surgiram os primeiros estudos para o tratamento de infecções com sulfamídicos, que passaram a ser empregados para esse fi m. Em 1942, foi introduzido na práti ca clínica o uso da penicilina G, substância bacterici-da de síntese natural que havia sido descoberta por Alexander Fleming em 1928. Novas substâncias com ati vidade microbicida foram sendo descobertas em seguida, e, fi nalmente, na década de 1960, foram desenvolvidos com-postos sintéti cos e semissintéti cos, o que aumentou muito a capacidade de produção e o espectro de ati vidade das drogas anti microbianas. O impacto na sobrevida da população foi signifi cati vo, e a perspecti va de erradicação de todas as infecções, agora passíveis de tratamento, foi considerada.

Tabela 1 - Histórico da descoberta de alguns anti microbianos naturais e micro-orga-nismos a parti r dos quais foram extraídos

Descoberta Contexto

1929 Alexander Fleming constata a ati vidade anti bacteriana de uma subs-tância produzida pelo fungo Penicillium notatum.

1932 Ati vidade anti bacteriana das sulfas in vivo.

1938 a 1942 Surgimento de inúmeros derivados sulfamídicos com ati vidade anti -bacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfati azol e sulfamerazina).

1941 Uti lização da penicilina, pela 1ª vez, em infecções humanas.1943 Uso terapêuti co da penicilina na práti ca clínica.

1944 Descoberta da estreptomicina, obti da de culturas de um acti nomice-to, o Streptomyces griseus.

1953 Descoberta da cefalosporina C, obti da de culturas de Cephalosporium acremonium.

1956 Obtenção da vancomicina a parti r de culturas de Streptomyces orientalis.

1959 Início da produção dos anti bióti cos semissintéti cos, após a obtenção do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) em laboratório.

1960 a 1961Surgimento da meti cilina e da oxacilina, ati vas contra os Staphy-lococcus produtores de penicilinase, importante causa de infecções intra-hospitalares naquele momento.

1962 Obtenção da 1ª cefalosporina semissintéti ca, a cefaloti na.

1963 Obtenção da gentamicina, a parti r de culturas de Micromonospora purpurea.

Capítulo 1

Guia de Anti bioti coterapia14Contudo, o pensamento do uso inesgotável de anti microbianos propiciou

o aumento substancial da sua prescrição e, consequentemente, o seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistência bacteriana aos principais anti microbianos, relacionado à pressão seleti va im-posta pelo uso abusivo e impreciso desses compostos, difi cultando progres-sivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que estas desapareceriam da práti ca médica a parti r da introdução dos anti mi-crobianos. No fi nal da década de 1940, por exemplo, já havia Staphylococci, gonococos e pneumococos resistentes à sulfonamida.

A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistência, inclusive a fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múlti pla em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande difi culdade terapêuti ca e tem impacto na sobrevida. A presença das cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e coleti vas. Para o paciente, há aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecções crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A disseminação de resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento do custo global, vinculados à maior necessidade de tratamento em unidades críti cas, prolongamento do período de internação e necessidade de uso de drogas de maior custo.

O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de anti bióti cos evita a progressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamen-to das doenças infecciosas. A seguir, serão detalhados os principais conceitos que embasam o uso racional dessas drogas.

2. Defi nições

Segundo o conceito original, anti bióti cos seriam substâncias capazes de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas naturalmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos. A seguir, essas substâncias foram estudadas em nível molecular, com a determinação de seus síti os ati vos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintéti cos ou semissintéti cos, denominados quimioterápicos.

Atualmente, o termo anti microbiano refere-se a qualquer composto com ati vidade anti -infecciosa, tanto de origem natural (anti bióti cos) quanto de síntese laboratorial (quimioterápicos).

3. Princípios básicos

A efi cácia da terapia anti -infecciosa está diretamente relacionada à escolha do anti microbiano adequado, a ser feita com base em alguns princípios, re-lacionados tanto ao paciente quanto a característi cas do ambiente envolvido e das opções existentes.

25

Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anti microbianos

1. Aspectos morfológicos das bactérias

As bactérias são organismos unicelulares procariotas, isto é, cuja célula é desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material genéti co permanece imerso no citoplasma e é limitado, em geral consti tuído por um cromossomo único. Existem, ainda, fragmentos de ácido nucleico de conformação circular, chamados plasmídeos, que têm importância na repro-dução sexuada e na variabilidade genéti ca desses micro-organismos. Dife-renciam-se das células animais, entre outros aspectos, por possuírem parede celular localizada externamente à sua membrana plasmáti ca.

