Isabel PazJoaquim BezerraLucas Queiroz

Dr. Paulo R. MargottoEscola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)

Internato 2010 Pediatria - HRAS/SES/DFwww.paulomargotto.com.br - Brasília, 12/02/2010

Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da

substância branca em recém-nascidos prematuros

Dda Isabel, Ddo Lucas e Ddo Joaquim (sentado)

Introdução

Lesão não cística da substância branca, incluindo anormalidades focais, perda de volume da massa branca, estreitamento do corpo caloso e áreas difusas e hiperintensas, está emergindo juntamente com lesões do SNC detectadas pela RNM em prematuros.

Estudos demonstram uma associação entre esse tipo de lesão e o comprometimento do neurodesenvolvimento motor e cognitivo.

Introdução

Pesquisas em humanos e animais sugerem que a lesão da substância branca pode ser atribuível a um precursor suscetível a estresse oxidativo.

Estudos prévios identificaram alguns fatores de risco: prematuridade, hipóxia, isquemia e infecção fetal-maternal.

Introdução

Quando avaliados na RNM: período neonatal – lesão da

substância branca é focal, não cística com áreas hiperintensas.

após(RNT) – perda de volume e sinais de mudança.

Estudos - áreas hiperintensas focais em prematuros = gliose e que está levaria a resultados neurológicos adversos.

Introdução

Essas lesões hiperintensas vistas na RNM normalmente estabilizam-se ou melhoram em follow-up.

Sugere que é adquirida precocemente.

Porém, em uma minoria, há progressão das lesões (maiores e mais numerosas). A causa é desconhecida.

Objetivo

Análise de dados de crianças de um estudo de coorte examinadas com RNM (preditor do neurodesenvolvimento).

Identificar fatores de risco para a lesão da substância branca em prematuros.

Identificar a causa para entender a patologia e desenvolver terapias e prevenção.

Métodos

População de estudo:- 133 crianças com < 34 semanas de

IG admitidas na UTI de dois hospitais universitários (University of California, San Francisco, Medical Center and the Children’s and Women’s Health Centre of British Columbia);

Métodos

Critérios de exclusão:- Evidencia clinica de malformação

congênita;- Infecção congênita (toxoplasmose,

rubéola, citomegalovirus, herpes simples);

- Sindrômicos.

Métodos

Os recém-nascidos foram submetidos a Ressonância Magnética por duas vezes conforme protocolo do estudo (quando estáveis para o transporte e quando atingiam idade equivalente a termo ou antes de transferência do hospital) quanto à evolução para lesão progressiva da substancia branca.

Métodos

Limitações da análise:- Não foi possível repetir a RM por causa da

indisponibilidade do médico ou/e do scanner, ou alta precoce (N= 46);

- Alguns exames de RM foram prejudicados por artefatos ou não contiam seqüências suficientes para a interpretação das lesões (N= 13);

- A criança foi retirada do estudo (N= 5);- Ocorrência de óbito antes do segundo exame

(N= 3);- Presença de grau máximo de lesão da

substância branca no primeiro exame (N= 3);- Presença de malformação cerebral identificada

em imagens de ressonância magnética (N= 1).

Métodos

Coleta de dados clínicos:- Os dados foram coletados dos prontuários

das mães e dos RN por uma equipe de enfermeiras treinadas em investigação neonatal.

- Variáveis perinatais consideradas: idade gestacional, peso ao nascer, características maternas, e tipo de gestação (única ou múltipla).

- Variáveis pós-natais consideradas: uso de corticóide, PCA, enterocolite necrosante, doença pulmonar crônica e dias de ventilação por pressão positiva.

Métodos

Ressonância Magnética- Realizada conforme protocolo do

trabalho, citado anteriormente.- Aparelho usado: 1.5-T scanner

(General Eletric Signa) e um especifico, de alta sensibilidade, para os que se encontravam em incubadora (MRI-compatible incubator: General Eletric).

Métodos

Dois neuroradiologistas alheios a condição clínica dos envolvidos avaliaram as imagens de ressonância magnética para a identificação de lesão progressiva da substancia branca.

Caso não se encontrasse anormalidades na substancia branca, o exame era dito normal.

Métodos

Cada exame avaliou a presença de áreas focais de hiperintensidade em T1, sendo graduadas em uma escala de 4 pontos.

- Lesão Mínima: <=3 áreas alteradas em T1, cada uma <2mm.

- Lesão Moderada: > 3 áreas alteradas em T1 ou se elas >2 mm, mas <5% do hemisfério envolvido.

- Lesão Grave: presença de área >5% do hemisfério acometido.

Métodos

Crianças que no exame inicial foi constatado lesão grave foram excluídas da análise, por não haver fator de risco de progressão da lesão.

A lesão cerebral era considerada progressiva quando no segundo exame de RM se evidenciava lesão de grau superior ou alguma nova lesão.

Métodos

No estudo, também foi avaliado a presença de hemorragia parenquimatosa e intraventricular, ventriculomegalia, e mudanças qualitativas na substancia branca cerebral.