O conhecimento de alguns aspectos morfológicos das bactérias é essen-cial à compreensão dos síti os de ação dos anti microbianos, dos mecanismos pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferação dessas células e para a elucidação das característi cas fenotí picas que tornam algumas bactérias re-sistentes a essas drogas.

A - Parede celular

Trata-se de uma estrutura semirrígida que se dispõe externamente à mem-brana plasmáti ca da célula bacteriana, conferindo-lhe forma e proteção a agressões mecânicas e variações osmolares do meio. É composta por pepti -doglicanos, responsáveis por sua consistência, em quanti dades e com carac-terísti cas moleculares variáveis de acordo com a espécie de bactéria.

Os pepti doglicanos são compostos por 2 carboidratos principais – ácido N-aceti lmurâmico e N-aceti lglicosamina – ligados a oligopeptí dios de ami-noácidos variados. Esses carboidratos dispõem-se alternadamente em con-formação linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas entre os oligopeptí dios, o que resulta na estrutura fi nal do pepti doglicano (em rede ou “paliçada”). Essas ligações covalentes, essenciais para a manu-tenção da arquitetura da parede celular, são catalisadas por enzimas chama-das transpepti dases.

A síntese de pepti doglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precursores são produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio exter-no por meio de moléculas lipídicas através da membrana plasmáti ca. Na face extracitoplasmáti ca da membrana, organizam-se em cadeias lineares, interli-gadas pela reação de transpepti dação, isto é, formam ligações cruzadas que se ancoram em oligopeptí dios, sendo catalisadas pela enzima transpepti dase.

Capítulo 2Capítulo 2

Guia de Anti bioti coterapia26A natureza da parede celular varia entre os diversos gêneros de bactérias, e

é essa característi ca que permite sua classifi cação pelo método de coloração de gram. As bactérias gram-negati vas possuem uma única camada de pep-ti doglicano na parede celular e uma membrana posicionada externamente à parede, de natureza fí sico-química semelhante à membrana plasmáti ca, onde estão presentes proteínas transmembrana denominadas porinas. Pela natureza delgada da parede, a impregnação por corantes basofí licos é pobre e o aspecto, à microscopia óti ca após a coloração, é eosinofí lico (“rosa”).

Espaço periplásmico

Este compartimento contém enzimas degradativas (proteases, nucleases, fosfatases)

que agem em moléculas grandes e impermeáveis. Esse espaço contém enzimas

que inativam antibióticos como as betalactamases. As bactérias gram-positivas não apresentam espaço periplásmico, mas secretam exoenzimas e realizam a digestão

extracelular.

Parede celular

A parede celular dos gram-positivos é composta por inúmeras camadas de peptidoglicanos,

enquanto a parede celular dos gram-negativos é composta por apenas 1 camada; a parede celular permite que a bactéria sobreviva em

ambientes com pressão osmótica menor que a de seu citoplasma.

Membrana externa

As bactérias gram-positivas são desprovidas de membrana externa; nas bactérias gram- -negativas, a membrana externa constitui

um importante fator de virulência pela presença dos lipopolissacarídios; a

membrana externa ainda apresenta proteínas denominadas porinas,

importantes no mecanismo de ação e na resistência a determinados

antimicrobianos.

Membrana celular

Constitui uma barreira de permeabilidade seletiva para o meio extracelular; alguns

antimicrobianos provocam sua desestruturação, permitindo a saída de

elementos vitais da bactéria, ocasionando a morte bacteriana. A membrana celular

contém proteínas ligadoras, como as PBPs (Penicillin-Binding Proteins).

Gram-positivas

Gram-negativas

Figura 1 - Diferenças morfológicas do envoltório de bactérias gram-positi vas e gram--negati vas

As bactérias gram-positi vas apresentam várias camadas de pepti doglica-nos em sua parede que, portanto, é mais espessa e permanece impregnada por corantes basofí licos mesmo após as etapas de lavagem do método, com aspecto fi nal “azul” na coloração. São desprovidas de membrana externa. Es-sas diferenças são responsáveis por diferentes padrões de sensibilidade en-tre gram-positi vos e gram-negati vos às diversas classes de anti microbianos, daí a importância do conhecimento da classifi cação pela coloração de gram de determinada bactéria para a escolha terapêuti ca adequada.

B - Membrana plasmáti ca e membrana externa

A membrana plasmáti ca da célula procarióti ca tem característi cas fí sico--químicas semelhantes às da célula eucarióti ca e consti tui-se basicamente de uma bicamada de fosfolipídios, onde se ancoram proteínas transmembrana. Sua principal função é a permeabilidade seleti va, isto é, a regulação de tro-cas de íons e outras substâncias entre o citoplasma e o meio extracelular, de acordo com as necessidades da célula. Regula o equilíbrio osmóti co entre os meios, protegendo a célula de lise em situações de variação de osmolaridade.