Análise Estatística

Software utilizado: Stata 9.2. Diferenças entre os preditores clínicos

foram avaliados usando o Test t de Student para as variáveis contínuas e o Teste do qui2 ou de Fisher para as variáveis categóricas.

Analise de regressão logística foi usada para avaliar a associação entre os fatores de risco clínicos e a lesão progressiva da substancia branca.

O valor de p foi usado para a determinação da significância estatística dos modelos de regressão logística.

Resultados

Características clínicas Similares nas Universidades de São

Francisco (N:111) e Columbia (N:22).

Resultados

Lesão progressiva da massa branca

Em 12 RN, a 2ª RNM demonstrou um aumento da lesão.

Não houve diferença na escolha do tempo para realização do exame e no intervalo entre as RNM.

Resultados

Nenhum RN apresentou lesão cística ou hiperintesa difusa e excessiva.

O curso neonatal e o neurodesenvolvimento foi heterogêneo.

Resultados

RN com lesão progressiva tiveram uma incidência maior de infecção, instabilidade pressórica e doença pulmonar crônica.

2 crianças tiveram meningoencefalite por Candida. Elas apresentaram lesões progressivas(microabscessos). Devido a características fisiopatológicas distintas, foram excluídas de análises maiores.

Resultados

Um RN com lesão moderada progrediu para severa após colocação de shunt ventriculoperitoneal.

Outro evoluiu de uma lesão moderada para severa após múltiplas infecções e meningites.

Um 3º teve múltiplas infecções e doença pulmonar crônica. Ele teve incialmente RNM normal e após moderada lesão.

Os 7 restantes obtiveram 1ª RNM normal com posterior grau moderado.

Resultados

Análise não ajustada Utilizou-se análise regressiva para

avaliar a associação entre potenciais fatores de risco perinatais e pós-natais para a lesão progressiva da massa branca.

Resultados

IG mais avançada = fator protetor. Não houve significância estatística

em relação ao sexo e peso ao nascimento entre os grupos.

Houve associação entre doença pulmonar crônica e lesão progressiva da massa branca (17,1%/4,3%).

RN com lesão necessitaram de VPP por mais tempo.

Não houve significância estatística em relação à lesão.

Resultados

Recorrência de cultura positiva associa-se significativamente ao aumento do risco de lesão progressiva.

36,4% tiveram lesão progressiva / 5,0% sem múltiplas infecções.

Resultados

Análise ajustada A associação entre infecção e lesão

progressiva da substância branca persistiu após ajuste para IG ao nascimento(P:0.016).

Porém, a DPC perdeu sua significância(P:0.13).

O critério de infecção recorrente continuou válido com P:0.043.

Discussão

Lesão progressiva de substância branca Relacionada a doenças sistêmicas

graves pós-natais < 10% da coorte apresentou mais lesões

hiperintensas na 2ª RM

Discussão

Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para IG (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)

Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste

Discussão

Leviton e Gilles: Pioneiros na associação de infecção e lesão de substância branca perinatal (1973)

Wu e Colford: Associação de coriamnionite com leucomalácia periventricular cística, e PC (2000/2002)

Stoll et al: Associação de RN extremo baixo peso e infecção, com atraso de crescimento e DNPM

O estudo em questão foi o 1º a mostrar associação de infecções recorrentes e lesão progressiva de substância branca, in vivo por RM

Discussão

Patogênese da associação é desconhecida Infecção em SNC: invasão direta de

microorganismos (?) Infecções em outros sítios: Agressão a pré-

oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão Estudos em prematuros mostram relação de

níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)

Discussão

Fisiopatologia da lesão progressiva de substância branca ainda precisa de mais elucidações

Associação entre infecção e lesão progressiva de substância branca pode estar associada a variáveis confundidoras não mensuradas (Ex: hipotensão, hipóxia, etc)

Discussão

Limitações do estudo Coorte pequena e ocorrência rara do

evento esperado Não foi avaliada significativamente

associação entre lesão progressiva de substância branca e desenvolvimento neuropsicomotor Implicações clínicas permanecem obscuras

Entretanto, estudos anteriores avaliaram associação de lesão de substância branca e desenvolvimento neurológico

Discussão

Limitações do estudo Lesão em SNC não foi avaliada com precisão

Não houve associação estatisticamente significante com lesão em substância branca

Variáveis não abordadas podem explicar melhor a associação encontrada (hipóxia, hipotensão, medicações administradas, etc)

Pouco se conhece sobre tempo de progressão ou regressão de lesões em substância branca Alguns casos de lesão progressiva podem ter

sido perdidos

Discussão

Maiores estudos são necessários para avaliar impacto de lesões moderadas e severas de substância branca no desenvolvimento neurológico de crianças

Se resultados positivos, crianças com infecção recorrente podem ser um grupo ideal para investigação de agentes neuroprotetores

Consultem também:Lesão da substância branca dos recém-nascido pré-termosAutor(es): Paulo R. Margotto

     

Lesão cerebral no recém-nascido prematuroAutor(es): Paulo R. Margotto

    

Obrigado!

Ddos Joaquim,Isabel, Lucas e Dr. Paulo R. Margotto