129

Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima

1. Introdução

As sulfonamidas, primeiras drogas com ati vidade anti microbiana introdu-zidas na práti ca médica a parti r de 1935, são compostos derivados da sulfa-nilamida, uma molécula de estrutura química muito semelhante à do ácido para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a síntese de ácido fóli-co em células bacterianas. Esse ácido, por sua vez, é um cofator essencial na síntese de purinas e, em últi ma análise, de DNA.

Por sua semelhança com a molécula de PABA, as sulfonamidas inibem de forma competi ti va a enzima bacteriana diidropteroato-sintetase, que é responsável pela incorporação do PABA ao ácido diidrofólico (ácido fólico); dessa forma, bloqueia a síntese desse mesmo ácido e, consequentemente, a síntese de ácido tetraidrofólico, metabolicamente ati vo (Figura 1). Tal ini-bição é altamente prejudicial à síntese bacteriana de ácidos nucleicos – uma vez que as bactérias, ao contrário de células eucarióti cas, não uti lizam ácidos fólicos pré-formados e necessitam formá-los a parti r do PABA – e confere às sulfonamidas ação bacteriostáti ca.

A resistência às sulfonamidas hoje é ampla e disseminada e baseia-se tanto na superprodução de PABA quanto em mutações que resultam na síntese da enzima diidropteroato-sintetase com menor afi nidade pela droga.

Diidropteroato difosfato + ácido para-aminobenzoico (PABA)

Ácido diidropteroico

Ácido diidrofólico (ácido fólico)

Ácido tetraidrofólico (atividade coenzimática na síntese de purinas)

Diidropteroato-sintetase Sulfonamidas

Diidrofolato-redutase Trimetoprima

O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico; pacientes em uso de drogas que inibem a enzima diidrofolato-redutase (trimetoprima, pirimetamina, metotrexato) devem receber ácido folínico e não ácido fólico, para inibir a toxicidade medular dessas drogas.

Figura 1 - Síntese do ácido tetraidrofólico a parti r de PABA

Capítulo 12Capítulo 12

Guia de Anti bioti coterapia130Existem 6 grupos de sulfonamídicos, classifi cados de acordo com a sua ab-

sorção por via oral e a excreção (Tabela 1).

Tabela 1 - Derivados sulfonamídicos

Característi cas Tempo de ação ExemplosSulfas solúveis de rápida absorção e excreção Curto (6 horas) Sulfadiazina

Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção mais lenta

Intermediário (12 horas) Sulfametoxazol

Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção lenta Prolongado (24 horas) Sulfametoxipiridazina

Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção mui-to lenta

Ultraprolongado (7 dias)- Sulfadoxina;

- Sulfaleno.

Sulfas não absorvíveis por via oral --

- Sulfaguanidinina;- Sulfatalidina.

Sulfas de uso tópico --- Sulfadiazina de prata;- Sulfassalazina.

Atualmente, os principais derivados sulfamídicos em uso terapêuti co são a sulfadiazina e o sulfametoxazol, abordados a seguir.

2. Sulfadiazina

A sulfadiazina é uma sulfapirimidina, de rápida absorção por via oral e rá-pida eliminação. Sua absorção é facilitada em pH alcalino. Distribui-se em todos os líquidos e tecidos orgânicos, inclusive no humor aquoso e no liquor. A droga é eliminada pelo rim, principalmente por fi ltração glomerular, dimi-nuindo a sua concentração sérica em 6 horas.

A sulfadiazina é a sulfa mais ati va contra o Toxoplasma gondii. A associa-ção sulfadiazina e pirimetamina é a terapia de escolha para as formas graves agudas ou de reati vação de toxoplasmose (incluindo a toxoplasmose no siste-ma nervoso central em pacientes com imunodepressão pelo HIV). É uti lizada também na profi laxia secundária da toxoplasmose no sistema nervoso cen-tral, agindo concomitantemente na prevenção de pneumonia por P. jiroveci (pneumocistose).

Apresenta, ainda, ati vidade contra o fungo Paracoccidioides brasiliensis, embora não seja considerada droga de escolha para o tratamento da para-coccidioidomicose no Brasil.

3. Sulfametoxazol-trimetoprima

A associação sulfametoxazol-trimetoprima está disponível no Brasil nas apresentações sulfametoxazol (400mg) + trimetoprima (80mg) em compri-midos para administração por via oral e em ampolas para uso intravenoso.